CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Duexon, (25 mikrogramów + 50 mikrogramów)/dawkę odmierzoną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Duexon, (25 mikrogramów + 125 mikrogramów)/dawkę odmierzoną, aerozol inhalacyjny, zawiesina Duexon, (25 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę odmierzoną, aerozol inhalacyjny, zawiesina 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Każda dawka odmierzona zawiera: 25 mikrogramów salmeterolu (w postaci salmeterolu  ksynafonianu) i 50, 125 lub 250 mikrogramów flutykazonu propionianu. Stanowi to odpowiednik  dawki dostarczonej 21 mikrogramów salmeterolu i 44, 110 lub 220 mikrogramów flutykazonu  propionianu.  

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Aerozol inhalacyjny, zawiesina. 

Pojemnik zawiera zawiesinę koloru białego lub prawie białego. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Duexon wskazany jest do systematycznego leczenia astmy oskrzelowej, gdy  wskazane jest jednoczesne stosowanie długo działającego beta2-mimetyku i kortykosteroidu  wziewnego: 

∙ u pacjentów, u których objawów astmy nie udaje się odpowiednio kontrolować mimo  stosowania kortykosteroidu wziewnego oraz stosowanego doraźnie krótko działającego beta2- mimetyku 

lub 

∙ u pacjentów, u których objawy astmy udaje się skutecznie kontrolować stosując  kortykosteroid wziewny i długo działający beta2-mimetyk. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Droga podania: podanie wziewne 

Pacjentów należy poinformować, że w celu uzyskania pożądanej skuteczności Duexon należy  stosować codziennie, nawet gdy objawy nie występują. 

Pacjentów należy poddawać regularnej kontroli lekarskiej, aby zapewnić stosowanie optymalnej  dawki produktu leczniczego Duexon. Dawka produktu leczniczego może być zmieniona tylko na  zalecenie lekarza. Dawkę należy stopniowo zmniejszać, aż do ustalenia najmniejszej dawki  zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Po uzyskaniu kontroli objawów przy zastosowaniu  najniższej dawki produktu złożonego podawanego dwa razy na dobę, należy podjąć próbę 

dalszego leczenia z zastosowaniem jedynie kortykosteroidu wziewnego. Jako postępowanie  alternatywne, u pacjentów wymagających stosowania długo działających beta2-mimetyków, dawkę  produktu leczniczego Duexon można stopniowo zmniejszyć, do osiągnięcia dawki podawanej raz na  dobę, jeżeli w opinii lekarza pozwoli to na zachowanie odpowiedniej kontroli objawów choroby.  W przypadku dawkowania raz na dobę, jeżeli wywiad wskazuje na występowanie objawów u pacjenta  w nocy, dawkę należy podawać wieczorem, natomiast jeżeli w wywiadzie odnotowano występowanie  objawów głównie w dzień, dawkę należy podawać rano. 

Pacjenci powinni otrzymywać produkt Duexon o takiej mocy, która zawiera dawkę flutykazonu  propionianu odpowiednią do stopnia ciężkości choroby. Uwaga: produkt leczniczy Duexon  zawierający 25 mikrogramów salmeterolu i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu nie jest  przeznaczony do stosowania u osób dorosłych i dzieci z ciężką astmą. Jeżeli dany pacjent wymaga  dawkowania nie uwzględnionego w zalecanych schematach dawkowania, pacjentowi należy przepisać  odpowiednie dawki beta2-mimetyku i (lub) kortykosteroidu. 

Zalecane dawkowanie: 

Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza 

Dwie inhalacje produktu leczniczego Duexon zawierające 25 mikrogramów salmeterolu  i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu, dwa razy na dobę. 

lub 

Dwie inhalacje produktu leczniczego Duexon zawierające 25 mikrogramów salmeterolu  i 125 mikrogramów flutykazonu propionianu, dwa razy na dobę. 

lub 

Dwie inhalacje produktu leczniczego Duexon zawierające 25 mikrogramów salmeterolu  i 250 mikrogramów flutykazonu propionianu, dwa razy na dobę. 

Można rozważyć krótkoterminowe zastosowanie produktu leczniczego Duexon jako początkowe  leczenie podtrzymujące u dorosłych lub młodzieży z astmą przewlekłą umiarkowaną (zdefiniowanych  jako pacjenci z objawami występującymi w dzień, stosujący lek w razie potrzeby, z umiarkowanym  lub dużym ograniczeniem przepływu powietrza w drogach oddechowych), u których szybka kontrola  astmy ma duże znaczenie. W takich przypadkach, zalecana dawka początkowa to dwie inhalacje  25 mikrogramów salmeterolu i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. Po  osiągnięciu kontroli astmy, należy ponownie zweryfikować leczenie i rozważyć, czy pacjent może  stosować jedynie kortykosteroid wziewny. Ważna jest systematyczna ocena stanu pacjenta po  ograniczeniu leczenia do samego wziewnego kortykosteroidu. 

Nie wykazano wyraźnych korzyści w porównaniu do stosowania wziewnego flutykazonu propionianu  jako początkowego leczenia podtrzymującego, jeśli jeden lub dwa objawy z kryteriów określających  ciężkość nie występują. Zazwyczaj kortykosteroidy wziewne stanowią leczenie pierwszego rzutu  u większości pacjentów. Produkt Duexon nie jest przeznaczony do stosowania jako leczenie  początkowe łagodnej astmy. Produkt leczniczy Duexon o mocy (25 mikrogramów +  50 mikrogramów)/dawkę odmierzoną nie jest odpowiedni do stosowania u dorosłych i dzieci z ciężką  astmą; u pacjentów z ciężką astmą przed zastosowaniem jakiegokolwiek produktu złożonego zaleca  się ustalenie odpowiedniej dawki kortykosteroidu wziewnego. 

Dzieci i młodzież 

Dzieci w wieku 4 lat i starsze 

Dwie inhalacje produktu leczniczego Duexon zawierające 25 mikrogramów salmeterolu  i 50 mikrogramów flutykazonu propionianu dwa razy na dobę. 

Maksymalna dopuszczona do stosowania u dzieci dawka flutykazonu propionianu podawana  w postaci aerozolu Duexon wynosi 100 mikrogramów dwa razy na dobę.

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Duexon w postaci aerozolu u dzieci  w wieku poniżej 4 lat. 

U pacjentów, którzy mają lub mogą mieć trudności z zsynchronizowaniem uwolnienia dawki aerozolu  z wykonaniem wdechu (np. u dzieci w wieku poniżej 12 lat), zaleca się stosowanie komory  inhalacyjnej AeroChamber Plus razem z produktem leczniczym Duexon w postaci aerozolu.  Z produktem leczniczym Duexon można stosować tylko komorę inhalacyjną AeroChamber Plus. Inne  komory inhalacyjne nie powinny być używane z produktem Duexon. Badanie kliniczne wykazało, że  u dzieci stosujących komorę inhalacyjną uzyskiwano ekspozycję podobną jak u dorosłych, którzy nie  stosowali komory oraz u dzieci i młodzieży stosujących flutykazon + salmeterol w postaci proszku do  inhalacji (dysku). Potwierdza to, że komora inhalacyjna może rekompensować słabą technikę  wykonania inhalacji (patrz punkt 5.2). 

Pacjentów należy poinstruować na temat prawidłowego użycia inhalatora i komory inhalacyjnej,  a także należy sprawdzić sposób wykonywania inhalacji, aby zapewnić optymalne dostarczenie  inhalowanego leku do płuc. Pacjent powinien używać zalecanego typu komory inhalacyjnej,  

ponieważ zmiana komory inhalacyjnej może powodować zmiany w wielkości dawki leku dostarczonej do płuc (patrz punkt 4.4).  

W przypadku rozpoczęcia stosowania komory inhalacyjnej lub zmiany rodzaju stosowanej dotychczas  komory inhalacyjnej, należy ponownie określić najmniejszą skuteczną dawkę leku. 

Szczególne grupy pacjentów 

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów  z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Duexon  u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. 

Instrukcja użycia 

Pacjent powinien być poinstruowany na temat prawidłowego użycia inhalatora (patrz ulotka dla  pacjenta). Podczas inhalacji pacjent powinien siedzieć lub stać. Inhalator powinien być używany  w pozycji pionowej. 

Testowanie inhalatora: 

Przed pierwszym użyciem pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatne  naciśnięcie boków nasadki, dobrze wstrząsnąć, przytrzymać inhalator palcami z kciukiem na  podstawie inhalatora i uwolnić dwie dawki w powietrze. Inhalator należy wstrząsnąć tuż przed  każdorazowym uwolnieniem dawki. Jeżeli inhalator nie był używany przez tydzień lub dłużej, należy  zdjąć nasadkę ustnika, wstrząsnąć dobrze inhalator i uwolnić dwie dawki w powietrze.  

Użycie inhalatora: 

1. Pacjent powinien zdjąć nasadkę z ustnika inhalatora przez delikatne naciśnięcie boków nasadki. 2. Pacjent powinien sprawdzić ustnik na zewnątrz i wewnątrz, aby upewnić się, że nie znajdują się  w nim żadne ciała obce. 

3. Inhalator należy dobrze wstrząsnąć, aby upewnić się że wszelkie ciała obce są usunięte i że  zawartość inhalatora została równomiernie wymieszana. 

4. Inhalator należy trzymać w pozycji pionowej palcami, z kciukiem na podstawie inhalatora poniżej  ustnika. 

5. Należy wykonać wydech, głęboki na tyle na ile nie powoduje to dyskomfortu, włożyć ustnik do ust  między zęby i objąć go szczelnie wargami. Pacjentów należy poinstruować, aby nie gryźć ustnika. 6. Natychmiast po rozpoczęciu wykonywania wdechu przez usta należy nacisnąć inhalator w celu  uwolnienia leku Duexon, jednocześnie kontynuując spokojny, głęboki wdech.  7. Należy wstrzymać oddech i w tym czasie wyjąć inhalator z ust oraz zdjąć palec z podstawy  inhalatora. Oddech należy wstrzymać tak długo, dopóki nie powoduje to uczucia dyskomfortu. Następnie należy wykonać spokojny wydech.

8. Aby wykonać ponowną inhalację leku, należy przytrzymać pionowo inhalator i odczekać około pół  minuty przed powtórzeniem czynności opisanych w punktach 3-7. 

9. Zaraz po wykonaniu inhalacji należy nałożyć nasadkę na ustnik w odpowiedniej pozycji, przez jej  silne dociśnięcie i zatrzaśnięcie. Bez użycia nadmiernej siły nasadka powinna kliknąć zatrzaskując się  we właściwej pozycji. 

WAŻNE 

Nie należy przyspieszać czynności wymienionych w punktach 5, 6 i 7. Jest bardzo istotne, aby  pacjenci rozpoczynali wdech możliwie powoli, tuż przed naciśnięciem inhalatora. Aby być pewnym,  że inhalacja wykonana jest prawidłowo, początkowo należy kontrolować sposób przyjmowania leku  przed lustrem. Wydobywająca się podczas inhalacji "mgła" z inhalatora, ust czy nosa wskazuje na  nieprawidłową technikę inhalacji. Należy ponownie, rozpoczynając od punktu 3, przećwiczyć stosowanie inhalatora. 

Aby zmniejszyć do minimum ryzyko kandydozy jamy ustnej i gardła oraz chrypki, po każdym  podaniu dawki należy wypłukać usta wodą, wypluć wodę i (lub) umyć zęby. 

Czyszczenie (szczegółowe instrukcje znajdują się również w ulotce dla pacjenta): Inhalator należy czyścić przynajmniej raz na tydzień.  

1. Zdjąć nasadkę z ustnika. 

2. Nie wyjmować pojemnika z plastikowej obudowy. 

3. Oczyścić ustnik wewnątrz i z zewnątrz oraz plastikową obudowę z zewnątrz suchą ściereczką lub  chusteczką. 

4. Nałożyć nasadkę na ustnik we właściwej pozycji. Bez użycia nadmiernej siły nasadka powinna  kliknąć zatrzaskując się we właściwej pozycji. 

NIE ZANURZAĆ METALOWEGO POJEMNIKA W WODZIE. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną  w punkcie 6.1. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Produktu leczniczego Duexon nie należy stosować w leczeniu ostrych objawów astmy, które  wymagają zastosowania szybko i krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjentów należy  pouczyć, aby zawsze mieli przy sobie inhalator do łagodzenia ostrych napadów astmy. 

Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Duexon w okresie zaostrzenia astmy lub u pacjentów  z wyraźnym pogorszeniem lub ostrym nasileniem objawów astmy. 

W trakcie leczenia produktem leczniczym Duexon mogą wystąpić zaostrzenia choroby podstawowej  lub poważne objawy niepożądane związane z astmą. Pacjenta należy poinformować, że jeśli po  rozpoczęciu stosowania produktu Duexon nastąpi pogorszenie objawów astmy lub nie będą one  prawidłowo kontrolowane, to należy kontynuować leczenie oraz zasięgnąć porady lekarskiej. 

Zwiększone zapotrzebowanie na doraźne stosowanie leków (krótko działających leków  rozszerzających oskrzela) lub słabsza odpowiedź na leczenie doraźne świadczą o pogorszeniu kontroli  choroby. W takim przypadku lekarz powinien zweryfikować leczenie pacjenta. 

Nagłe i szybko postępujące nasilenie objawów astmy jest stanem, który potencjalnie może  powodować zagrożenie życia. Pacjent taki wymaga pilnej konsultacji lekarskiej. Należy rozważyć  zwiększenie dawki kortykosteroidów. Stan pacjenta należy ocenić również w sytuacji, jeśli dotychczas  stosowana dawka produktu leczniczego Duexon nie zapewnia odpowiedniej kontroli astmy.

W przypadku uzyskania prawidłowej kontroli objawów astmy należy rozważyć stopniowe  zmniejszenie dawki produktu leczniczego Duexon. Podczas zmniejszania dawki produktu leczniczego  ważne jest regularne kontrolowanie stanu zdrowia pacjentów. Należy stosować najmniejszą, skuteczną  dawkę produktu leczniczego Duexon (patrz punkt 4.2). 

Nie należy nagle przerywać stosowania produktu leczniczego Duexon u pacjentów z astmą, ze  względu na ryzyko zaostrzenia choroby. Dawkę produktu leczniczego Duexon należy stopniowo zmniejszać, pod kontrolą lekarza. 

Podobnie jak w przypadku innych stosowanych wziewnie produktów leczniczych zawierających  kortykosteroidy, należy zachować ostrożność stosując produkt Duexon u pacjentów przebytą lub  czynną gruźlicą płuc oraz grzybiczymi, wirusowymi i innego rodzaju zakażeniami dróg oddechowych.  Jeżeli jest to wskazane, należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. 

W rzadkich przypadkach, produkt leczniczy Duexon może powodować zaburzenia rytmu serca, np.  częstoskurcz nadkomorowy, skurcze dodatkowe i migotanie przedsionków oraz łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi podczas stosowania dużych dawek.  Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Duexon u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami  czynności układu krążenia, zaburzeniami rytmu serca oraz u pacjentów z cukrzycą, z nadczynnością  tarczycy, z nieleczoną hipokaliemią lub u pacjentów ze skłonnością do występowania niskiego  stężenia jonów potasowych w surowicy. 

Odnotowano bardzo rzadkie przypadki podwyższonego stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.8). Należy to uwzględnić przepisując produkt leczniczy pacjentom z cukrzycą w wywiadzie. 

Podobnie jak w przypadku innych wziewnych produktów leczniczych może wystąpić paradoksalny  skurcz oskrzeli, objawiający się jako nagle nasilające się świsty i duszność po przyjęciu dawki.  Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela i należy  natychmiast podjąć jego leczenie. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego  Duexon, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i w razie konieczności wdrożyć alternatywne leczenie. 

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia beta2-mimetykami, takie jak: drżenia  mięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnego  stosowania. 

Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów wziewnych,  szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie  mniej prawdopodobne niż podczas doustnego stosowania kortykosteroidów. Możliwe działania  ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności  kory nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę, jaskrę i dużo rzadziej, szereg  objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność psychoruchową,  zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (szczególnie u dzieci) (patrz informacje na temat ogólnego  działania kortykosteroidów wziewnych u dzieci i młodzieży poniżej w podpunkcie Dzieci i młodzież).  Dlatego ważne jest, aby regularnie oceniać stan pacjenta i dawkę kortykosteroidu wziewnego  zmniejszyć do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.  

Długotrwałe podawanie pacjentom dużych dawek kortykosteroidów wziewnych może powodować  zahamowanie czynności kory nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Opisywano również bardzo  rzadkie przypadki zahamowania czynności kory nadnerczy i ostrego przełomu nadnerczowego  w przypadku stosowania flutykazonu propionianu w zakresie dawek od 500 do 1000 mikrogramów.  Sytuacje, które potencjalnie mogą doprowadzić do wystąpienia ostrego przełomu nadnerczowego,  obejmują: uraz, zabieg chirurgiczny, zakażenie oraz jakiekolwiek gwałtowne zmniejszenie dawki  leku. Objawy nie są zazwyczaj charakterystyczne i mogą obejmować: utratę łaknienia, bóle brzucha,  zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, splątanie,  hipoglikemię i drgawki. W okresie narażenia na stres lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym  należy rozważyć dodatkowe podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym.

Wchłanianie ogólnoustrojowe salmeterolu i flutykazonu propionianu odbywa się głównie z płuc.  Ponieważ używanie aerozolu wziewnego z komorą inhalacyjną może zwiększać ilość leku dostarczaną  do płuc, należy wziąć pod uwagę, że może to doprowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia  ogólnoustrojowych działań niepożądanych.  

Dostępne są ograniczone dane wskazujące na wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej w przypadku  stosowania komory inhalacyjnej AeroChamber Plus w porównaniu do komory Volumatic. 

Korzyści ze stosowania flutykazonu propionianu w postaci wziewnej obejmują zminimalizowane  zapotrzebowanie na steroidy doustne. U pacjentów, u których wcześniej stosowane steroidy doustne  zamieniono na leczenie wziewne flutykazonu propionianem, może nadal występować ryzyko  niewydolności kory nadnerczy przez dłuższy okres czasu. Dlatego lecząc tych pacjentów należy  zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować czynność kory nadnerczy. Ryzyko to może  także dotyczyć pacjentów, u których konieczne było doraźne stosowanie dużych dawek  kortykosteroidów. Możliwość zaburzenia czynności kory nadnerczy należy zawsze uwzględnić  w stanach nagłych i sytuacjach związanych ze stresem oraz rozważyć podanie odpowiedniej dawki uzupełniającej kortykosteroidów. Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi może być konieczna  konsultacja specjalistyczna, w celu oceny stopnia niewydolności kory nadnerczy. 

Rytonawir może znacznie zwiększać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu. Dlatego należy  unikać ich jednoczesnego stosowania, chyba że potencjalna korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko  ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. Stosowanie flutykazonu propionianu  z innymi silnymi inhibitorami CYP3A wiąże się z większym ryzykiem ogólnoustrojowych działań  niepożądanych (patrz punkt 4.5).  

Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania infekcji dolnych dróg oddechowych  (szczególnie zapalenia płuc i oskrzeli) w 3-letnim badaniu u pacjentów z POChP otrzymujących  salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem podawanych za pomocą inhalatora Dysk  w porównaniu do tych, którzy otrzymywali placebo (patrz punkt 4.8). W 3-letnim badaniu POChP,  niezależnie od sposobu leczenia, większe ryzyko zapalenia płuc występowało u pacjentów starszych,  z niskim wskaźnikiem masy ciała, BMI (<25 kg/m2 pc.) i bardzo ciężką postacią choroby (FEV1 <30%  wartości należnej). Należy szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie występuje  u nich zapalenie płuc lub inne infekcje dolnych dróg oddechowych, ponieważ kliniczne objawy tych  infekcji oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Jeśli u pacjenta z ciężką postacią POChP  stwierdzi się zapalenie płuc, należy ponownie ocenić leczenie produktem leczniczym Duexon. Nie  określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Duexon aerozol do  inhalacji u pacjentów z POChP i dlatego produkt leczniczy Duexon aerozol do inhalacji nie jest  wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z POChP.  

Jednoczesne ogólne stosowanie ketokonazolu znamiennie zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową na  salmeterol. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowego  działania leku (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca). Dlatego też należy unikać  jednoczesnego stosowania salmeterolu z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4,  chyba że korzyści przeważają nad potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych  działań niepożądanych salmeterolu (patrz punkt 4.5). 

Zaburzenia widzenia  

Zaburzenia widzenia mogą wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania  kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia  widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do  których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia  surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu  kortykosteroidów. 

Dzieci i młodzież 

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat, przyjmująca duże dawki flutykazonu propionianu (zwykle  ≥1000 mikrogramów/dobę) są szczególnie zagrożone ryzykiem wystąpienia działań 

ogólnoustrojowych. Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas stosowania kortykosteroidów  wziewnych, szczególnie jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Możliwe  działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, cechy cushingoidalne, zahamowanie czynności  kory nadnerczy, ostry przełom nadnerczowy i spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, i rzadziej,  szereg objawów psychicznych lub zmian zachowania, w tym nadmierną aktywność  psychomotoryczną, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję. Należy rozważyć skierowanie dziecka  lub nastolatka do lekarza pediatry, specjalisty w zakresie chorób dróg oddechowych. 

Zaleca się, aby w czasie długotrwałego stosowania wziewnego kortykosteroidu regularnie  kontrolować wzrost dzieci. Dawkę kortykosteroidu wziewnego należy zmniejszyć do najmniejszej  dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (β-adrenolityki) mogą osłabiać lub antagonizować działanie  salmeterolu. Zarówno leki wybiórczo, jak i niewybiórczo blokujące receptory β-adrenergiczne nie  powinny być stosowane u pacjentów z astmą, chyba że istnieją inne przyczyny uzasadniające ich  zastosowanie. Stosowanie β2-agonistów może wywołać potencjalnie ciężką hipokaliemię. Szczególną  ostrożność zaleca się w ostrych, ciężkich przypadkach astmy, ponieważ to działanie może być  nasilone przez jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi. 

Jednoczesne stosowanie innych leków działających na receptory β-adrenergiczne może potencjalnie  spowodować działanie addycyjne. 

Flutykazonu propionian 

W normalnych warunkach po podaniu wziewnym, w osoczu krwi występują małe stężenia  flutykazonu propionianu w wyniku nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz dużego  klirensu osoczowego, zależnego od cytochromu CYP3A4 w jelicie i wątrobie. Dlatego znaczące  klinicznie interakcje flutykazonu propionianu są mało prawdopodobne. 

Badania interakcji flutykazonu propionianu podawanego donosowo zdrowym ochotnikom wykazały,  że rytonawir (bardzo silny inhibitor izoenzymu cytochromu CYP3A4) podawany w dawce 100 mg  dwa razy na dobę zwiększa kilkaset razy stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, w wyniku czego  dochodzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy. Brak informacji o tej interakcji  w odniesieniu do podawanego wziewnie flutykazonu propionianu, ale można spodziewać się  znacznego zwiększenia stężenia flutykazonu propionianu w osoczu. Odnotowano przypadki zespołu  Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Dlatego należy unikać stosowania takiego  skojarzenia leków, chyba że korzyść przewyższa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań  niepożądanych glikokortykosteroidów. 

W małym badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników ketokonazol (niewiele słabszy od  rytonawiru inhibitor CYP3A), spowodował zwiększenie ekspozycji na flutykazonu propionian o 150%  po podaniu wziewnym pojedynczej dawki. To spowodowało większe zmniejszenie stężenia kortyzolu  w osoczu, w porównaniu do podania samego flutykazonu propionianu. Jednoczesne stosowanie  z innymi silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak itrakonazol i produktami leczniczymi zawierającymi  kobicystat, i inhibitorami CYP3A o umiarkowanej sile działania, takimi jak erytromycyna, może także  spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian i ryzyka  ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Należy unikać łączenia leków, chyba że korzyść  przewyższa zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych ze  stosowaniem glikokortykosteroidów; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu  wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.  

Salmeterol 

Silne inhibitory CYP3A4 

Jednoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg raz na dobę, doustnie) i salmeterolu (50 mikrogramów  dwa razy na dobę, wziewnie) przez 7 dni u 15 zdrowych osób powodowało znaczne zwiększenie  stężenia salmeterolu w surowicy (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 15-krotne zwiększenie AUC). Może to 

prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów ogólnoustrojowych podczas leczenia  salmeterolem (np. wydłużenia odstępu QTc i kołatania serca) w porównaniu do leczenia salmeterolem  lub ketokonazolem oddzielnie (patrz punkt 4.4). 

Nie zaobserwowano klinicznie znaczących zmian ciśnienia tętniczego krwi, częstości bicia serca,  stężenia glukozy i stężenia potasu we krwi. Jednoczesne podawanie z ketokonazolem nie powodowało  wydłużenia okresu półtrwania salmeterolu ani nie zwiększyło kumulacji po podaniu wielokrotnym. 

Należy unikać jednoczesnego stosowania z ketokonazolem, chyba że korzyści przeważają nad  potencjalnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych  salmeterolu. Wydaje się prawdopodobne, że podobne ryzyko interakcji dotyczy również innych  silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, telitromycyny, rytonawiru). 

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanej sile działania 

Jednoczesne podawanie erytromycyny (500 mg trzy razy na dobę, doustnie) i salmeterolu (50  mikrogramów dwa razy na dobę, wziewnie) przez 6 dni u 15 zdrowych osób powodowało małe,  nieistotne statystycznie zwiększenie ekspozycji na salmeterol (1,4-krotne zwiększenie Cmax i 1,2- krotne zwiększenie AUC). Jednoczesne podawanie z erytromycyną nie było związane z wystąpieniem  ciężkich działań niepożądanych. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Płodność 

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Jednakże, badania przeprowadzone na  zwierzętach nie wykazały wpływu salmeterolu lub flutykazonu propionianu na płodność. 

Ciąża 

Dane otrzymane z umiarkowanej liczby zastosowań produktu w okresie ciąży (ponad 1000 kobiet  w ciąży) nie wskazują, aby salmeterol i flutykazonu propionian powodowały wady rozwojowe lub  działały szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na  reprodukcję po podaniu beta2-mimetyków i glikokortykosteroidów (patrz punkt 5.3). 

Stosowanie produktu leczniczego Duexon u kobiet w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy  w opinii lekarza oczekiwana korzyść z leczenia dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. 

U kobiet w ciąży należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę flutykazonu propionianu  zapewniającą odpowiednią kontrolę objawów astmy.  

Karmienie piersią 

Nie wiadomo, czy salmeterol i flutykazonu propionian lub ich metabolity przenikają do mleka  ludzkiego.  

Badania wykazały, że salmeterol i flutykazonu propionian, jak również ich metabolity przenikają do  mleka samic szczurów w okresie laktacji.  

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków oraz niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć  decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie produktu Duexon, biorąc pod uwagę  korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Produkt leczniczy Duexon nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia  pojazdów i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane

Ponieważ produkt leczniczy Duexon zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, można oczekiwać  rodzaju i nasilenia działania niepożądanych, typowych dla każdego ze składników produktu  leczniczego. Nie stwierdzono występowania dodatkowych działań niepożądanych wynikających  z jednoczesnego stosowania obu składników produktu leczniczego. 

Działania niepożądane salmeterolu i flutykazonu propionianu są wymienione poniżej w zależności od  układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo  często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do  <1/1000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).  Częstości występowania działań niepożądanych pochodziły z badania klinicznego. Częstość  występowania podczas stosowania placebo nie była brana pod uwagę.

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia  

pasożytnicze
Kandydoza jamy ustnej i gardła 

Zapalenie płuc 

Zapalenie oskrzeli 

Kandydoza przełyku
Często 

Często1,3 

Często1,3 

Rzadko
Zaburzenia układu  

immunologicznego
Reakcje nadwrażliwości, w tym: 

Skórne reakcje nadwrażliwości 

Obrzęk naczynioruchowy (głównie obrzęk  twarzy, jamy ustnej i gardła) 

Objawy ze strony układu oddechowego  (duszność) 

Objawy ze strony układu oddechowego  (skurcz oskrzeli) 

Reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs  anafilaktyczny
Niezbyt często 

Rzadko 

Niezbyt często 

Rzadko 

Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne 
Zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy,  spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży,  zmniejszenie gęstości mineralnej kości
Rzadko4
Zaburzenia metabolizmu  

i odżywiania
Hipokaliemia 

Hiperglikemia
Często3 

Niezbyt często4
Zaburzenia psychiczne 
Lęk 

Zaburzenia snu 

Zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość  psychoruchowa i drażliwość (głównie  u dzieci) 

Depresja, agresja (głównie u dzieci)
Niezbyt często 

Niezbyt często 

Rzadko 

Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego 
Ból głowy 

Drżenia
Bardzo często1 

Niezbyt często
Zaburzenia oka 
Zaćma 

Jaskra 

Nieostre widzenie
Niezbyt często 

Rzadko 

Nieznana4
Zaburzenia serca 
Kołatanie serca 

Tachykardia 

Zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz  nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe)  Migotanie przedsionków 

Choroba niedokrwienna serca
Niezbyt często 

Niezbyt często 

Rzadko 

Niezbyt często 

Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego,  klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie części nosowej gardła 

Podrażnienie gardła
Bardzo często2,3 

Często

Chrypka, bezgłos 

Często 

Zapalenie zatok 

Często1,3 

Paradoksalny skurcz oskrzeli 

Rzadko4
Zaburzenia skóry i tkanki  

podskórnej
Łatwiejsze siniaczenie 
Często1,3
Zaburzenia mięśniowo 

szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni 

Złamania pourazowe 

Ból stawów 

Bóle mięśni
Często 

Często1,3 

Często 

Często

1. Opisywane często w grupie placebo. 

2. Opisywane bardzo często w grupie placebo. 

3. Zgłaszane w trakcie 3-letniego badania u pacjentów z POChP. 

4. Patrz punkt 4.4. 

Opis wybranych działań niepożądanych 

Odnotowane objawy niepożądane występujące podczas leczenia β2-mimetykami, takie jak: drżenia  mięśni, kołatanie serca i bóle głowy, były przemijające i ulegały złagodzeniu w czasie regularnego  stosowania. 

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz  oskrzeli objawiający się nagle nasilającymi się świstami i dusznością bezpośrednio po przyjęciu leku.  Paradoksalny skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające wziewne leki rozszerzające oskrzela  i należy go leczyć natychmiast. Należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego  Duexon, ocenić stan pacjenta i w razie konieczności zastosować inne leczenie. 

Ze względu na obecność flutykazonu propionianu, u niektórych pacjentów może wystąpić chrypka  i kandydoza jamy ustnej i gardła, i rzadko kandydoza przełyku. W celu zmniejszenia możliwości  wystąpienia zarówno chrypki, jak i kandydozy jamy ustnej i gardła, należy płukać wodą jamę ustną  i (lub) szczotkować zęby po zastosowaniu produktu. Objawową kandydozę jamy ustnej i gardła należy  leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktem leczniczym  Duexon. 

Dzieci i młodzież 

Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, cushingoidalne rysy twarzy, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dzieci  może również wystąpić lęk, zaburzenia snu i zmiany zachowania, w tym nadpobudliwość  psychoruchowa i drażliwość. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 

4.9 Przedawkowanie 

Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Duexon, jednak  dane dotyczące przedawkowania obu substancji czynnych produktu leczniczego podane są poniżej. Objawy przedawkowania salmeterolu to: zawroty głowy, wzrost ciśnienia skurczowego krwi, drżenia,  ból głowy i tachykardia. Jeśli leczenie produktem leczniczym Duexon musi być przerwane z powodu objawów przedawkowania β2-agonisty zawartego w produkcie, należy kontynuować leczenie 

odpowiednią dawką steroidu. Ponadto może wystąpić hipokaliemia i dlatego należy monitorować  stężenie jonów potasowych w surowicy krwi. W takim przypadku należy rozważyć podanie potasu. 

Ostre: zastosowanie większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu w postaci wziewnej  może powodować przemijające zahamowanie czynności kory nadnerczy. Sytuacja ta nie wymaga  intensywnego leczenia, ponieważ czynność kory nadnerczy powraca do normy w ciągu kilku dni, co  można zweryfikować oznaczając stężenie kortyzolu w osoczu.  

Długotrwałe stosowanie wziewne większych niż zalecane dawek flutykazonu propionianu: należy  monitorować rezerwę nadnerczową i może być konieczne leczenie kortykosteroidami do stosowania  ogólnego. Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta, należy kontynuować leczenie z zastosowaniem  kortykosteroidu wziewnego w zalecanej dawce. Ryzyko zahamowania czynności kory nadnerczy,  patrz punkt 4.4.  

W przypadku zarówno ostrego, jak i długotrwałego przedawkowania flutykazonu propionianu, należy  kontynuować leczenie produktem leczniczym Duexon w dawce zapewniającej kontrolę objawów. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi  lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych.  

Kod ATC: R03AK06 

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne 

Produkt leczniczy Duexon zawiera salmeterol i flutykazonu propionian, substancje o różnych  mechanizmach działania.  

Mechanizmy działania właściwe dla obu substancji omówiono poniżej. 

Salmeterol: 

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych,  o długim łańcuchu bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. 

Salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające dłużej, przynajmniej 12 godzin, w porównaniu do  działania zalecanych dawek zwykle stosowanych krótko działających β2-agonistów.  

Flutykazonu propionian: 

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera działanie  przeciwzapalne w obrębie płuc, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości  zaostrzeń astmy oskrzelowej; wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane  ogólnie. 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej 

Trwające 12 miesięcy badanie GOAL (Uzyskanie optymalnej kontroli choroby - ang. Gaining  Optimal Asthma ControL), przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania  i skuteczności leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon z monoterapią wziewnym  kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są  osiągalne. Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up) co  12 tygodni, aż do osiągnięcia pełnej kontroli** (ang. total control) lub osiągnięcia największej 

dopuszczalnej dawki leku. Badanie GOAL wykazało, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby  pacjentów stosujących leczenie skojarzone salmeterol + flutykazon w porównaniu z monoterapią  kortykosteroidem wziewnym i ta kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej  dawki kortykosteroidu. 

W przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon dobra kontrola* astmy została osiągnięta szybciej niż w przypadku stosowania wziewnego kortykosteroidu w monoterapii. Czas leczenia do  osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni  w przypadku leczenia skojarzonego salmeterol + flutykazon w porównaniu do 37 dni w grupie  stosującej wziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących  steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia  skojarzonego salmeterol + flutykazon w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym  kortykosteroidem.  

Zebrane wyniki badania przedstawiono w tabeli: 

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali dobrą kontrolę* (WC - Well Controlled) lub pełną  kontrolę** (TC - Totally Controlled) astmy w ciągu 12 miesięcy

Rodzaj leczenia (przed włączeniem do Salmeterol + FP FP 

badania)
WC TC 
WC TC
Bez WKS (tylko SABA) 
78% 
50% 
70% 
40% 
Mała dawka WKS 

(≤500 mikrogramów BDP lub  

równoważna dawka innego WKS na  dobę)
75% 
44% 
60% 
28% 
Średnia dawka WKS (>500 do  1000 mikrogramów BDP lub  

równoważna dawka innego WKS na  dobę)
62% 
29% 
47% 
16% 
Zebrane wyniki dla wszystkich  3 rodzajów leczenia
71% 
41% 
59% 
28% 

WKS - wziewny kortykosteroid; SABA - krótko działający β2-mimetyk; BDP - beklometazon; FP - flutykazonu  propionian; 

* dobra kontrola astmy (*WC - Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym  niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden  krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80%  lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez  zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia 

** pełna kontrola astmy (**TC - Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej  wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń  i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia 

Wyniki tego badania sugerują, że produkt zawierający salmeterol + flutykazon o mocy 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako  początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka  kontrola astmy wydaje się istotna (patrz punkt 4.2). 

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup, z udziałem  318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania  i tolerancję dwóch inhalacji salmeterolu + flutykazonu dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez  2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki salmeterolu + flutykazonu (każdej  z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania  działań niepożądanych związanych ze stosowaniem beta-agonisty (drżenia mięśni: 1 pacjent [1%] vs  0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) oraz podobną częstość  występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. 

grzybica jamy ustnej: 6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) w stosunku do stosowania jednej  inhalacji dwa razy na dobę. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych  związanych ze stosowaniem beta-agonisty powinno być wzięte pod uwagę, jeśli podwojenie dawki  salmeterolu + flutykazonu jest rozważane przez lekarza u dorosłych pacjentów wymagających  dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.  

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (ang. Salmeterol  Multi-center Asthma Research Trial, SMART) 

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) było 28- tygodniowym badaniem przeprowadzonym w USA, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania  salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do typowego leczenia u osób dorosłych  i młodzieży. Chociaż nie było znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym łącznej  liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia  związanych z układem oddechowym, to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów  z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów leczonych  salmeterolem w porównaniu do 3 zgonów z 13179 pacjentów otrzymujących placebo). Badanie nie  zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów  wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed  badaniem. 

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania połączenia salmeterolu z flutykazonu propionianem  w porównaniu z flutykazonu propionianem w monoterapii w astmie 

W dwóch wieloośrodkowych badaniach trwających 26 tygodni przeprowadzono porównanie  skuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem  z flutykazonu propionianem w monoterapii, w pierwszym z nich u dorosłych i młodzieży (badanie  AUSTRI), a w drugim u dzieci w wieku 4 do 11 lat (badanie VESTRI). Do obu badań włączono  pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano  z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku. Podstawowym  celem każdego badania było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do  WKS (leczenie salmeterolem z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP)) było nie gorsze niż  stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich  zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja związana z astmą, intubacja i zgon). Drugim celem tych  badań dotyczących skuteczności była ocena, czy leczenie wziewnym kortykosteroidem z długo  działającym beta-adrenolitykiem (salmeterol-FP) było lepsze od leczenia samym wziewnym  kortykosteroidem (FP) w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie  astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub  hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej  podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).  

W sumie 11 679 i 6 208 pacjentów zostało losowo przydzielonych i otrzymało leczenie odpowiednio  w badaniach AUSTRI i VESTRI. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy  dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż  stosowanie FP („non-inferiority”) (patrz tabela poniżej). 

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą w 26-tygodniowych badaniach AUSTRI i VESTRI AUSTRI VESTRI

Salmeterol-FP 

FP 

(n = 5 834)  

(n = 5 845) 
Salmeterol-FP 

FP 

(n = 3 107)  

(n = 3 101)
Złożony punkt końcowy  (związana z astmą  

hospitalizacja, intubacja  dotchawicza lub zgon) 
34 (0,6%) 
33 (0,6%) 
27 (0,9%) 
21 (0,7%)

Salmeterol-FP/FP Hazard  

1,029 

1,285 

względny (95% przedział  

(0,638-1,662)a 

(0,726-2,272)b

ufności)  
Zgon 
0 
0 
0 
0
Hospitalizacja związana  z astmą 
34 
33 
27 
21
Intubacja dotchawicza 
0 
2 
0 
0

a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0,  to „non-inferiority” zostało potwierdzone.  

bjeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non inferiority” zostało potwierdzone.  

W obu badaniach osiągnięto drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności - skrócenie czasu  do pierwszego zaostrzenia astmy w odniesieniu do stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu  propionianem w porównaniu do stosowania flutykazonu propionianu w monoterapii. Jednak tylko  w badaniu AUSTRI był on istotny statystycznie: 

AUSTRI VESTRI 

Salmeterol-FP 

FP 

(n = 5 834)  

(n = 5 845) 
Salmeterol-FP 

FP 

(n = 3 107)  

(n = 3 101)
Liczba pacjentów z  

zaostrzeniem astmy 
480 (8%) 
597 (10%) 
265 (9%) 
309 (10%) 
Salmeterol-FP/FP Hazard  względny (95% przedział  ufności) 
0,787  

(0,698; 0,888) 
0,859  

(0,729; 1,012) 

Dzieci i młodzież  

W badaniu SAM101667, u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowanie  salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli  objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Badanie to nie miało na  celu zbadania ich wpływu na częstość występowania zaostrzeń.  

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat [n = 428], salmeterol  z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISCUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów,  jedna inhalacja dwa razy na dobę) porównywano z salmeterolem w skojarzeniu z flutykazonu  propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwie  inhalacje dwa razy dobę) w czasie 12-tygodniowego okresu leczenia. Skorygowana średnia zmiana od  wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu  1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISCUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach  zaobserwowano również poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni  i nocy wolnych od objawów.  

Produkty lecznicze zawierające flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży  

Obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem  elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii zostało przeprowadzone w celu oceny  ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. Major Congenital Malformations  (MCMs)) po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrze  w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu.  W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.  

W kohorcie astmy 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze - zdiagnozowano 131 MCMs; 1 612 (30%) było narażone na FP lub salmeterolu-FP, z których u 42 

zdiagnozowano MCMs. Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił  1,1 (95% CI: 0,5 - 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do  narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP i 1,2 (95% CI: 0,7 - 2,0) dla kobiet z ciężką astmą  narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP. Nie stwierdzono  różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu do  salmeterolu-FP. Bezwzględne ryzyko MCM dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do  2,9 na 100 ciąż narażonych na FP, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie  których nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeń  MCM na 100 ciąż). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

W czasie jednoczesnego podawania wziewnego flutykazonu propionianu i salmeterolu właściwości  farmakokinetyczne każdej substancji czynnej są podobne do właściwości farmakokinetycznych  obserwowanych w przypadku podawania tych substancji oddzielnie. Oceniając właściwości  farmakokinetyczne można uwzględnić każdy ze składników osobno.  

Salmeterol 

Salmeterol działa miejscowo w płucach i dlatego stężenia w osoczu nie są wskaźnikiem jego działania  terapeutycznego. Z powodu technicznych trudności w oznaczeniu stężenia salmeterolu w osoczu,  wynikających z bardzo małych stężeń leku (około 200 pikogramów/ml lub mniej) podczas jego  stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych, istnieje niewiele danych dotyczących  właściwości farmakokinetycznych salmeterolu. 

Flutykazonu propionian 

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych  osób wynosi około 5 do 11% dawki nominalnej, w zależności od typu użytego inhalatora.  U pacjentów z astmą obserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie  flutykazonu propionian. 

Wchłanianie ogólnoustrojowe odbywa się głównie z płuc, początkowo jest szybkie, a następnie  powolne. Pozostała część wziewnej dawki jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego, ale  ekspozycja ogólnoustrojowa jest minimalna (<1%) wskutek słabej rozpuszczalności leku w wodzie  i metabolizmu pierwszego przejścia. Istnieje liniowa zależność pomiędzy dawką leku a ekspozycją  ogólnoustrojową. 

Losy flutykazonu propionianu w organizmie są określane przez duży klirens osoczowy (1150 ml/min),  dużą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l) i okres półtrwania około 8 godzin. Lek wiąże się z białkami osocza w 91%. 

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą jest  metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego; reakcja ta jest katalizowana przez  izoenzym 3A4 cytochromu P450. Inne niezidentyfikowane metabolity znaleziono również w kale. Klirens nerkowy flutykazonu jest pomijalny. Mniej niż 5% dawki wydalane jest z moczem, głównie  w postaci metabolitów. Większa część dawki jest wydalana z kałem w postaci metabolitów  i niezmienionego leku. 

Dzieci i młodzież 

Oceniono wpływ 21-dniowego leczenia z zastosowaniem salmeterolu + flutykazonu propionianu w  postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (25 mikrogramów + 50 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną (dwie inhalacje dwa razy na dobę, z zastosowaniem lub bez zastosowania komory inhalacyjnej) lub z  zastosowaniem salmeterolu + flutykazonu propionianu o mocy (50 mikrogramów + 100 mikrogramów)/dawkę inhalacyjną w postaci proszku podawanego przy pomocy inhalatora typu dysk (1 inhalacja dwa razy na dobę) u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. Ekspozycja  ogólnoustrojowa na salmeterol była podobna w przypadku stosowania salmeterolu + flutykazonu  w postaci aerozolu inhalacyjnego, salmeterolu + flutykazonu w postaci aerozolu inhalacyjnego z  komorą inhalacyjną i salmeterolu + flutykazonu propionianu w postaci proszku do inhalacji i wynosiła odpowiednio 126 pg∙h/ml [95% CI: 70, 225], 103 pg∙h/ml [95% CI: 54, 200] i 110 pg∙h/ml [95% CI:  55, 219]. Ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była podobna w przypadku  stosowania salmeterolu + flutykazonu propionianu w postaci aerozolu inhalacyjnego z zastosowaniem 

komory inhalacyjnej (107 pg∙h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) oraz salmeterolu + flutykazonu propionianu  w postaci proszku do inhalacji (138 pg∙h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]), zaś w przypadku stosowania  salmeterolu + flutykazonu propionianu w postaci aerozolu inhalacyjnego ekspozycja ogólnoustrojowa  była mniejsza (24 pg∙h/ml [95% CI: 9,6,60,2]). 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Jedyne kwestie bezpieczeństwa dotyczące stosowania u ludzi zidentyfikowane w trakcie osobnych  badań salmeterolu i flutykazonu propionianu przeprowadzonych na zwierzętach, dotyczyły nasilonego  działania farmakologicznego. 

W badaniach wpływu na rozrodczość przeprowadzonych na zwierzętach, glikokortykosteroidy  powodowały powstawanie wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, zniekształcenia szkieletu).  Jednakże nie wydaje się, aby te wyniki badań na zwierzętach odnosiły się do ludzi stosujących  zalecane dawki produktu leczniczego. Badania na zwierzętach z zastosowaniem salmeterolu  wykazywały toksyczny wpływ na zarodek i płód tylko po ekspozycji na duże dawki. W następstwie  jednoczesnego podawania salmeterolu i flutykazonu, u szczurów stwierdzono przemieszczenie tętnicy  pępkowej i niecałkowite kostnienie kości potylicznej po zastosowaniu takich dawek  glikokortykosteroidów, które powodują nieprawidłowości.  

Gaz nośny norfluran, nie zawierający freonów, nie wykazał działań toksycznych nawet w stężeniach  znacznie większych niż stężenia stosowane u pacjentów, w próbach uwzględniających różne gatunki  zwierząt, poddawane codziennej ekspozycji, przez okres dwóch lat. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Gaz nośny: norfluran (HFA 134a) 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

2 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 

Pojemnik zawiera zawiesinę pod ciśnieniem. Nie wystawiać pojemnika na działanie temperatury  powyżej 50°C, chronić przed światłem słonecznym. Pojemnika nie należy dziurawić lub palić, nawet  jeśli jest pusty. 

Tak jak w przypadku większości leków stosowanych wziewnie w pojemnikach pod ciśnieniem,  skuteczność leku może być mniejsza, jeśli inhalator jest zimny. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Aluminiowy pojemnik z zaworem dozującym, ustnikiem z PP i zamknięciem z PP, całość w  tekturowym pudełku.  

Wielkość opakowania: 1 inhalator po 120 dawek w tekturowym pudełku. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie  z lokalnymi przepisami. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Adamed Pharma S.A. 

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 

05-152 Czosnów 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Duexon, (25 mikrogramów + 50 mikrogramów)/dawkę odmierzoną: 25814 Duexon, (25 mikrogramów + 125 mikrogramów)/dawkę odmierzoną: 25815 Duexon, (25 mikrogramów + 250 mikrogramów)/dawkę odmierzoną: 25816 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2020.03.30 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

2023.03.13