CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Kwetaplex XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka Kwetaplex XR, 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
Białe, wypukłe, podłużne tabletki powlekane z wytłoczeniem „Q150” po jednej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Kwetiapina jest wskazana:
• w leczeniu schizofrenii,
• w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego:
- w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniu
afektywnym dwubiegunowym
- w leczeniu epizodów ciężkiej depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
- w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, u
pacjentów z epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi reagujących na leczenie kwetiapiną.
• w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją, jako terapia wspomagająca, jeśli
skuteczność monoterapii przeciwdepresyjnej była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed
rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa produktu
leczniczego Kwetaplex XR (patrz punkt 4.4).
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Do każdego wskazania schemat dawkowania jest inny. Należy dopilnować, aby pacjent otrzymał
dokładne informacje dotyczące dawkowania odpowiedniego do jego choroby.
Kwetaplex XR należy podawać raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie
należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.
Dorośli:
Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego
w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
Kwetaplex XR należy podawać przynajmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Dawka dobowa
rozpoczynająca terapię to 300 mg dnia 1. i 600 mg dnia 2. Zalecana dobowa dawka to 600 mg, jednak
w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy
2
dostosować, w zakresie dawek skutecznych od 400 mg do 800 mg na dobę, zależnie od skuteczności
klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. Nie ma konieczności zmiany dawkowania podczas terapii
podtrzymującej w schizofrenii.
Leczenie epizodów depresyjnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym
Kwetaplex XR należy stosować przed snem. Przez pierwsze cztery doby leczenia całkowite dawki
dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (pierwszy dzień), 100 mg (drugi dzień), 200 mg (trzeci dzień)
i 300 mg (czwarty dzień). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie
obserwowano dodatkowych korzyści ze stosowania produktu leczniczego w grupie przyjmującej
dawki 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych
przypadkach korzystne jest stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być
wprowadzane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.
U niektórych pacjentów, w przypadku zastrzeżeń dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych
wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg.
Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym
Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Kwetaplex XR w ostrym
zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, powinni kontynuować przyjmowanie produktu Kwetaplex
XR w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalnodepresyjnych i depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Dawka produktu
leczniczego Kwetaplex XR może być dostosowana w zależności od skuteczności klinicznej i tolerancji
pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej
stosować najmniejsze skuteczne dawki.
Terapia wspomagająca w leczeniu ciężkiego epizodu depresyjnego w dużej depresji
Kwetaplex XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi
50 mg dnia 1. i 2. a 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie
przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej
(z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną,
paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną – patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii
w krótkoterminowych badaniach. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu
produktu leczniczego w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie
najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Decyzję o zwiększeniu dawki
ze 150 do 300 mg na dobę należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stanu pacjenta.
Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym produkt leczniczy z kwetiapiną o
natychmiastowym uwalnianiu w dawkach podzielonych możliwa jest zmiana terapii na produkt
leczniczy Kwetaplex XR podając równoważność całkowitej dawki dobowej raz na dobę. Konieczne
może być indywidualne dostosowanie dawki.
Osoby w podeszłym wieku
Podobnie jak inne przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne produkty lecznicze, Kwetaplex XR
należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie
w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki produktu
leczniczego Kwetaplex XR i stosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek
stosowanych u młodszych pacjentów. Średni klirens kwetiapiny w osoczu u pacjentów w podeszłym
wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych
pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej wynoszącej
50 mg. Następnie dawkę można zwiększyć o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od
indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.
U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach depresyjnych
dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na
dobę w dniu 4. i do 150 mg na dobę w dniu 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę,
zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć
dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.
3
Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów powyżej 65 lat z epizodami
depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.
Dzieci i młodzież
Kwetaplex XR nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu
na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań
klinicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Dlatego Kwetaplex XR należy
stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby,
szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby
leczenie należy rozpocząć od dawki dobowej wynoszącej 50 mg. Dawkę można zwiększać o 50 mg na
dobę, aż do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej skuteczności klinicznej i tolerancji pacjenta
na leczenie.
Produkt Kwetaplex XR jest dostępny również w mocach: 50 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w
punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak inhibitory proteazy HIV, leki
przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kwetiapina XR ma kilka wskazań, dlatego profil bezpieczeństwa należy określać na podstawie
indywidualnego rozpoznania i stosowanej u pacjenta dawki.
Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym
u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych
pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).
Dzieci i młodzież (w wieku od 10 do 17 lat)
Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia, ze względu na
brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej.
Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu
bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania
niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży (zwiększony apetyt,
zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenie) mogą
mieć inne konsekwencje u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz
zidentyfikowano jedno działanie nie obserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych
(zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży wykryto również zmiany w testach czynności
tarczycy.
Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie
badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Długotrwałe implikacje na rozwój poznawczy i zachowanie
nie są znane.
4
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dzieci i młodzieży, podawaniu
kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo
u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego
dwubiegunowego i epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym (patrz punkt 4.8).
Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń
i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu
wystąpienia znaczącej remisji. Jako że poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych lub więcej
tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia
poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw może być zwiększone we
wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta.
Dodatkowo, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami
samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny, z powodu znanych czynników ryzyka
związanych z leczoną chorobą.
Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze
zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą
współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych
z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów
z dużą depresją.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
Metaanaliza badań klinicznych z grupą kontrolną placebo nad przeciwdepresyjnymi produktami
leczniczymi, stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała
zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej
25 lat, stosujących przeciwdepresyjne produkty lecznicze.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować
pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy
uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania
lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia,
o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem pacjentów z ciężkimi
epizodami depresyjnymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym stwierdzono zwiększone ryzyko
zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną
w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% względem 0%). U pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami depresyjnymi biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań
samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25 roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie
kwetiapiny i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji
populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko
samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez historii samookaleczenia
podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Ryzyko metaboliczne
Uwzględniając obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała,
stężenia glukozy we krwi (patrz Hiperglikemia) oraz lipidów, które obserwowano w badaniach
klinicznych, należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta w momencie rozpoczynania terapii.
Zmiany tych parametrów należy kontrolować regularnie w przebiegu terapii. Pogorszenie się
omawianych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami klinicznymi (patrz punkt 4.8).
Objawy pozapiramidowe
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z udziałem dorosłych pacjentów, stosowanie
kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang.
5
Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu do placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich
epizodów depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i dużej depresji (patrz
punkty 4.8 i 5.1).
Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie
nieprzyjemnym lub niebezpiecznym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są
z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych
kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może
być szkodliwe.
Dyskinezy późne
Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie
dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub
rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).
Senność i zawroty głowy
Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem senności i związanych z nią objawów, takich
jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów
z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym i dużej depresji, objawy te
występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały nasilenie przede wszystkim
łagodne do umiarkowanego. U pacjentów, u których występuje senność o dużym nasileniu, może być
konieczne częstsze zgłaszanie się do lekarza, przez okres minimum 2 tygodni od początku pojawienia
się senności, względnie do czasu, kiedy nastąpi poprawa objawów. Niekiedy należy brać pod uwagę
przerwanie terapii.
Hipotonia ortostatyczna
Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy
(patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania
dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów
w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż
zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego.
Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia,
zaburzeniami krążenia mózgowego lub w przypadku innych chorób predysponujących do hipotonii.
W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobami układu krążenia
w wywiadzie, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej dobieranie.
Zespół bezdechu sennego
U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów
przyjmujących jednocześnie środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i u których w
wywiadzie stwierdzono bezdech senny, lub występuje jego ryzyko (osoby z nadwagą lub otyłością
oraz mężczyźni, kwetiapinę należy stosować z ostrożnością.
Napady drgawkowe
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy częstości występowania napadów
drgawkowych u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych
dotyczących częstości występowania napadów drgawek u pacjentów z drgawkami w wywiadzie.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas
leczenia pacjentów z drgawkami w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
Złośliwy zespół neuroleptyczny
Złośliwy zespół neuroleptyczny związany jest ze stosowaniem przeciwpsychotycznych produktów
leczniczych, w tym również kwetiapiny (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię,
zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i
zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać terapię
produktem leczniczym Kwetaplex XR i zastosować odpowiednią terapię.
6
Ciężka neutropenia i agranulocytoza
W badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba
neutrofilów <0,5 x 109
/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku
miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Brak jest oczywistej zależności od dawki.
W doświadczeniu po wprowadzeniu do obrotu stwierdzono kilka przypadków zgonu.
Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba białych krwinek (ang. White Blood
Cell, WBC) przed rozpoczęciem leczenia oraz neutropenia wywołana przez leki w wywiadzie.
Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia występowała u pacjentów bez wcześniejszych
czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x
109
/l. Należy obserwować pacjenta, czy nie wystąpią u niego objawy podmiotowe i przedmiotowe
zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofilów (dopóki nie przekroczy ona 1,5 x 109
/l) (patrz punkt
5.1).
U pacjentów z objawami infekcji lub gorączki, w szczególności przy braku wyraźnego czynnika
predysponującego należy wziąć pod uwagę neutropenię i zastosować odpowiednie leczenie.
Należy poinformować pacjentów, żeby natychmiast zgłaszali wystąpienie objawów podmiotowych lub
przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub zakażenie (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból
gardła) w dowolnym czasie podczas terapii produktem leczniczym Kwetaplex XR. U tych pacjentów
należy natychmiast zbadać całkowitą liczbę krwinek białych oraz bezwzględną liczbę neutrofilów,
szczególnie wówczas, gdy nie ma czynników predysponujących.
Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe):
Norkwetiapina, czynny metabolit, kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych
podtypów receptorów muskarynowych. Powoduje to działania niepożądane związane z efektami
przeciwcholinergicznymi podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach łącznie z innymi
lekami o działaniu przeciwcholinergicznym, a także w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę
należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym
(muskarynowym). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zdiagnozowanym obecnie
lub stwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu
krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem
wewnątrzgałkowym lub jaskrą. (Patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).
Interakcje
Patrz także punkt 4.5.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnie działającymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi
jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może
wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy
wątrobowe terapię kwetiapiną można rozpocząć, jeśli w opinii lekarza korzyści wynikające ze
stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktorów
enzymów wątrobowych. Ważne, aby jakiekolwiek zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe
dokonywane były stopniowo, a jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym enzymów
wątrobowych (np. sodu walproinian).
Masa ciała
U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tę
zmianę i odpowiednio postępować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków
przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).
Hiperglikemia
Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i (lub) rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem
towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8).
Niekiedy donoszono o wcześniejszym zwiększeniu masy ciała, co mogło być czynnikiem
sprzyjającym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną, zgodną z wytycznymi dotyczącymi
stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych. Pacjenci stosujący jakikolwiek
przeciwpsychotyczny produkt leczniczy, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod względem
wystąpienia oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a
7
pacjenci z cukrzycą lub dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani
pod względem pogorszenia kontroli stężenia glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała.
Lipidy
W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów,
cholesterolu LDL i całkowitego cholesterolu oraz zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL (patrz
punkt 4.8). W przypadku zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.
Wydłużenie odstępu QT
Dane z badań klinicznych i ze stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu
Leczniczego wykazały, iż podawanie kwetiapiny nie jest związane z trwałym wydłużeniem
absolutnego odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, wydłużenie odstępu QT
obserwowano podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) i po
przedawkowaniu (patrz punkt 4.9). Podobnie jednak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych
produktów leczniczych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina zalecana jest pacjentom
z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność
zalecana jest również, jeśli kwetiapina stosowana jest jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi
odstęp QT, lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów
z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem
mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).
Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego
W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu kwetiapiny zgłaszano przypadki
kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8.). U pacjentów, u których podejrzewa
się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego należy ponownie rozważyć stosowanie leczenia
kwetiapiną.
Ciężkie niepożądane reakcje skórne
Podczas stosowania tego leku bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR,
ang. severe cutaneous adverse reactions) w tym zespół Stevensa Johnsona (SJS), toksyczna martwica
naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać
życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie niepożądane reakcje skórne często występują jako połączenie
następujących objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka,
powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia. Jeśli pojawią się oznaki i objawy wskazujące
na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne
leczenie.
Ostre objawy z odstawienia
Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny obserwowano wystąpienie ostrych objawów
z odstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy
i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres przynajmniej jednego do
dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).
Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych
Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych.
W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo z zastosowaniem niektórych
atypowych leków przeciwpsychotycznych, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z otępieniem
obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony krążenia
mózgowego. Mechanizm wpływający na zwiększenie ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć
zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach
pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami
ryzyka wystąpienia udaru mózgu.
Metaanaliza badań nad atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi wykazała, że u pacjentów w
podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone
8
ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednakże, w dwóch 10-tygodniowych
badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w takiej
samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres wieku 56–99 lat) śmiertelność w grupie
stosującej kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie otrzymującej placebo – 3,2%. Przyczyny śmierci
pacjentów w trakcie badań klinicznych były różne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji. Na
podstawie tych danych nie można ustalić związku między stosowaniem kwetiapiny i zgonami
pacjentów w podeszłym wieku z chorobą otępienną.
Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem
Retrospektywne badanie kwetiapiny oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym wieku z
ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku > 65
lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą
Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w
podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.
Dysfagia
Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina
powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia
zachłystowego zapalenia płuc.
Zaparcie i niedrożność jelit
Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas terapii kwetiapiną zgłaszano zaparcia
i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Przypadki śmiertelne dotyczą pacjentów z podwyższonej grupy
ryzyka niedrożności jelit, włącznie z pacjentami stosującymi jednocześnie wiele leków, które
zmniejszają motorykę jelit i (lub) pacjentami nie zgłaszającymi zaparcia. Należy objąć ścisłą kontrolą
i szybką pomocą pacjentów z niedrożnością jelit.
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych raportowano o przypadkach żylnej choroby
zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów stosujących leki przeciwpsychotyczne często występują
czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliwe
czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przed i podczas terapii kwetiapiną oraz podjąć
działania zapobiegające wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Zapalenie trzustki
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu donoszono
o przypadkach zapalenia trzustki. Wśród przypadków zgłoszonych po wprowadzeniu leku do obrotu,
chociaż nie wszystkie były związane z czynnikiem ryzyka, wielu pacjentów wykazywało czynniki
ryzyka predysponujące do zapalenia trzustki, takie jak podwyższone stężenie triglicerydów (patrz
punkt 4.4), kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu.
Dodatkowe informacje
Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub litu w ostrych
epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone. Jednakże skojarzona terapia
była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.
Niewłaściwe stosowanie i nadużycie:
Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia. Ostrzeżenie może być potrzebne przy
przepisywaniu kwetiapiny u pacjentów z nadużywaniem alkoholu lub narkotyków w wywiadzie.
Kwetaplex XR zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
9
Ze względu na wpływ kwetiapiny na czynność ośrodkowego układu nerwowego, kwetiapinę należy
stosować z ostrożnością podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi
działającymi na ośrodkowy układ nerwowy i z alkoholem.
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu
antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz punkt 4.4).
Głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącego udział w metabolizmie
kwetiapiny jest cytochrom P450 (CYP) 3A4. W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem
zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem,
inhibitorem CYP3A4, powodowało 5- do 8-krotne zwiększenie AUC (powierzchnia pola pod krzywą
stężenia w czasie, ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie, jednoczesne
stosowanie kwetiapiny i inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane. Nie zaleca się także spożywania
soku grejpfrutowego podczas terapii kwetiapiną.
W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych w celu ustalenia farmakokinetyki
kwetiapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (lek indukujący enzymy wątrobowe),
jednoczesne stosowanie karbamazepiny znacząco zwiększało klirens kwetiapiny. Ten zwiększony
klirens powodował zmniejszenie ekspozycji układowej na kwetiapinę (mierzonej jako AUC) średnio
do 13% ekspozycji występującej podczas stosowania samej kwetiapiny. Jednakże, u niektórych
pacjentów obserwowano silniejsze działanie. Jako konsekwencja tej interakcji nastąpić może
zmniejszenie stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną.
Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i fenytoiny (inny lek indukujący enzymy mikrosomalne)
powodowało istotne zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki
indukujące enzymy wątrobowe, rozpoczęcie terapii kwetiapiną może nastąpić, jeśli w opinii lekarza
korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko wynikające z przerwania stosowania
induktorów enzymów wątrobowych. Ważne, żeby jakakolwiek zmiana dawkowania induktora
odbywała się stopniowo, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymów
wątrobowych (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).
Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się znacząco w przypadku jednoczesnego
zastosowania leku przeciwdepresyjnego imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor
CYP 3A4 i CYP 2D6).
Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się istotnie w przypadku jednoczesnego
zastosowania leków przeciwpsychotycznych, tj. rysperydonu lub haloperydolu. Jednoczesne
podawanie kwetiapiny i tiorydazyny powoduje zwiększenie klirensu kwetiapiny o około 70%.
Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowania
z cymetydyną.
Właściwości farmakokinetyczne litu nie zmieniają się podczas jednoczesnego stosowania
z kwetiapiną.
W sześciotygodniowym badaniu z randomizacją, nad litem i tabletkami powlekanymi zawierającymi
kwetiapinę oraz z placebo i tabletkami powlekanymi z kwetiapiną, przeprowadzonym na dorosłych
pacjentach z epizodem manii, zaobserwowano w grupie badanych z dodatkiem litu wzrost objawów
pozapiramidowych (w szczególności drżenie), ospałość, zwiększenie masy ciała w porównaniu
z grupą badanych zażywających placebo (patrz punkt 5.1).
Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny nie zmieniają się w stopniu
klinicznie istotnym, w przypadku jednoczesnego zastosowania. Retrospektywne badanie dzieci
i młodzieży, którzy otrzymali walproinian, kwetiapinę, lub obie substancje czynne, odnotowano
większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie skojarzonej w porównaniu do grup
monoterapii.
10
Nie prowadzono badań interakcji nad lekami często stosowanymi w leczeniu zaburzeń układu
krążenia.
Zalecana się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z produktami leczniczymi
mogącymi powodować zaburzenia elektrolitowe lub wydłużać odstęp QT.
Zgłaszano przypadki fałszywie dodatniego wyniku testu immunologicznego na metadon
i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne u pacjentów, którzy zażywali kwetiapinę. Zaleca się
potwierdzenie wątpliwego wyniku przez wykonanie odpowiedniego badania chromatograficznego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Pierwszy trymestr
W umiarkowanej liczbie opublikowanych danych dotyczących ciąż po ekspozycji (wyniki dotyczą od
300 do 1000 ciąż), włącznie z indywidualnymi raportami i badaniami obserwacyjnymi nie ustalono
wzrostu ryzyka wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak, na podstawie wszystkich
dostępnych danych, nie można wyciągać ostatecznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazały
toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego też, kwetiapina może być stosowana
w okresie ciąży tylko wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.
Trzeci trymestr
Noworodki po ekspozycji na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecim
trymestrze ciąży są narażone na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w tym objawów
pozapiramidowych i (lub) odstawiennych, które mogą się różnić nasileniem i czasem trwania po
porodzie. Odnotowano doniesienia o nadmiernym pobudzeniu, nadciśnieniu, niedociśnieniu
tętniczym, drżeniu, senności, zaburzeniach oddechowych lub zaburzeniach karmienia.
W konsekwencji należy uważnie monitorować stan noworodków.
Karmienie piersią
Z ograniczonej liczby danych wynika, iż kwetiapina stosowana w terapeutycznych dawkach przenika
do mleka kobiecego, nie wiadomo jednak, w jakim stopniu. Ze względu na brak odpowiednich
danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zakończyć terapię kwetiapiną.
Należy przy tym wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla
matki.
Płodność
Nie oceniono wpływu kwetiapiny na ludzką płodność. Działania związane z podwyższonym
stężeniem prolaktyny zaobserwowano u szczurów, jednak dane te nie mają bezpośredniego znaczenia
dla ludzi (patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ponieważ kwetiapina wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy, może zaburzać wykonywanie
czynności wymagających sprawności psychicznej. Dlatego też należy informować pacjentów, aby nie
prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali urządzeń mechanicznych, dopóki nie jest znana
indywidualna wrażliwość pacjenta na lek.
4.8 Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas leczenia kwetiapiną (≥10%) to senność, zawroty
głowy, suchość w jamie ustnej, objawy z odstawienia, zwiększenie stężenia trójglicerydów,
zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie LDL), zmniejszenie stężenia cholesterolu
lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zwiększenie masy ciała, spadek stężenia hemoglobiny i objawy
pozapiramidowe.
11
Częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kwetiapiny podano w
Tabeli 1 zgodnie z zaleceniami Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS
III Working Group 1995).
Tabela 1. Działania niepożądane związane z terapią kwetiapiną
Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),
niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)i bardzo rzadko (<1/10 000),
nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często Obniżenie stężenia hemoglobiny22
Często Leukopenia,1, 28
obniżenie ogólnej liczby neutrofilów, wzrost
eozynofilów27
Niezbyt często Neutropenia 1
, Trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie liczby
płytek krwi13
Rzadko Agranulocytoza26
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne)
Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna5
Zaburzenia endokrynologiczne
Często Hiperprolaktynemia,15
zmniejszenie całkowitego stężenia T4,
24
zmniejszenie stężenia wolnego T4,
24 zmniejszenie całkowitego
stężenia T3,
24 zwiększenie stężenia TSH24
Niezbyt często Zmniejszenie stężenia wolnego T3
24, niedoczynność tarczycy21
Bardzo rzadko Nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zwiększone stężenie triglicerydów,10,30
zwiększone stężenie
cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL),11,30 zmniejszone
stężenia cholesterolu HDL,17, 30 zwiększenie masy ciała.8,30
Często Zwiększone łaknienie, wzrost stężenia glukozy we krwi do poziomu
hiperglikemii 6, 30
Niezbyt często Hiponatremia,19 cukrzyca1, 5 ,
zaostrzenie istniejącej cukrzycy
Rzadko Zespół metaboliczny29
Zaburzenia psychiczne
Często Przykre sny i koszmary senne, wyobrażenia i zachowania samobójcze20
Rzadko Somnambulizm i podobne zachowania, takie jak mówienie przez sen
i zaburzenia odżywiania związane ze snem
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Zawroty głowy,4,16
senność,
2, 16 bóle głowy, objawy pozapiramidowe1,21
Często Dyzartria
Niezbyt często Napady padaczki,1
zespół niespokojnych nóg, późne dyskinezy,1,5
omdlenie4,16
Zaburzenia serca
Często Tachykardia,4 kołatanie serca23
Niezbyt często Wydłużenie odstępu QT,1, 12, 18 bradykardia
32
Nieznana Kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia oka
Często Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe
Często: Niedociśnienie ortostatyczne 4, 16
Rzadko: Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1
Nieznana: Udar33
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Duszność
23
Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej nosa
12
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej
Często Zaparcia, niestrawność, wymioty 25
Niezbyt często Dysfagia7
Rzadko Zapalenie trzustki1
, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) w
surowicy krwi3, zwiększenie aktywności gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP)3
Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
3
Rzadko Żółtaczka,5
zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy,5
zespół Stevensa i Johnsona5
Nieznana Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy,
wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie
naczyń krwionośnych skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo rzadko Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często Zatrzymanie moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy
Nieznana Zespół odstawienny u noworodków31
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często Zaburzenia seksualne
Rzadko Priapizm, wydzielanie mleka poza okresem karmienia (mlekotok),
obrzęk piersi i zaburzenia miesiączkowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Objawy odstawienne1, 9
Często Łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka
Rzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny,1 hipotermia
Badania diagnostyczne
Rzadko Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej14
1. Patrz punkt 4.4
2. Senność może wystąpić zwykle podczas pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia
i zazwyczaj ustępuje podczas dalszego stosowania kwetiapiny.
3. Obserwowano bezobjawowe zwiększenie (od poziomu normalnego do trzykrotnie przekraczającego
górną granicę normy) aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz gamma-GT u niektórych
pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Objawy te zwykle ustępowały w trakcie dalszego leczenia
kwetiapiną.
4. Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory α1 adrenergiczne, kwetiapina
może często powodować niedociśnienie ortostatyczne, któremu towarzyszą zawroty głowy,
tachykardia, a u niektórych pacjentów omdlenia, szczególnie w początkowej fazie zwiększania dawki
leku (patrz punkt 4.4).
5. Obliczenie częstości występowania tych działań niepożądanych jest oparte na danych uzyskanych
po wprowadzeniu produktu leczniczego kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu do obrotu.
6. Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi nie na
czczo ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) przynajmniej w jednym badaniu.
7. Zwiększenie częstości występowania utrudnień w połykaniu po zastosowaniu kwetiapiny w
porównaniu z placebo, obserwowano tylko w badaniach klinicznych dotyczących epizodów depresji w
przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.
8. Na podstawie stwierdzenia >7% zwiększenia masy ciała w porównaniu z wyjściową. Występuje
głównie w pierwszych tygodniach leczenia pacjentów dorosłych.
9. Najczęściej obserwowanymi objawami odstawienia występującymi w badaniach klinicznych z
grupą kontrolną placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii były: bezsenność, nudności, bóle
13
głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji zmniejszyła się
znacząco po tygodniu od przerwania terapii.
10. Stężenie triglicerydów ≥200 mg/ml (≥2,258 mmol/l) (pacjenci ≥ 18 lat) lub ≥150 mg/ml (≥1,694
mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu.
11. Stężenie cholesterolu ≥240 mg/ml (≥6,2064 mmol/l) (pacjenci ≥18 lat) lub ≥200 mg/ml (≥5,172
mmol/l) (pacjenci <18 lat) przynajmniej w jednym badaniu. Wzrost stężenia cholesterolu LDL o ≥30
mg/ml (≥0,769 mmol/l) obserwowany był bardzo często. Średnia zmiana stężenia u pacjentów, u
których obserwowano ten wzrost, wynosiła 41,7 mg/ml (≥1,07 mmol/l).
12. Patrz tekst poniżej.
13. Liczba płytek ≤100 x 109/l przynajmniej w jednym badaniu.
14. W oparciu o działania niepożądane raportowane podczas badań klinicznych, zwiększenie
aktywności fosfokinazy kreatynowej nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.
15. Stężenie prolaktyny (pacjenci >18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34
pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.
16. Może prowadzić do upadków.
17. Stężenie cholesterolu HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) u
kobiet co najmniej w pojedynczym badaniu.
18. Częstość występowania u pacjentów, u których następuje wydłużenie odcinka QT od <450
milisekund do ≥450 milisekund z ≥30 milisekundowym zwiększeniem. W badaniach klinicznych z
grupą kontrolną placebo dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania
u pacjentów z klinicznie znaczącym wydłużeniem odcinka QT były podobne w grupach
przyjmujących kwetiapinę i placebo.
19. Co najmniej jeden epizod zmiany stężenia w zakresie od >132 mmol/l do </=132 mmol/l.
20. Podczas terapii kwetiapiną lub zaraz po przerwaniu stosowania leku obserwowano przypadki
wyobrażeń i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
21. Patrz punkt 5.1.
22. U 11% pacjentów biorących udział we wszystkich, włączając otwarte, badaniach nad kwetiapiną,
zaobserwowano przynajmniej jeden przypadek zmniejszenia stężenia hemoglobiny do ≤13 g/dl (8,07
mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet. U tych pacjentów średnie maksymalne
zmniejszenie stężenia hemoglobiny za każdym razem wynosiło -1,50 g/dl.
23. Doniesieniom tym często towarzyszyły informacje o występowaniu tachykardii, zwrotów głowy,
niedociśnienia ortostatycznego oraz (lub) współistniejącej choroby serca/układu oddechowego.
24. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,
niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian stężenia całkowitego T4, T4 w postaci
wolnej, całkowitego T3 i T3 w postaci wolnej zdefiniowano jako spadek <0,8 x dolna granica normy
(pmol/l) oraz dla TSH jako wzrost > 5 mIU/l w dowolnym czasie.
25. W oparciu o zwiększoną częstość występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku
(> 65 lat).
26. Zmiana liczby neutrofilów z poziomu wyjściowego > 1,5 x 109
/l do wartości <1,5 x 109
/l
w dowolnym czasie w trakcie trwania leczenia u pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5x109
/l)
i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4).
27. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,
niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian liczby eozynofilów zdefiniowano
jako zwiększenie o > 1 x 109
/l w dowolnym czasie.
28. W oparciu o zmiany stężenia od poziomu prawidłowego do poziomu istotnego klinicznie,
niezależnie od czasu, we wszystkich badaniach. Wielkość zmian w liczbie białych krwinek (WBC)
zdefiniowano jako spadek < 3 x 109
/l w dowolnym czasie.
29. W oparciu o zgłoszenia działań niepożądanych w postaci zespołu metabolicznego we wszystkich
badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny.
30. U niektórych pacjentów zaobserwowano w badaniach klinicznych pogorszenie więcej niż jednego
spośród takich czynników metabolicznych, jak masa ciała, stężenie glukozy we krwi oraz stężenie
lipidów (patrz punkt 4.4).
31. Patrz punkt 4.6.
32. Może wystąpić w trakcie lub na początku rozpoczęcia leczenia i być związane z niedociśnieniem
i (lub) omdleniem. Częstość na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych bradykardii
i pokrewnych zdarzeń we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.
14
33. Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania obserwacyjnego.Podczas
stosowania leków neuroleptycznych obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych
zaburzeń rytmu, nagłych niespodziewanych zgonów, zatrzymania akcji serca i torsade de pointes,
które są uważane za charakterystyczne dla tej grupy leków.
W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang.
severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze
oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS).
Dzieci i młodzież
W przypadku dzieci i młodzieży należy spodziewać się tych samych działań, co opisane powyżej
u pacjentów dorosłych. Poniżej przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych, które u dzieci
i młodzieży (10–17 lat) obserwowano ze zwiększoną częstością niż u pacjentów dorosłych lub które
nie zostały zidentyfikowane w przypadku osób dorosłych.
Tabela 2. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z terapią kwetiapiną, które
występowały z większą częstością niż u dorosłych, albo nie obserwowane u dorosłych.
Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt
często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często Zwiększenie stężenia prolaktyny1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często Zwiększone łaknienie
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Objawy pozapiramidowe 3,4
Często Omdlenie
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często Zwiększone ciśnienie krwi2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często Zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często Drażliwość3
1. Stężenie prolaktyny (pacjenci <18 lat): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u chłopców; 26 μg/l
(>1130,428 pmol/l) u dziewcząt w dowolnym czasie. U mniej niż 1% pacjentów występowało
zwiększenie stężenia prolaktyny >100 μg/l.
2. Na podstawie przesunięcia ponad klinicznie znaczące wartości progowe (zaczerpnięte z kryteriów
stosowanych przez Narodowe Instytuty Zdrowia, ang. National Institutes of Health) lub zwiększenie
>20 mm Hg dla skurczowego lub >10 mm Hg dla rozkurczowego ciśnienia krwi w dowolnym
momencie w czasie trwania 2 krótkotrwałych badań klinicznych (3–6 tygodni) z grupą kontrolną
placebo, przeprowadzonych wśród dzieci i młodzieży.
3. Uwaga: częstość występowania jest zgodna z obserwowaną u pacjentów dorosłych, ale drażliwość
może być związana z innymi implikacjami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z
pacjentami dorosłymi.
4. Patrz punkt 5.1
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
15
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona
internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9. Przedawkowanie
Objawy
Odnotowywane objawy podmiotowe i przedmiotowe były na ogół skutkiem nasilenia znanego
działania farmakologicznego substancji aktywnej – np. senność i uspokojenie, tachykardia oraz
zmniejszone ciśnienie tętnicze krwi i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może doprowadzić
do wystąpienia wydłużenia odcinka QT, drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, zapaści układu
oddechowego, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. U
pacjentów z współistniejącymi chorobami układu krążenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia
bardziej nasilonych objawów przedawkowania (patrz punkt 4.4 Hipotonia ortostatyczna).
Postępowanie w przypadku przedawkowania
Nie ma specyficznej odtrutki dla kwetiapiny. W przypadku ciężkiego zatrucia, należy rozważyć
możliwość zażycia kilku leków. Zalecane jest podjęcie działań z zakresu intensywnej opieki
medycznej, w tym uzyskanie i utrzymywanie drożności dróg oddechowych, zapewniając odpowiednie
natlenienie i wentylację, monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu krążenia.
W oparciu o dane z piśmiennictwa pacjenci z objawami majaczenia, pobudzeniem i typowym
zespołem antycholinergicznym mogą zostać poddani leczeniu z zastosowaniem fizostygminy w dawce
1–2 mg (przy ciągłym monitorowaniu EKG). Nie zaleca się tego jako typowy sposób leczenia ze
względu na negatywny wpływ fizostygminy na przewodnictwo sercowe. Fizostygminę można użyć
jedynie wtedy, gdy nie stwierdzono żadnych odchyleń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w
przypadku wystąpienia arytmii, bloku serca dowolnego stopnia lub poszerzenia zespołu QRS.
Podczas gdy zapobiegania wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie przebadano, w ciężkich
zatruciach może być wskazane płukanie żołądka przeprowadzone, w miarę możliwości, w ciągu
godziny od przyjęcia produktu leczniczego. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.
W przypadkach przedawkowania kwetiapiny oporne niedociśnienie tętnicze należy leczyć
odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawanie płynów i (lub) środki sympatykomimetyczne.
Należy unikać podawania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja beta-2-adrenergiczna- może
nasilić niedociśnienie związane z wywołaną przez kwetiapinę blokadą alfa-adrenergiczną.
Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą opieką i kontrolą lekarską, aż do powrotu do zdrowia.
Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno
występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu
kwetiapiny w postaci IR.
Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w
żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową.
W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów
powstałych po przedawkowaniu leku.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
16
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; diazepiny, oksazepiny i tiazepiny, kod ATC:
N05A H04
Mechanizm działania
Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit obecny
w osoczu ludzkim, norkwetiapina, oddziaływają z wieloma receptorami neuroprzekaźnikowymi.
Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) i
receptorów dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Uważa się, że za przeciwpsychotyczne właściwości
kliniczne i małą częstość pozapiramidowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem
kwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi odpowiada połączenie
antagonizmu wobec receptorów 5HT2 i D2 oraz bardziej wybiórcze działanie na receptory 5HT2 niż
D2.
Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów
benzodiazepinowych, ale odznaczają się wysokim powinowactwem do receptorów histaminowych i
α1-adrenergicznych oraz mniejszym powinowactwem do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina
ma również niskie powinowactwo lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,
natomiast norkwetiapina maa umiarkowane do wysokiego powinowactwo do kilku receptorów
muskarynowych, co może wyjaśnić efekty antycholinergiczne (muskarynowe).

Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET) i częściowy agonizm względem 5HT1A
wywoływane przez norkwetiapinę mogą dodatkowo przyczyniać się do terapeutycznego efektu
kwetiapiny jako przeciwdepresyjnego produktu leczniczego.
Działanie farmakodynamiczne
Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test
warunkowego unikania. Kwetiapina hamuje także działanie agonistów dopaminy, co można zbadać
zarówno behawioralnie, jak i elektrofizjologicznie, oraz zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co
jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

Z badań przedklinicznych przewidujących wystąpienie objawów pozapiramidowych wynika, że
kwetiapina jest odmienna od standardowych leków przeciwpsychotycznych i ma właściwości
atypowe. Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów
dopaminowych D2. Kwetiapina wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne po dawkach
skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2. Podczas przewlekłego stosowania, kwetiapina
wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku
mezolimbicznego, nie wpływając na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.
Kwetiapina, po doraźnym i przewlekłym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawy
dystonii u małp z rodzaju Cebus uwrażliwionych podawaniem haloperydolu (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna
Schizofrenia
Skuteczność produktu leczniczego Kwetaplex XR w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-
tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią
spełniających kryteria DSM-IV oraz jednym kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze
stabilną schizofrenią, gdzie produkt leczniczy kwetiapiny w postaci tabletki o natychmiastowym
uwalnianiu zamieniono na Kwetaplex XR w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu.
W badaniu z grupą kontrolną placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana
oceny w skali PANSS w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączenia
do badania. Stosowanie produktu leczniczego Kwetaplex XR w dawkach 400 mg na dobę, 600 mg na
dobę i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawów psychotycznych w
porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg w
porównaniu z grupą otrzymującą 400 mg.
W 6-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, z oceną zamiany produktu leczniczego z
tabletki o natychmiastowym uwalnianiu na tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, pierwszorzędowym
17
punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwowano brak skuteczności, np.
którzy przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub dla których całościowa ocena w
skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty randomizacyjnej w porównaniu do
którejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowano stosując produkt leczniczy
kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg,
skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę dobową produktu
leczniczego Kwetaplex XR stosowaną raz na dobę.
W długotrwałym badaniu klinicznym z udziałem ustabilizowanych pacjentów ze schizofrenią
pozostających przez 16 tygodni na terapii podtrzymującej produktem leczniczym Kwetaplex XR, ten
produkt leczniczy wykazał większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane
ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej produktem leczniczym
Kwetaplex XR w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka leku
stosowana w badaniu wynosiła 669 mg. Podczas leczenia produktem leczniczym Kwetaplex XR przez
okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowych działań
niepożądanych. Szczególnie podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego Kwetaplex XR
nie wzrosła liczba zgłaszanych działań niepożądanych dotyczących zespołu pozapiramidowego i
zwiększenia masy ciała.
Zaburzenie afektywne dwubiegunowe
W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu
epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazała ona większą skuteczność
niż placebo w łagodzeniu objawów maniakalnych w trzecim i dwunastym tygodniu leczenia. Znaczącą
skuteczność produktu leczniczego Kwetaplex XR w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym
trzytygodniowym badaniu. Kwetaplex XR podawany był w dawkach z zakresu od 400 do 800 mg na
dobę, a średnia dawka wynosiła 600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z
walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów
maniakalnych przez 3 i 6 tygodni są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze
tolerowane przez pacjentów. Dane z badań klinicznych wykazały, iż w 3. tygodniu występuje efekt
addycyjny. Kolejne badanie kliniczne nie wykazało efektu addycyjnego w szóstym tygodniu leczenia.
W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym
typu I lub II, Kwetaplex XR w dawce 300 mg na dobę wykazał większą skuteczność niż placebo w
obniżeniu wartości w skali MADRS.
W dodatkowych czterech badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny, podczas 8-
tygodniowej terapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu, w
przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci
tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg, było znacząco skuteczniejsze niż
placebo w odniesieniu do odpowiednich wartości: średnia poprawa według skali MADRS i odpowiedź
zdefiniowana jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w
porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy odpowiedzi pomiędzy grupą
pacjentów otrzymujących kwetiapinę IR w dawce 300 mg i 600 mg.
W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów,
u których wystąpiła reakcja na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu
w dawce 300 mg i 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów
depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.
W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom, z oceną kwetiapiny w
połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub
mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój
stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego,
mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w
dwóch dawkach podzielonych w połączeniu z litem lub walproinianem.
W sześciotygodniowym badaniu randomizowanym u dorosłych pacjentów z ostrą manią,
18
z zastosowaniem litu z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z
placebo z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, różnica w YMRS wskazuje
poprawę o 2.8 punkta w grupie pacjentów z dodatkiem litu w stosunku do grupy stosującej dodatek
placebo, a różnica w % respondentów (50% określono jako poprawę od wartości wyjściowych na
YMRS) wyniosła 11% (79% w grupie pacjentów stosujących dodatek litu w porównaniu z pacjentami
stosującymi dodatek placebo).
W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u
pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą
skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju
(maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem afektywnym
dwubiegunowym I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie stosującej
kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U
pacjentów, u których wystąpiła reakcja na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną
do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, nie wydaje się by tej zmianie terapii towarzyszyło wydłużenie
czasu do nawrotu zmienionego nastroju.
Ciężkie epizody depresyjne w dużej depresji (ang. major depressive disorder, MDD)
Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowe) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nieadekwatna
odpowiedź na przynajmniej jeden lek przeciwdepresyjny. Kwetaplex XR w dawkach 150 mg i 300 mg
na dobę, podawany jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej
(amitryptylina, bupropion, cytalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina
lub wenlafaksyna) wykazał przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łagodzeniu
objawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (MontgomeryÅsberg Depression Rating Scale) (średnia zmiana w statystyce metodą najmniejszych kwadratów [LS}
względem placebo: 2–3,3 punktu).
Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Jednakże, u pacjentów dorosłych ustalono długoterminową
skuteczność oraz bezpieczeństwo monoterapii (patrz poniżej)..
Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu produktu leczniczego Kwetaplex XR w
monoterapii, jednak należy podkreślić, że Kwetaplex XR jest wskazany wyłącznie do stosowania w
leczeniu skojarzonym.
W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwetiapiny w
monoterapii u pacjentów z dużą depresją, Kwetaplex XR stosowany w dawkach 50 mg, 150 mg i 300
mg na dobę wykazał lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną
przez obniżenie punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana w statystyce metodą
najmniejszych kwadratów [LS] względem placebo 2–4 punktów).
W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami depresyjnymi
ustabilizowani w fazie terapii otwartej produktem leczniczym Kwetaplex XR przez przynajmniej 12
tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej Kwetaplex XR raz na dobę lub grupy placebo
przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka produktu leczniczego Kwetaplex XR podczas fazy z
randomizacją wynosiła 177 mg na dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej
Kwetaplex XR oraz 34,4% w grupie placebo.
W krótkotrwałym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 –
89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, Kwetaplex XR podawany w zmiennej dawce, w
zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę wykazał większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu
objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia
zmiana w statystyce metodą najmniejszych kwadratów [ang. lowest square, LS] względem placebo -
7,54). W tym badaniu pacjenci przydzieleni losowo do grupy aktywnego leczenia otrzymywali
Kwetaplex XR w dawkach 50 mg na dobę w dniach 1.-3.; dawka mogła być zwiększona do 100 mg na
dobę w dniu 4. oraz do 150 mg na dobę w dniu 8. Następnie dawka mogła być zwiększana do 300 mg
na dobę, zależnie od indywidualnej skuteczności i tolerancji u pacjenta. Średnia dawka dobowa
19
produktu leczniczego Kwetaplex XR wynosiła 160 mg. Tolerancja na produkt leczniczy Kwetaplex
XR stosowany raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów
pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i „Bezpieczeństwo kliniczne”), była porównywalna do tej
obserwowanej u osób dorosłych (18–65 lat). Odsetek pacjentów randomizowanych powyżej 75 roku
życia wynosił 19%.
Bezpieczeństwo stosowania
W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo u pacjentów ze schizofrenią i
epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, skumulowana
częstość objawów pozapiramidowych była podobna do częstości w grupie placebo (schizofrenia: 7,8%
w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo; epizody manii w zaburzeniu afektywnym
dwubiegunowym: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo). W krótkotrwałych
badaniach z grupą kontrolną placebo przeprowadzanych wśród pacjentów z dużą depresją i epizodami
depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego większy odsetek objawów
pozapiramidowych był obserwowany u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów
otrzymujących placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród
pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego,
skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w
porównaniu do 3,8% w grupie placebo. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną
placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów
pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu produktu leczniczego Kwetaplex XR i 3,2% w
grupie placebo. W krótkotrwałym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo dotyczącym
monoterapii u pacjentów podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, skumulowana
częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej produkt leczniczy
Kwetaplex XR i 2,3% w grupie z placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w przebiegu
zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, jak i dużej depresji, częstość pojedynczych działań
niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju,
mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie była
większa niż 4% w żadnej z badanych grup.
W krótkoterminowych badaniach z grupa kontrolną placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z
ustalonymi dawkami (50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowano średnie zwiększenie masy
ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla
dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u
pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, których masa ciała
zwiększyła się o ≥7% wyniósł od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400
mg (z mniejszym wzrostem dla dawki dobowej 600 i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentów
leczonych placebo.
Sześciotygodniowe badania z randomizacją z zastosowaniem litu i Kwetaplex XR w odniesieniu do
placebo i Kwetaplex XR u dorosłych pacjentów cierpiących na ciężką manię wykazały, iż jednoczesne
stosowanie litu i produktu leczniczego Kwetaplex XR prowadziło do zwiększenia liczby działań
niepożądanych (63% Kwetaplex XR i lit, 48% Kwetaplex XR i placebo).Wyniki dotyczące
bezpieczeństwa wskazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów
przyjmujących Kwetaplex XR i lit, 16,8% w porównaniu z pacjentami zażywającymi Kwetaplex XR z
placebo, 6,6%. Objawy te to głównie drżenie, raportowane u 15,6% pacjentów stosujących
kombinację z litem, a u pacjentów stosujących skojarzenie z placebo 4.9%. Zgłoszenia dotyczące
senności notowano częściej wśród pacjentów stosujących Kwetaplex XR z litem (12,7%) w
porównaniu z pacjentami zażywającymi Kwetaplex XR z placebo (5,5%). Dodatkowo u większego
odsetka pacjentów (8,0%) leczonych z zastosowaniem Kwetaplex XR i litu nastąpiło zwiększenie
masy ciała (≥7%) na zakończenie badania w odniesieniu do grupy kontrolnej stosującej Kwetaplex XR
i placebo (4,7%).
Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały okres otwarty (trwający od 4 do
36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnie okres odstawienia, podczas którego
pacjenci byli losowo przydzielani do grupy stosującej kwetiapinę lub grupy placebo. U pacjentów
stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48
20
tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z
wyjściowym okresem otwartym. U pacjentów randomizowanych do stosowania placebo średnie
zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu z
randomizacją - 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.
W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami
psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych w postaci zaburzeń
krążenia mózgowego na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie
placebo.
We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, z
zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109
/l,
częstość występowania przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109
/l wynosiła 1,9% u
pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu do 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo.
Częstość występowania zmian do >0,5-<1,0 x 109
/l była taka sama (0,2%) u pacjentów otrzymujących
kwetiapinę w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach
klinicznych (z grupą kontrolną placebo, otwartych, z grupą kontrolną przyjmującą inny produkt
leczniczy) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5x109
/l częstość wystąpienia przynajmniej
raz zmiany liczby neutrofilów <1,5x109
/l wynosiła 2,9% a do <0,5x109
/l wynosiła 0,21% u pacjentów
leczonych kwetiapiną.
Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy.
Częstość występowania zmian TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w
grupie placebo. Częstość występowania odwrotności, potencjalnie istotnego klinicznie przesunięcia
zmian T3 i T4 jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów
tarczycy nie były związane z klinicznie istotną niedoczynnością tarczycy. Zmniejszenie całkowitego i
wolnego T4 było maksymalne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego
zmniejszania podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadkach, przerwanie
terapii kwetiapiny było związane z odwrócenia wpływu na całkowity i wolny T4, niezależnie od czasu
trwania leczenia.
Zaćma (zmętnienie soczewki)
W badaniu klinicznym z oceną ryzyka tworzenia się zaćmy u pacjentów stosujących kwetiapinę (200–
800 mg na dobę) względem rysperydonu (2–8 mg) w leczeniu schizofrenii lub zaburzeń
schizoafektywnych, odsetek pacjentów ze zwiększeniem zmętnienia soczewki po co najmniej 21
miesiącach ekspozycji był w grupie kwetiapiny nie mniejszy (4%) niż w grupie rysperydonu (10%).
Dzieci i młodzież (10-17 lat)
Skuteczność kliniczna
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny w leczeniu zaburzeń maniakalnych oceniano w
3-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10–17 lat).
Około 45% populacji pacjentów miało dodatkowo zdiagnozowane ADHD. Ponadto, przeprowadzono
6-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w
wieku 13–17 lat). W obydwu badaniach wykluczono pacjentów ze znanym brakiem reakcji na
stosowanie kwetiapiny. Stosowanie kwetiapiny rozpoczęto od 50 mg na dobę i 2. dnia zwiększono do
100 mg na dobę; następnie dawka była zwiększana o 100 mg na dobę, do dawki docelowej
(zaburzenia maniakalne – 400–600 mg na dobę; schizofrenia – 400–800 mg na dobę) podawanej w
dawkach podzielonych 2 lub 3 razy na dobę.
W badaniach dotyczących zaburzeń maniakalnych, różnica w średniej zmianie w statystyce metodą
najmniejszych kwadratów (LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Young Mania Rating
Scale (YMRS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -5,31 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na
dobę i -6.56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali
YMRS ≥50%) wynosił 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie
stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie z grupą kontrolną placebo.
21
W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica średniej zmiany w statystyce metodą najmniejszych
kwadratów (LS) w odniesieniu do wartości wyjściowej w skali Positive and Negative Syndrome Scale
(PANSS) (substancja czynna minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę
i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Ani małe (400 mg na dobę) ani duże (800 mg na
dobę) dawki kwetiapiny nie wykazały lepszej skuteczności niż placebo pod względem odsetka
pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako ≥30% obniżenie w odniesieniu do wartości
wyjściowych w skali PANSS. Zarówno w zaburzeniach maniakalnych, jak i schizofrenii stosowanie
większych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.
W trzecim krótkoterminowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo w monoterapii
kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, nie wykazano skuteczności u dzieci i młodzieży (w wieku od
10 do 17 roku życia) z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.

Brak dostępnych danych dotyczących podtrzymania działania lub zapobiegania nawrotom w tej grupie
wiekowej.
Bezpieczeństwo stosowania
W opisanych powyżej krótkotrwałych badaniach klinicznych dotyczących stosowania kwetiapiny z
udziałem dzieci i młodzieży, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 12,9% w ramieniu
aktywnym i 5,3% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% w ramieniu aktywnym
i 1,1% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia
afektywnego dwubiegunowego i 1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniu
dotyczącym epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Częstość objawów
zwiększenia masy ciała ≥7% w stosunku do masy wyjściowej wynosiła 17% w ramieniu aktywnym i
2,5% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii i epizodów maniakalnych w przebiegu
zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz 13,7% w ramieniu aktywnym i 6,8% w grupie z
placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym.
Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem wynosiła 1,4% w ramieniu aktywnym i 1,3% w grupie
z placebo w badaniu dotyczącym schizofrenii, 1,0% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w
badaniu dotyczącym epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego
oraz 1,1% w ramieniu aktywnym i 0% w grupie z placebo w badaniu dotyczącym epizodów depresji
w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym. Podczas przedłużonego badania obserwacyjnego
przeprowadzonego po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w zaburzeniu afektywnym
dwubiegunowym, zgłoszono dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch
pacjentów; jeden z pacjentów stosował kwetiapinę gdy wystąpiło zdarzenie.
Bezpieczeństwo długoterminowe
26-tygodniowe, otwarte, przedłużone fazy badań klinicznych dotyczących stosowania
krótkoterminowego (n=380 pacjentów), w których kwetiapina podawana była w zmiennych dawkach
w zakresie od 400 do 800 mg na dobę, dostarczyły dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa
stosowania. U dzieci i młodzieży obserwowano wysokie ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt,
częściej niż u pacjentów dorosłych donoszono też o objawach pozapiramidowe i zwiększeniu stężenia
prolaktyny (patrz punkty 4.4 i 4.8).
W odniesieniu do zwiększenia masy ciała, skorygowany o wartości związane z normalnym rozwojem
w dłuższym okresie czasu, wzrost standardowego odchylenia o minimum 0,5 w odniesieniu do
wartości wyjściowych według skali BMI był używany jako miara zmian klinicznie istotnych; 18,3%
pacjentów stosujących kwetiapinę przez co najmniej 26 tygodni spełniło powyższe kryterium.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie kwetiapiny i
norkwetiapiny w osoczu jest osiągane po około 6 godzinach od przyjęcia kwetiapiny (Tmax).
Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, w stanie stacjonarnym wynosi
około 35% wartości uzyskiwanych dla kwetiapiny.
22
Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800
mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą AUC dla kwetiapiny w postaci o
przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu
w postaci o natychmiastowym uwalnianiu ( kwetiapina w postaci tabletki o natychmiastowym
uwalnianiu) podawanej dwa razy na dobę jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu
(Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując kwetiapinę o przedłużonym
uwalnianiu do kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) metabolitu –
norkwetiapiny jest mniejsze o 18%.
W badaniu z oceną wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty w
tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci o
przedłużonym uwalnianiu o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków
wysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. Porównując, lekki posiłek nie wywierał
znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, żeby kwetiapina w postaci o
przedłużonym uwalnianiu przyjmowana była raz na dobę bez pokarmu.
Dystrybucja
Kwetiapina wiąże się w około 83% z białkami osocza.
Metabolizm
Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Substancja macierzysta stanowi
mniej niż 5% niezmienionego materiału związanego z lekiem wykrywanego w moczu lub w stolcu,
po podaniu kwetiapiny znakowanej promieniotwórczo,
Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450
biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP 3A4. Norkwetiapina jest formowana i
eliminowana głównie przez izoenzym CYP 3A4.
Ustalono, że kwetiapina i poszczególne metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami
aktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Zahamowanie in vitro
cytochromu CYP obserwowane było jedynie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż
obserwowane u ludzi w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Na podstawie wyników badań
in vitro, mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami
powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu
P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy
cytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z zaburzeniami
psychotycznymi nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.
Eliminacja
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i
12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale.
Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa
wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości
wydalanej w moczu.
Specjalne grupy pacjentów
Płeć
Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie różnią się u mężczyzn i kobiet.
Pacjenci w podeszłym wieku
Średni klirens kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku jest mniejszy o 30% do 50% w
porównaniu z obserwowanym u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
23
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką
niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczególne
wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzonym
zaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie
metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby należy się spodziewać
zwiększonego stężenia w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki
(patrz punkt 4.2).
Dzieci i młodzież
Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat oraz u 12 młodych osób, które
poddane były terapii stałą dawką 400 mg kwetiapiny stosowanej dwa razy na dobę. W stanie
stacjonarnym, zależne od dawki stężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i
młodzieży (10–17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednakże Cmax u
dzieci obserwowane było na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych. AUC i
Cmax aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, były wyższe i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% u
dzieci (10–12 lat) i około 28% i 14% u młodzieży (13–17 lat), w porównaniu z dorosłymi.
Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym
uwalnianiu u dzieci i młodzieży.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych in vivo i in vitro badaniach dotyczących genotoksyczności nie obserwowano
działania genotoksycznego. U zwierząt laboratoryjnych przy poziomie ekspozycji mającym znaczenie
kliniczne obserwowano poniższe zaburzenia, które dotychczas nie zostały potwierdzone w
długotrwałych badaniach klinicznych:
U szczurów obserwowano zmianę pigmentacji tarczycy; u małp Cynomolgus hipertrofię komórek
pęcherzykowych gruczołu tarczowego, zmniejszenie stężenia T3, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i
zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek; u psów zmętnienie rogówki i zaćmę (patrz też
punkt 5.1).
W badaniu embriotoksyczności na królikach odnotowano zwiększoną częstotliwość występowania
przypadków zgięcia nadgarstka/stawu skokowego u płodów. Ten efekt wystąpił w połączeniu z
jawnymi efektami u matki, jak np. zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efekty te były widoczne przy
ekspozycji matki na dawki podobne lub nieco większe niż maksymalna dawka terapeutyczna u ludzi.
Znaczenie tej obserwacji dla ludzi nie jest znane.
W badaniu wpływu na płodność szczurów zaobserwowano nieznaczne obniżenie płodności samców i
zmniejszenie liczby ciąży rzekomej, przedłużający się okres międzyrujowy (diestrus), zwiększone
odstępy pomiędzy kolejnymi kopulacjami i obniżona liczba ciąż. Zaobserwowane działania związane
są z podwyższeniem stężenia prolaktyny i nie mają bezpośredniego przełożenie na ludzi, ze względu
na różnice gatunkowe w hormonalnej kontroli rozrodu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń:
Hypromeloza 2910
Hypromeloza 2208
Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu cytrynian, bezwodny
24
Magnezu stearynian
Otoczka:
Tytanu dwutlenek (E 171)
Hypromeloza 2910
Makrogol
Polisorbat 80
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Produkt pakowany w blistry:
3 lata
Produkt pakowany w pojemnik z HDPE:
2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Blistry z Aluminium, blistry PVC/PVDC, pojemniki z HDPE
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania leku.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/Aclar/Aluminium lub blistry PVC/PVDC
Biały pojemnik z HDPE o poj. 50 ml lub 75 ml, z zamknięciem z PP zawierającym środek
pochłaniający wilgoć.
- Blistry PVC/Aclar/Aluminium lub blistry PVC/PVDC w tekturowym pudełku zawierające 10, 20,
30, 30x1 (blister perforowany z pojedynczymi dawkami), 50, 56 (opakowanie kalendarzowe), 60,
60x1 (blister perforowany z pojedynczymi dawkami), 90 lub 100 tabletek powlekanych.
- pojemnik z HDPE zawierający 60 tabletek
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych zaleceń.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 22542
25
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26.06.2015
Data przedłużenia pozwolenia: 11.04.2019
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
05.01.2023