CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Agomelatyna Egis, 25 mg, tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny.  

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 61,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana (tabletka). 

Pomarańczowożółta, podłużna tabletka powlekana, o długości 9,5 mm i szerokości 5,1 mm,  z niebieskim nadrukiem logo firmy po jednej stronie. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE  

4.1 Wskazania do stosowania 

Agomelatyna Egis jest wskazana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dorosłych. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania  

Dawkowanie 

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz na  dobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem. 

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności  aminotransferaz. W każdym przypadku zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie  korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników  testów czynnościowych wątroby.  

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem  leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie  przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). 

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzech  tygodniach, po sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu  czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie  wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz  w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą  częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. 

Czas trwania leczenia 

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo,  przynajmniej 6 miesięcy.

1 

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatyną Po przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin Reuptake  Inhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. Serotonin  Norepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)  u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzić  w Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupy SSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie  zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). 

Przerwanie leczenia 

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki podczas przerywania leczenia. Szczególne grupy pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku 

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentów  w podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.  Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4  i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). 

Zaburzenie czynności nerek 

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów  farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące  stosowania agomelatyny u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym  zaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachować  ostrożność przepisując agomelatynę tym pacjentom. 

Zaburzenie czynności wątroby 

Agomelatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3,  4.4 i 5.2). 

Dzieci i młodzież 

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności agomelatyny dzieci powyżej 2  lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Agomelatyna nie ma zastosowania w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u dzieci do 2 roku  życia. 

Sposób podawania 

Podanie doustne. 

Tabletki powlekane mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. 

4.3 Przeciwwskazania 

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą  wymienioną w punkcie 6.1. 

• Zaburzenia czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i  4.4). 

• Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna)  (patrz punkt 4.5). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania  

Monitorowanie czynności wątroby 

U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki  uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków  zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka 

2 

uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartości  górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych  przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie na  

poziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do  poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny.  

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii uważnie  monitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby  lub jednocześnie stosujących produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby. 

• Przed rozpoczęciem leczenia 

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.:  

- z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, - z zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości  alkoholu  

oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia  wątroby, leczenie agomelatyną można zalecać tylko po uważnym rozważeniu korzyści i ryzyka. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należy  rozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicy  prawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3). 

Należy zachować ostrożność, podając agomelatynę pacjentom, u których przed leczeniem aktywność  aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej  wartości górnej granicy prawidłowego zakresu). 

• Jak często badać czynność wątroby 

- przed rozpoczęciem leczenia 

- następnie: 

- po około 3 tygodniach,  

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy), 

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)  

- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane. 

- Zwiększając dawkę należy ponownie przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą  częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. 

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy,  należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W trakcie leczenia 

Leczenie agomelatyną należy natychmiast przerwać, jeśli: 

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia  

 wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w   prawej górnej części brzucha, utrzymujące się i niewyjaśnione zmęczenie). 

- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy. 

Po przerwaniu leczenia agomelatyną należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność  aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. 

Stosowanie u dzieci i młodzieży 

Nie zaleca się agomelatyny w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie  ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności agomelatyny w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano  zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość  (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). 

Pacjenci w podeszłym wieku 

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być  stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

3 

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem 

Agomelatyna nie powinna być stosowana w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentów  w podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności  agomelatyny. 

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania 

Agomelatyna powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywną  dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta  wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). 

Samobójstwo/myśli samobójcze 

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa  (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.  Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentów  należy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że  ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.  Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia  znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli  samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.  Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych  stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku  poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwować  pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy  powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań  lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się  o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. 

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5) 

Należy zachować ostrożność, stosując agomelatynę z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2  (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na  agomelatynę. 

Nietolerancja laktozy 

Tabletki powlekane zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją  galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować  tego produktu leczniczego.  

Zawartość sodu 

Agomelatyna Egis zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie  „wolny od sodu”. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę  

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez  CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub  zwiększać biodostępność agomelatyny.  

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje  metabolizm agomelatyny, co powoduje 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na  agomelatynę.  

Dlatego jednoczesne stosowanie agomelatyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina  i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

4 

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje  kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałów  dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy  zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2  (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4). 

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie  agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. 

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny,  zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). 

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze 

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani  innego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na  produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. 

Inne produkty lecznicze 

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji  farmakokinetycznych czy farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być  w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z agomelatyną: pochodnymi benzodiazepiny, litem,  paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. 

Alkohol 

Skojarzenie agomelatyny z alkoholem nie jest wskazane. 

Terapia elektrowstrząsami (TE) 

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania na  zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje  kliniczne leczenia za pomocą TE przeprowadzanego jednocześnie z terapią agomelatyną są uważane  za mało prawdopodobne.  

Dzieci i młodzież 

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Brak danych lub jest ich ograniczona liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania  agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni  szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt  5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania agomelatyny podczas ciąży.  

Karmienie piersią 

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne dane  farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatyny  i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub  niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie  zastosować agomelatyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść  z leczenia dla kobiety. 

Płodność 

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na  płodność (patrz punkt 5.3).  

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

5 

Agomelatyna ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Biorąc  pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów  przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 

Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch  tygodniach leczenia. 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania  leczenia.  

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych  kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. 

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000  do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie  dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów  i narządów
Częstość występowania 
Objawy
Zaburzenia psychiczne 
Często 
Lęk
Nietypowe sny*
Niezbyt często 
Myśli lub zachowania samobójcze (patrz  punkt 4.4)
Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie  jak drażliwość i niepokój)
Agresja*
Koszmary senne*
Mania/hipomania* 

Objawy te mogą być także spowodowane  przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4).
Stan splątania*
Rzadko 
Omamy*
Zaburzenia układu  

nerwowego
Bardzo często 
Ból głowy
Często 
Zawroty głowy
Senność
Bezsenność
Niezbyt często 
Migrena
Parestezje
Zespół niespokojnych nóg*
Rzadko 
Akatyzja*
Zaburzenia oka 
Niezbyt często 
Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha  

i błędnika
Niezbyt często 
Szumy uszne*
Zaburzenia żołądka i jelit 
Często 
Nudności
Biegunka
Zaparcie
Ból brzucha
Wymioty*

6 

Zaburzenia wątroby  

i dróg żółciowych
Często 
Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT  [w badaniach klinicznych wartości >3-krotnej  wartości górnej granicy prawidłowego  zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono  u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w  dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów  stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec  0,5% po placebo].
Niezbyt często 
Zwiększona aktywność gamma 

glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej  wartości górnej granicy prawidłowego  zakresu)
Rzadko 
Zapalenie wątroby
Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*  (>3-krotnej wartości górnej granicy  

prawidłowego zakresu)
Niewydolność wątroby*(1)
Żółtaczka*
Zaburzenia skóry i tkanki  podskórnej
Niezbyt często 
Wzmożone pocenie
Egzema
Świąd*
Pokrzywka*
Rzadko 
Wysypka rumieniowata
Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki  

łącznej
Często 
Ból pleców
Niezbyt często 
Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg  moczowych
Rzadko 
Zatrzymanie moczu*
Zaburzenia ogólne i stany  w miejscu podania
Często 
Zmęczenie 
Badania diagnostyczne 
Często 
Zwiększenie masy ciała*
Niezbyt często 
Zmniejszenie masy ciała*

* Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych  raportów.  

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających  przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 

Al. Jerozolimskie 181C 

02-222 Warszawa 

Tel: + 48 22 49 21 301 

Fax: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl  

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie

7 

Objawy 

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu  agomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie,  zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.  

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej  nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.  

Leczenie 

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać  na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie  w specjalistycznym ośrodku.  

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22. Mechanizm działania 

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów  5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie ma  powinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,  dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.  

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmu  okołodobowego.  

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma  wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. 

Działanie farmakodynamiczne 

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelach  depresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak również  w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.  U ludzi produkt leczniczy Agomelatyna Egis wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz: wywołuje przyspieszoną fazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny. 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano  w programie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną. 

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i(lub) zwiększoną dawką w celu  sprawdzenia krótkoterminowej skuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u  dorosłych. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność  agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójnie zaślepionych,  kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana punktacji w  skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, których czułość  potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymi kontrolami, nie udało się  wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatyny nie porównywano  bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawcze zostały dodane w  celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można było wyciągnąć  jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lub fluoksetyną,  będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie było dozwolone  zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawet gdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

8 

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D  ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo. 

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do  placebo. 

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciu  z siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniu  z lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów  wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna,  

wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skali  HAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy. 

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.  Pacjenci odpowiadający na leczenie metodą otwartej próby przez 8/10 tygodni agomelatyną w dawce  25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującej  agomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo. Wykazano  statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę produktu agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobę nad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego, zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako  czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego  okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo. 

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników. U pacjentów  z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, nie modyfikując czasu  trwania fazy REM (ang. Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.  Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia  częstości akcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czas  zasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.  

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących  pacjentów z depresją u stosujących agomelatynę zauważono liczbową tendencję (statystycznie  nieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali Sex  Effects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zbiorcza analiza badań  wykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie  towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała  funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną. 

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca  i ciśnienie krwi.  

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnej  Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłe  zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.  

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotników  za pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej Addiction  Research Center Inventory (ARCI).  

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25- 50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób  przyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali  HAM-D (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie wykazała przewagę  agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy (≥75 lat, N=69, w  tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku  była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych. 

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimi  epizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lub  wenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku 

9 

przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym  przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Te  objawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu  leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż w grupie o  krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI  przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania  leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%. 

Dzieci i młodzież 

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej  lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrz  punkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne  

Wchłanianie i dostępność biologiczna 

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępność  biologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.  Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologiczną  zwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.  Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.  

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie  do dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu (posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej  ani szybkości wchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym. 

Dystrybucja 

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza  95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem oraz u pacjentów z zaburzeniem  czynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynności  wątroby. 

Metabolizm 

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzym  CYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszym  stopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne  i zostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.  

Eliminacja 

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży  (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny. 

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek  występuje w moczu w ilościach pomijalnych. 

Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki. 

Zaburzenie czynności nerek 

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nie  obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych. Należy jednak zachować ostrożność  u pacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylko  ograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2). 

Zaburzenie czynności wątroby 

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskością  wątroby, z przewlekłymi łagodnymi (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanymi (typ B 

10 

w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio  70 i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia  tytoniu) bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4). 

Pacjenci w podeszłym wieku 

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że po  podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razy  większe u pacjentów ≥75 lat niż u pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących  dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga się dostosowania dawki u  pacjentów w podeszłym wieku. 

Grupy etniczne 

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym  podaniu dużych dawek.  

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po  dawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach  375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności  w badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej.  

Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów. 

Badania rozrodczości u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność, rozwój  zarodkowo-płodowy, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. 

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności nie wykazała potencjału  mutagennego lub klastogennego agomelatyny. 

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstość występowania  nowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawki  terapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistą  dla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego  u szczurów była zwiększona w przypadku dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawka  terapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli. 

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG  (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów.  Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do  128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.  

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności  rozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związane  z właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy  u samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Rdzeń tabletki: 

- Laktoza jednowodna 

- Skrobia kukurydziana 

- Powidon K30 

- Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) 

- Kwas stearynowy 

- Magnezu stearynian

11 

- Krzemionka koloidalna bezwodna 

Otoczka: 

- Hypromeloza 

- Żelaza tlenek żółty (E 172) 

- Glicerol 

- Makrogol 6000 

- Magnezu stearynian 

- Tytanu dwutlenek (E 171) 

Tusz zawierający szelak, glikol propylenowy, amonowy wodorotlenek stężony i indygotynę, lak (E 132). 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

3 lata. 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry Aluminium/PVC pakowane w tekturowe pudełka. 

Opakowania kalendarzowe zawierające 14, 28, 56, 84 i 98 tabletek powlekanych. Opakowania kalendarzowe zawierające po 100 tabletek powlekanych są przeznaczone do użytku  szpitalnego. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Egis Pharmaceuticals PLC 

Keresztúri út 30-38 

1106 Budapeszt 

Węgry 

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Pozwolenie nr 25001 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.11.2018

12 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

31.03.2021 

Dokładne informacje na temat tego produktu leczniczego można znaleźć na stronie internetowej  Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych http://www.urpl.gov.pl/pl

13