1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Efectin ER 37,5, 37,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Efectin ER 75, 75 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
Efectin ER 150, 150 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Efectin ER 37,5:
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 42,43 mg wenlafaksyny chlorowodorku,
co odpowiada 37,5 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady.
Efectin ER 75:
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 84,85 mg wenlafaksyny chlorowodorku,
co odpowiada 75 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady.
Efectin ER 150:
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 169,7 mg wenlafaksyny chlorowodorku,
co odpowiada 150 mg wenlafaksyny, w postaci wolnej zasady.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.
Efectin ER 37,5:
Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 3 (15,9 mm x 5,82 mm), z wieczkiem
w kolorze jasnoszarym i korpusem w kolorze brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „37.5”.
Efectin ER 75:
Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 1 (19,4 mm x 6,91 mm), w kolorze
brzoskwiniowym z czerwonym nadrukiem „W” i „75”.
Efectin ER 150:
Nieprzezroczyste, żelatynowe kapsułki twarde o rozmiarze 0 (23,5 mm x 7,65 mm), w kolorze
ciemnopomarańczowym z białym nadrukiem „W” i „150”.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie epizodów dużej depresji.
Zapobieganie nawrotom epizodów dużej depresji.
Leczenie uogólnionych zaburzeń lękowych.
Leczenie fobii społecznej.
Leczenie lęku napadowego z lub bez towarzyszącej agorafobii.
2
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Epizody dużej depresji
Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.
W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być
zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 375 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać
stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych. W przypadkach uzasadnionych klinicznie
wynikających z ciężkości objawów, zwiększanie dawki może odbywać się w krótszych odstępach, ale
nie krótszych niż 4 dni.
Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,
zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).
Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie
dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta. Długoterminowa terapia
może być również odpowiednia w zapobieganiu nawrotom epizodów dużej depresji (ang. MDE,
Major Depressive Epizode). W większości przypadków dawka zalecana w zapobieganiu nawrotom
epizodów dużej depresji jest taka sama, jak dawka stosowana w leczeniu zaburzeń depresyjnych.
Stosowanie leków przeciwdepresyjnych powinno być kontynuowane przez co najmniej 6 miesięcy
od czasu osiągnięcia remisji.
Uogólnione zaburzenia lękowe
Zalecana początkowa dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę.
W przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być
zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać
stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.
Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,
zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).
Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie
dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.
Fobia społeczna
Zalecana dawka wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 75 mg raz na dobę. Nie ma
dowodów, że większe dawki przynoszą dodatkowe korzyści.
Jednakże, w przypadku pacjentów niereagujących na początkową dawkę 75 mg na dobę, można
rozważyć zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej, tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie
należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub dłuższych.
Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,
zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).
Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie
dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.
3
Lęk napadowy
Zalecane dawkowanie wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu wynosi 37,5 mg na dobę przez 7 dni.
Następnie dawkę należy zwiększyć do 75 mg na dobę. W przypadku pacjentów niereagujących
na dawkę 75 mg na dobę, korzystne może być zwiększenie dawki produktu do dawki maksymalnej,
tj. 225 mg na dobę. Dawkowanie należy zwiększać stopniowo w odstępach około 2 tygodni lub
dłuższych.
Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych zależnych od wielkości dawki,
zwiększanie dawki należy przeprowadzać tylko po dokonaniu oceny klinicznej (patrz punkt 4.4).
Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.
Leczenie powinno trwać wystarczająco długo, zazwyczaj kilka miesięcy lub dłużej. Należy regularnie
dokonywać oceny leczenia, podchodząc indywidualnie do każdego pacjenta.
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności modyfikowania dawki wenlafaksyny tylko ze względu na wiek pacjenta.
Jednakże należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia osób w podeszłym wieku
(np. ze względu na możliwe zaburzenia czynności nerek, zmiany wrażliwości oraz powinowactwa
przekaźników nerwowych występujące z wiekiem). Należy zawsze stosować najmniejszą skuteczną
dawkę i uważnie obserwować pacjenta, jeśli wymagane jest zwiększenie dawki.
Dzieci i młodzież
Wenlafaksyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży.
Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z epizodami dużej depresji nie wykazały
skuteczności i nie uzasadniają stosowania wenlafaksyny w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4
i 4.8).
Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania wenlafaksyny w innych wskazaniach
u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć
zmniejszenie dawki zazwyczaj o 50%. Jednakże ze względu na zmienność osobniczą wartości
klirensu, może być konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Zaleca się
zachowanie ostrożności oraz rozważenie zmniejszenia dawki o więcej niż 50%. Podczas leczenia
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć potencjalne korzyści
względem ryzyka.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Chociaż zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów ze współczynnikiem filtracji
kłębuszkowej (ang. GFR, Glomerular Filtration Rate) od 30 do 70 ml/min, to jednak zaleca się
zachowanie ostrożności. W przypadku pacjentów wymagających hemodializ oraz u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze
względu na występującą u tych pacjentów zmienność osobniczą wartości klirensu, może być
konieczne indywidualne dostosowanie dawkowania.
4
Objawy odstawienia obserwowane w trakcie przerwania terapii wenlafaksyną
Należy unikać nagłego odstawienia produktu. W wypadku przerwania terapii wenlafaksyną zaleca się
stopniowe zmniejszanie dawki przez okres trwający co najmniej od 1 do 2 tygodni, w celu
zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji odstawienia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jednak okres wymagany
do zmniejszenia dawki oraz stopień zmniejszenia dawki mogą być uzależnione od dawki stosowanej
przez pacjenta, czasu trwania leczenia oraz danego pacjenta. U niektórych pacjentów może być
konieczne, aby odstawianie produktu leczniczego przebiegało bardzo powoli — przez kilka miesięcy
lub dłużej. Jeżeli jednak, po zmniejszeniu dawki lub po przerwaniu leczenia, wystąpią objawy
w stopniu nietolerowanym przez pacjenta, należy rozważyć wznowienie stosowania poprzednio
przepisanej dawki. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej
stopniowy.
Sposób podawania
Podanie doustne
Zaleca się przyjmowanie kapsułek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu codziennie podczas
posiłku, mniej więcej o tej samej porze. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem.
Nie wolno ich dzielić, kruszyć, żuć ani rozpuszczać.
Pacjenci otrzymujący wenlafaksynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, mogą zostać
przestawieni na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, przy dobraniu dawki
równoważnej. Na przykład, pacjenci przyjmujący wenlafaksynę w postaci tabletek
o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 37,5 mg dwa razy na dobę, mogą zostać przestawieni
na wenlafaksynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 75 mg raz na dobę.
Dawkowanie należy dostosować indywidualnie do każdego pacjenta.
Kapsułki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu zawierają granulki, z których substancja czynna
jest powoli uwalniana do przewodu pokarmowego. Część nierozpuszczalna tych granulek jest
wydalana i może być widoczna w kale.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest
przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego z objawami, takimi jak
pobudzenie, drżenie i hipertermia. Nie należy rozpoczynać leczenia wenlafaksyną wcześniej niż 14 dni
od zakończenia leczenia nieodwracalnymi IMAO.
Przyjmowanie wenlafaksyny należy przerwać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
nieodwracalnymi IMAO (patrz punkty 4.4 i 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby
Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia
oraz samobójstwa (zachowania samobójcze). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej
remisji. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia lub dłużej,
pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń
klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu
do zdrowia.
5
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest wenlafaksyna, mogą być również związane
ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, zaburzenia te mogą
współistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym, u pacjentów leczonych z powodu innych
zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z epizodami
dużej depresji.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych, i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
Meta-analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leków przeciwdepresyjnych
stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone
(w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat
stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle
obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów)
należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby,
wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych, oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich
wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
Dzieci i młodzież
Efectin ER nie powinien być stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat zachowania samobójcze (próby
samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, zachowania buntownicze i gniew)
obserwowano częściej w grupie otrzymującej leki przeciwdepresyjne, niż w grupie otrzymującej
placebo. Jeśli, mimo to, ze względu na wskazania kliniczne, podjęta zostanie decyzja o leczeniu,
pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych.
Ponadto, nie ma długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci
i młodzieży w odniesieniu do wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i behawioralnego.
Zespół serotoninowy
W trakcie leczenia wenlafaksyną, podobnie jak i innymi substancjami działającymi serotoninergicznie,
może wystąpić potencjalnie zagrażający życiu stan zwany zespołem serotoninowym, zwłaszcza gdy
jednocześnie stosowane są inne leki mogące wpływać na system neuroprzekaźników
serotoninergicznych [w tym tryptany, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (ang. SSRI,
Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), inhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny i serotoniny
(ang. SNRI, Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,
pochodne amfetaminy, lit, sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum),
opioidy (np. buprenorfina, fentanyl oraz jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol,
petydyna, metadon i pentazocyna)], z produktami leczniczymi zaburzającymi metabolizm serotoniny
(takimi jak IMAO, np. błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy
tryptofanu) lub z lekami przeciwpsychotycznymi, lub innymi antagonistami dopaminy (patrz punkty
4.3 i 4.5).
Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie,
omamy, śpiączka), chwiejność autonomiczną (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia),
aberracje neuromięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji ruchów) i (lub) objawy żołądkowojelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Najbardziej ciężka postać zespołu serotoninowego może
przypominać NMS (Neuroleptic malignant syndrome), z objawami hipertermii, sztywności mięśni,
niestabilności autonomicznej z możliwą szybką zmiennością objawów życiowych i zmianami stanu
psychicznego.
Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z inną substancją, która może wpływać na system
neuroprzekaźnictwa serotoninergicznego i (lub) dopaminergicznego, jest klinicznie uzasadnione,
zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i po zwiększeniu dawki.
6
Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu)
nie jest zalecane.
Jaskra z wąskim kątem przesączania
Podczas leczenia wenlafaksyną może wystąpić rozszerzenie źrenic. Zaleca się ścisłe monitorowanie
pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub pacjentów z ryzykiem wystąpienia
ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania (jaskra z zamkniętym kątem).
Ciśnienie krwi
U pacjentów leczonych wenlafaksyną często obserwowano zależne od dawki zwiększenie ciśnienia
tętniczego krwi. U niektórych pacjentów po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki
bardzo podwyższonego ciśnienia krwi, wymagającego natychmiastowego leczenia. U pacjentów
leczonych wenlafaksyną zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia krwi. Przed rozpoczęciem
leczenia wenlafaksyną należy uzyskać kontrolę istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie krwi należy
monitorować okresowo, po rozpoczęciu leczenia i po zwiększeniu dawki. Należy zachować ostrożność
u pacjentów, u których współistniejące choroby mogą ulec pogorszeniu w następstwie zwiększenia
ciśnienia tętniczego krwi, np. pacjenci z zaburzeniami czynności serca.
Częstość akcji serca
W trakcie leczenia może wystąpić przyspieszenie czynności serca, szczególnie w przypadku
stosowania dużych dawek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których
współistniejące choroby mogą ulec pogorszeniu w następstwie przyspieszenia akcji serca.
Choroby serca oraz ryzyko wystąpienia arytmii
Nie oceniono stosowania wenlafaksyny u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego
w wywiadzie lub niestabilną chorobą wieńcową serca. Dlatego w przypadku tych pacjentów należy
zachować ostrożność w trakcie stosowania wenlafaksyny.
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc, częstoskurczu
komorowego typu torsade de pointes, tachykardii komorowej oraz zaburzeń rytmu serca
zakończonych zgonem podczas stosowania wenlafaksyny, zwłaszcza po przedawkowaniu lub
u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub częstoskurczu typu torsade de
pointes. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem ciężkich zaburzeń rytmu serca oraz wydłużenia
odstępu QTc, należy przed przepisaniem wenlafaksyny rozważyć stosunek korzyści do ryzyka (patrz
punkt 5.1).
Drgawki
W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić drgawki. Podobnie jak w przypadku innych leków
przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z drgawkami
w wywiadzie. Pacjentów tych należy ściśle monitorować. W przypadku pojawienia się drgawek,
leczenie należy przerwać.
Hiponatremia
W trakcie leczenia wenlafaksyną mogą wystąpić przypadki hiponatremii i (lub) zespołu
nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. SIADH, Syndrome of Inappropriate
Antidiuretic Hormone). Przypadki te obserwowano częściej u pacjentów ze zmniejszoną objętością
krwi krążącej lub odwodnionych. Ryzyko tych przypadków jest większe u pacjentów w podeszłym
wieku, pacjentów przyjmujących leki moczopędne, pacjentów ze zmniejszoną objętością krążącej
krwi.
7
Nieprawidłowe krwawienia
Produkty lecznicze hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do zaburzeń czynności płytek
krwi. Przypadki krwawienia związanego z przyjmowaniem SSRI i SNRI obejmowały: od siniaków,
krwiaków, krwawienia z nosa i wybroczyn po zagrażające życiu krwawienia z przewodu
pokarmowego. Leki z grupy SSRI/SNRI, w tym także wenlafaksyna, mogą zwiększać ryzyko
wystąpienia krwotoku poporodowego (patrz punkty 4.6 i 4.8). U pacjentów przyjmujących
wenlafaksynę może wystąpić zwiększone ryzyko krwotoku. Podobnie jak inne inhibitory wychwytu
zwrotnego serotoniny, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie u osób z predyspozycjami do
krwawień, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe i inhibitory płytek.
Cholesterol w surowicy
W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych odnotowano znaczące klinicznie zwiększenie
stężenia cholesterolu w surowicy (5,3% pacjentów przyjmujących wenlafaksynę i 0,0% pacjentów
przyjmujących placebo) u pacjentów leczonych przez co najmniej 3 miesiące. W przypadku terapii
długoterminowej należy okresowo dokonywać pomiaru stężenia cholesterolu w surowicy.
Jednoczesne podawanie z produktami zmniejszającymi masę ciała
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z produktami zmniejszającymi
masę ciała, w tym fenterminą, nie zostało ustalone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania
wenlafaksyny i produktów zmniejszających masę ciała. Wenlafaksyna nie jest wskazana w leczeniu
otyłości zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi produktami.
Mania/hipomania
U niewielkiego odsetka pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy przyjmowali leki
przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, może wystąpić mania lub hipomania. Podobnie jak
w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować ostrożnie
u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie lub w wywiadzie
rodzinnym.
Zachowania agresywne
U niektórych pacjentów przyjmujących leki przeciwdepresyjne, w tym wenlafaksynę, mogą wystąpić
zachowania agresywne. Zgłaszane przypadki wystąpiły podczas rozpoczynania leczenia, zmiany
dawki i przerwania leczenia.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, wenlafaksynę należy stosować
ostrożnie u pacjentów z zachowaniami agresywnymi w wywiadzie.
Przerwanie leczenia
Wiadomo, że w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych występują skutki odstawienia,
które niekiedy mogą być długotrwałe i nasilone. U niektórych pacjentów podczas zmiany schematu
dawkowania wenlafaksyny, w tym w trakcie jej odstawiania, zgłaszano przypadki samobójstw lub
myśli samobójczych oraz zachowań agresywnych. Z tego powodu po zmniejszeniu dawki lub
w trakcie odstawiania produktu leczniczego pacjentów należy ściśle monitorować (patrz podpunkty
„Samobójstwo/myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby” oraz „Zachowania agresywne”
w punkcie 4.4 powyżej). W przypadku przerwania leczenia występują często objawy odstawienia,
zwłaszcza po nagłym przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano
wystąpienie zdarzeń niepożądanych związanych z przerwaniem leczenia (podczas zmniejszania dawki
i po zmniejszeniu dawki) u około 31% pacjentów leczonych wenlafaksyną i 17% pacjentów
przyjmujących placebo.
8
Ryzyko objawów odstawienia może zależeć od różnych czynników, w tym od czasu trwania leczenia,
dawki i tempa zmniejszania dawki. Do najczęściej obserwowanych objawów odstawienia należały
zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne
sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie, ból głowy, zaburzenia widzenia
i nadciśnienie tętnicze. Zazwyczaj, objawy te mają łagodny do umiarkowanego charakter, jednakże
u niektórych pacjentów mogą mieć ciężki przebieg. Objawy odstawienia zazwyczaj występują
w trakcie kilku pierwszych dni od przerwania leczenia, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki ich
wystąpienia u pacjentów, którzy przypadkowo pominęli dawkę. Zazwyczaj, objawy te ustępują
samoistnie w ciągu 2 tygodni, jednakże u niektórych osób mogą występować dłużej (2-3 miesiące lub
dłużej). Dlatego, gdy konieczne jest przerwanie leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawek
wenlafaksyny przez okres kilku tygodni lub miesięcy w zależności od odpowiedzi pacjenta (patrz
punkt 4.2). U niektórych pacjentów odstawianie produktu leczniczego może trwać kilka miesięcy lub
dłużej.
Zaburzenia czynności seksualnych
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą spowodować wystąpienie
objawów zaburzeń czynności seksualnych (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych
zaburzeń czynności seksualnych, w których objawy utrzymywały się pomimo przerwania stosowania
SNRI.
Akatyzja/niepokój psychoruchowy
Stosowanie wenlafaksyny związane jest z wystąpieniem akatyzji charakteryzującej się subiektywnie
nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu powiązaną często z niezdolnością
do siedzenia lub stania w miejscu. Stan ten najczęściej występuje podczas kilku pierwszych tygodni
leczenia. U pacjentów, u których pojawiły się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.
Suchość w jamie ustnej
Suchość w jamie ustnej jest zgłaszana przez 10% pacjentów leczonych wenlafaksyną. Może to
powodować zwiększenie ryzyka wystąpienia próchnicy. Należy poinformować pacjentów
o konieczności dbania o higienę jamy ustnej.
Cukrzyca
U pacjentów z cukrzycą leczenie SSRI lub wenlafaksyną może wpływać na kontrolę glikemii. Może
być konieczne dostosowanie dawkowania insuliny i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
U pacjentów przyjmujących wenlafaksynę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników
immunologicznych testów przesiewowych na obecność fencyklidyny i amfetaminy w moczu. Jest to
spowodowane brakiem swoistości testów przesiewowych. Fałszywie dodatnich wyników można się
spodziewać jeszcze przez kilka dni po zakończeniu terapii wenlafaksyną. Testy potwierdzające, takie
jak chromatografia gazowa lub spektrometria mas, pozwolą odróżnić wenlafaksynę od fencyklidyny
i amfetaminy.
Zawartość sodu
Efectin ER 150 zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)
Nieodwracalne, nieselektywne IMAO
9
Nie należy stosować jednocześnie wenlafaksyny i nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO. Nie
wolno rozpocząć stosowania wenlafaksyny przez co najmniej 14 dni od zakończenia podawania
nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO. Stosowanie nieodwracalnych, nieselektywnych IMAO
można rozpocząć po upływie co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkty
4.3 i 4.4).
Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)
W związku z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego, jednoczesne stosowanie wenlafaksyny
z odwracalnymi i selektywnymi IMAO, takimi jak moklobemid, jest przeciwwskazane. Po
zakończeniu leczenia odwracalnym IMAO, przerwa przed rozpoczęciem stosowania wenlafaksyny
może być krótsza niż 14 dni. Stosowanie odwracalnych IMAO można rozpocząć po upływie co
najmniej 7 dni od zakończenia leczenia wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).
Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (linezolid)
Antybiotyk linezolid jest słabym odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go podawać
pacjentom leczonym wenlafaksyną (patrz punkt 4.4).
Opisywano ciężkie działania niepożądane u pacjentów, u których leczenie wenlafaksyną rozpoczęto
w krótkim czasie po zakończeniu leczenia IMAO albo gdy leczenie IMAO rozpoczęto bezpośrednio
po zakończeniu leczenia wenlafaksyną. Działania niepożądane obejmowały drżenia mięśni, skurcze
miokloniczne, obfite pocenie się, nudności, wymioty, nagłe zaczerwienienie twarzy, zawroty głowy
i hipertermię z objawami przypominającymi złośliwy zespół neuroleptyczny, drgawki oraz zgon.
Zespół serotoninowy
Tak jak w przypadku innych produktów działających serotoninergicznie, w trakcie leczenia
wenlafaksyną może wystąpić zespół serotoninowy, stan potencjalnego zagrożenia życia, zwłaszcza
gdy jednocześnie stosowane są inne produkty mogące oddziaływać na system serotoninergicznych
neuroprzekaźników [w tym tryptany, SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, pochodne
amfetaminy, lit, sybutramina, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), opioidy (np.
buprenorfina, fentanyl oraz jego odpowiedniki, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna,
metadon i pentazocyna)], z produktami leczniczymi osłabiającymi metabolizm serotoniny (takimi jak
IMAO, np. błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) lub z
lekami przeciwpsychotycznymi, lub innymi antagonistami dopaminy (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Jeśli leczenie wenlafaksyną w skojarzeniu z SSRI, SNRI lub agonistą receptora serotoninowego
(tryptan) jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza
na początku leczenia i po zwiększeniu dawkowania. Stosowanie wenlafaksyny jednocześnie
z prekursorami serotoniny (takimi jak suplementy tryptofanu) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Substancje oddziałujące na OUN
Ryzyko stosowania wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziałującymi na OUN nie
było systematycznie oceniane. Dlatego też, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania
wenlafaksyny w skojarzeniu z innymi substancjami oddziałującymi na OUN.
Etanol
Wenlafaksyna nie nasila zaburzenia funkcji umysłowych i motorycznych wywołanych przez etanol.
Jednakże, podobnie jak w przypadku wszystkich substancji oddziałujących na OUN, należy zalecić
pacjentom, aby unikali spożywania alkoholu w czasie stosowania wenlafaksyny.
Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT
W wypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc,
wzrasta ryzyko wydłużenia odstępu QTc i (lub) wystąpienia arytmii komorowych (np. typu torsade de
pointes). Należy unikać jednoczesnego stosowania takich produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).
10
Należą do nich leki z następujących grup:
• leki przeciwarytmiczne - klasa Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid)
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna)
• niektóre antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)
• niektóre leki przeciwhistaminowe
• niektóre antybiotyki chinolonowe (np. moksyfloksacyna)
Powyższa lista nie jest pełna, należy również unikać stosowania innych produktów leczniczych
o znanych właściwościach znacznego wydłużania odstępu QT.
Wpływ innych produktów leczniczych na działanie wenlafaksyny
Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)
Badania farmakokinetyki ketokonazolu u osób o intensywnym (ang. EM, Extensive Metabolisers)
i powolnym metabolizmie (ang. PM, Poor Metabolisers) z udziałem CYP2D6, wykazały zwiększenie
wartości AUC wenlafaksyny (70% i 21% odpowiednio u CYP2D6 PM i EM) i dla Odemetylowenlafaksyny (33% i 23% odpowiednio u CYP2D6 PM i EM) po podaniu ketokonazolu.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir,
itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, ketokonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir,
telitromycyna) i wenlafaksyny może zwiększać stężenie wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny.
Dlatego zalecana jest ostrożność podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4
i wenlafaksyną.
Wpływ wenlafaksyny na działanie innych produktów leczniczych
Lit
Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i litu może spowodować wystąpienie zespołu serotoninowego
(patrz: Zespół serotoninowy).
Diazepam
Wenlafaksyna nie ma wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu oraz jego
aktywnego metabolitu, demetylodiazepamu. Wydaje się, że diazepam nie wpływa na farmakokinetykę
wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Nie wiadomo, czy występują interakcje farmakokinetyczne
i (lub) farmakodynamiczne z innymi benzodiazepinami.
Imipramina
Wenlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy ani 2-hydroksyimipraminy. Odnotowano
zależne od dawki zwiększenie o 2,5 do 4,5 razy wartości AUC 2-hydroksydezypraminy podczas
podawania wenlafaksyny w dawce od 75 do 150 mg na dobę. Imipramina nie wpływa
na farmakokinetykę wenlafaksyny i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie
jest znane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wenlafaksyny
i imipraminy.
Haloperydol
Badania farmakokinetyki z haloperydolem wykazały zmniejszenie o 42% całkowitego doustnego
klirensu, zwiększenie wartości AUC o 70%, zwiększenie wartości Cmax o 88%, ale brak zmiany okresu
półtrwania dla haloperydolu. Należy wziąć to pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania
haloperydolu i wenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.
Rysperydon
Wenlafaksyna powoduje zwiększenie wartości AUC rysperydonu o 50%, ale tylko nieznacznie
oddziałuje na profil farmakokinetyczny całkowitej aktywnej frakcji (rysperydon
i 9-hydroksyrysperydon). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.
Metoprolol
11
Jednoczesne stosowanie wenlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników wykazało w badaniach
interakcji farmakokinetycznych obu produktów leczniczych zwiększenie stężenia metoprololu
w osoczu o około 30-40%, podczas gdy stężenie aktywnego metabolitu α-hydroksymetoprololu nie
uległo zmianie. Kliniczne znaczenie tej obserwacji dla pacjentów z nadciśnieniem nie jest znane.
Metoprolol nie wpływa na profil farmakokinetyczny wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu
O-demetylowenlafaksyny. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego
stosowania wenlafaksyny i metoprololu.
Indynawir
Badania farmakokinetyki indynawiru wykazały zmniejszenie wartości AUC o 28% oraz zmniejszenie
wartości Cmax o 36% dla indynawiru. Indynawir nie wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny
i O-demetylowenlafaksyny. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.
Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450
W badaniach in vivo wykazano, że wenlafaksyna stosunkowo słabo hamuje aktywność enzymu
CYP2D6. Wenlafaksyna nie hamowała aktywności enzymów CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina),
CYP1A2 (kofeina), ani CYP2C9 (tolbutamid) lub CYP2C19 (diazepam) in vivo.
Doustne środki antykoncepcyjne
Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki nieplanowanych ciąż u kobiet
przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne równocześnie z wenlafaksyną. Nie ma jasnych
dowodów, że ciąże te były wynikiem interakcji środków antykoncepcyjnych z wenlafaksyną. Nie
przeprowadzono badań interakcji wenlafaksyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania wenlafaksyny u kobiet w ciąży.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Zagrożenie
dla człowieka nie jest znane. Wenlafaksyna może być stosowana u kobiet w ciąży jedynie
w przypadku, gdy spodziewane korzyści z leczenia przeważają nad ewentualnym ryzykiem.
Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI lub SNRI),
także stosowanie wenlafaksyny w ciąży lub krótko przed porodem, może spowodować wystąpienie
objawów odstawienia u noworodków. U niektórych noworodków narażonych na działanie
wenlafaksyny w końcowym okresie trzeciego trymestru ciąży wystąpiły powikłania wymagające
karmienia przez zgłębnik, wspomagania oddychania lub długotrwałej hospitalizacji. Takie powikłania
mogą wystąpić natychmiast po porodzie.
Dane obserwacyjne wskazują na występowanie zwiększonego (mniej niż dwukrotnie) ryzyka
krwotoku poporodowego po narażeniu na działanie leków z grupy SSRI/SNRI w ciągu miesiąca przed
porodem (patrz punkty 4.6 i 4.8).
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRI) u kobiet w ciąży, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko
występowania zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (ang. PPHN, Persistent
Pulmonary Hypertension in the Newborn). Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących związku
PPHN z leczeniem inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), nie można
wykluczyć ryzyka podczas stosowania wenlafaksyny, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm
działania (hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).
Jeżeli SSRI lub SNRI były stosowane pod koniec ciąży, u noworodków mogą wystąpić następujące
objawy: drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności ze ssaniem lub spaniem.
Objawy te mogą wynikać z działania serotoninergicznego albo być objawami ekspozycji na produkt.
12
W większości przypadków powikłania te obserwuje się natychmiast lub w ciągu 24 godzin
po porodzie.
Karmienie piersią
Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna przenikają do mleka ludzkiego.
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki płaczu, drażliwości oraz
zaburzeń rytmu snu u niemowląt karmionych piersią. Po zaprzestaniu karmienia piersią zgłaszano
również objawy odpowiadające objawom związanym z przerwaniem leczenia wenlafaksyną. Nie
można wykluczyć ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Dlatego
należy podjąć decyzję o kontynuowaniu bądź przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu bądź
przerwaniu leczenia produktem Efectin ER, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające
z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety wynikające z leczenia produktem Efectin ER.
Płodność
Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniu
O-demetylowenlafaksyny. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane
(patrz punkt 5.3).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Każdy produkt leczniczy działający na procesy psychiczne może zaburzać proces oceny, myślenie
oraz zdolności motoryczne. Dlatego pacjenci przyjmujący wenlafaksynę powinni zostać ostrzeżeni
o możliwości zaburzeń zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Do bardzo często (>1/10) zgłaszanych działań niepożądanych podczas badań klinicznych należały
nudności, suchość w jamie ustnej, ból głowy i pocenie się (w tym poty nocne).
Tabelaryczna lista działań niepożądanych
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością
występowania oraz zmniejszającym się stopniem ciężkości w każdej częstości występowania.
Częstość występowania jest określona według następującego podziału: bardzo często (≥1/10),
często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),
bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie
dostępnych danych).
Klasyfikacja
układów
i narządów
Bardzo
często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość
nieznana
Zaburzenia
krwi i układu
chłonnego
Agranulocytoza*,
Niedokrwistość
aplastyczna*,
Pancytopenia*,
Neutropenia*
Trombocytopenia*
Zaburzenia
układu
immunologicznego
Reakcje
anafilaktyczne*
13
Klasyfikacja
układów
i narządów
Bardzo
często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość
nieznana
Zaburzenia
endokrynologiczne
Nieprawidłowe
wydzielania
hormonu
antydiuretycznego*
Zwiększone stężenie
prolaktyny
we krwi*
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
Zmniejszenie
apetytu
Hiponatremia*
Zaburzenia
psychiczne
Bezsenność Stan splątania*,
Depersonalizacja*,
Nietypowe sny,
Nerwowość,
Obniżone libido,
Pobudzenie*,
Brak orgazmu
Mania,
Hipomania,
Omamy, Uczucie
oderwania (lub
oddzielenia) od
rzeczywistości,
Zaburzenia
orgazmu,
Bruksizm*,
Apatia
Majaczenie
(delirium)*
Myśli i
zachowania
samobójczea
,
Agresjab
Zaburzenia
układu
nerwowego
Ból głowy*c
,
Zawroty
głowy,
Senność
Akatyzja*,
Drżenie,
Parestezje,
Zaburzenia smaku
Omdlenia,
Skurcze
miokloniczne
mięśni,
Zaburzenia
równowagi*,
Nieprawidłowa
koordynacja*,
Dyskineza*
Złośliwy zespół
neuroleptyczny
(ang. NMS)*,
Zespół
serotoninowy*,
Drgawki,
Dystonia*
Dyskineza
późna*
Zaburzenia
oka
Osłabienie
widzenia,
Zaburzenia
akomodacji, w
tym niewyraźne
widzenie,
Rozszerzenie
źrenic
Jaskra
z zamkniętym
kątem
przesączania*
Zaburzenia
ucha i
błędnika
Szumy uszne* Zawroty
głowy
pochodzenia
błędnikowego
Zaburzenia
serca
Tachykardia,
Kołatanie serca*
Torsade de
pointes*,
Częstoskurcz
komorowy*,
Migotanie komór,
Wydłużenie
odstępu QT w
EKG*
Kardiomiopatia stresowa
(kardiomiopatia
takotsubo)*
Zaburzenia
naczyniowe
Nadciśnienie
tętnicze, Nagłe
zaczerwienienie
(uderzenia
gorąca)
Niedociśnienie
ortostatyczne,
Niedociśnienie
tętnicze*
14
Klasyfikacja
układów
i narządów
Bardzo
często
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość
nieznana
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej
i śródpiersia
Duszność*,
Ziewanie
Śródmiąższowa
choroba płuc*,
Eozynofilia
płucna*
Zaburzenia
żołądka i jelit
Nudności,
Suchość w
jamie ustnej,
Zaparcia
Biegunka*,
Wymioty
Krwawienie z
przewodu
pokarmowego*
Zapalenie
trzustki*
Zaburzenia
wątroby i
dróg
żółciowych
Nieprawidłowe
wyniki testów
czynnościowych
wątroby*
Zapalenie
wątroby*
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
Nadmierne
pocenie się*
(w tym poty
nocne)*
Wysypka, Świąd* Pokrzywka*,
Łysienie*,
Siniaki, Obrzęk
naczynioruchowy*,
Reakcje
nadwrażliwości
na światło
Zespół StevensaJohnsona*,
Rumień
wielopostaciowy*, Martwicze
oddzielanie się
naskórka*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe
i tkanki
łącznej
Hipertonia Rabdomioliza*
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Słaby strumień
moczu,
Zatrzymanie
moczu,
Częstomocz*
Nietrzymanie
moczu*
Zaburzenia
układu
rozrodczego
i piersi
Krwotok
miesiączkowy*,
Krwotok
maciczny*,
Zaburzenia
erekcjib
,
Zaburzenia
ejakulacjib
Krwotok
poporodowy*†
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
Zmęczenie,
Astenia,
Dreszcze*
Krwawienia z błon
śluzowych*
Badania
diagnostyczne
Zmniejszenie
masy ciała,
Zwiększenie
masy ciała,
Zwiększenie
stężenia
cholesterolu we
krwi
Wydłużony czas
krwawienia*
15
* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.
a W trakcie leczenia wenlafaksyną lub zaraz po przerwaniu leczenia zgłaszano przypadki myśli
i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4).
b Patrz punkt 4.4.
c Sumarycznie w badaniach klinicznych częstość wystąpienia bólu głowy po wenlafaksynie była
podobna jak po placebo.
† Zdarzenie to zgłaszano dla grupy leków SSRI/SNRI (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Przerwanie leczenia
Przerwanie leczenia (zwłaszcza nagłe) często prowadzi do wystąpienia objawów odstawienia.
Najczęściej zgłaszano następujące objawy: zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje),
zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty,
drgawki, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, objawy grypopodobne, zaburzenia
widzenia i nadciśnienie tętnicze. Zazwyczaj objawy te mają przebieg łagodny do umiarkowanego
i ustępują samoistnie, jednakże u niektórych pacjentów mogą być ciężkie i (lub) przedłużone. Dlatego
zaleca się stopniowe przerywanie leczenia poprzez zmniejszanie dawki. Jednak u niektórych
pacjentów po zmniejszeniu dawki lub w trakcie odstawiania produktu leczniczego występowały
przypadki nasilonej agresji i myśli samobójcze (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dzieci i młodzież
Profil działań niepożądanych wenlafaksyny (w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych)
obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 6 do 17 lat) był ogólnie podobny do profilu
występującego u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych obserwowano zmniejszenie apetytu,
zmniejszenie masy ciała, podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie stężenia cholesterolu
w surowicy (patrz punkt 4.4).
W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży obserwowano występowanie myśli samobójczych.
Stwierdzano również zwiększoną liczbę zgłoszeń o występowaniu wrogości oraz, zwłaszcza
w przypadku zaburzeń depresyjnych, samookaleczania się.
U dzieci szczególnie występowały następujące działania niepożądane: ból brzucha, pobudzenie,
niestrawność, wybroczyny, krwawienie z nosa i bóle mięśni.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego.
4.9 Przedawkowanie
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki przedawkowania
wenlafaksyny głównie w skojarzeniu z alkoholem i (lub) innymi produktami leczniczymi. Najczęściej
zgłaszano następujące objawy przedawkowania: tachykardię, zaburzenia świadomości (od senności
do śpiączki), rozszerzenie źrenic, drgawki i wymioty. Inne zaobserwowane objawy to zmiany w EKG
16
(np. wydłużenie odstępu QT, blok odnogi pęczka Hisa, poszerzenie zespołu QRS [patrz punkt 5.1]),
tachykardię komorową, bradykardię, niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy oraz zgony.
Opublikowane badania retrospektywne pokazują, że przedawkowanie wenlafaksyny może się wiązać
z większym ryzykiem zgonu w porównaniu do ryzyka obserwowanego dla leków
przeciwdepresyjnych SSRI, ale mniejszym niż dla trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.
Badania epidemiologiczne pokazały, że pacjenci leczeni wenlafaksyną są bardziej obciążeni
czynnikami ryzyka samobójstwa, niż pacjenci leczeni SSRI. Nie jest jasne, w jakim stopniu
stwierdzenie zwiększonego ryzyka zgonu może być przypisane toksyczności wenlafaksyny
po przedawkowaniu, a w jakim stopniu innym cechom pacjentów leczonych wenlafaksyną.
Wenlafaksynę należy przepisywać w najmniejszej ilości, zgodnej z zaleconym dla danego pacjenta
dawkowaniem, tak aby zmniejszyć ryzyko przedawkowania.
Zalecane leczenie
Zalecane jest ogólne leczenie wspomagające i objawowe, oraz monitorowanie rytmu serca i innych
ważnych parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko zachłyśnięcia, nie jest wskazane wywołanie
wymiotów. Płukanie żołądka może być wskazane, jeżeli zostanie przeprowadzone wkrótce
po przyjęciu produktu lub u pacjentów z objawami klinicznymi. Zastosowanie węgla aktywowanego
może również zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Wymuszona diureza, dializa, hemoperfuzja
i transfuzja wymienna prawdopodobnie nie będą skuteczne. Nie jest znane swoiste antidotum
dla wenlafaksyny.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06A X16.
Mechanizm działania
Uważa się, że mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi polega
na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania
przedkliniczne pokazały, że wenlafaksyna i jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ang.
ODV, O-Desmethylvenlafaxine) są inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny.
Wenlafaksyna jest również słabym inhibitorem zwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej
aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź ß-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym
(pojedyncza dawka), jak i po podaniu przewlekłym. Wenlafaksyna i ODV wykazują bardzo podobne
działanie w odniesieniu do ich całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników i
wiązanie się z receptorami.
Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych,
cholinergicznych, H1-histaminowych i α1-adrenergicznych w mózgu szczura in vitro. Aktywność
farmakologiczna tych receptorów może być związana z różnymi działaniami niepożądanymi leków
przeciwdepresyjnych, takimi jak działanie antycholinergiczne, uspokajające oraz wpływ na układ
sercowo-naczyniowy.
Wenlafaksyna nie ma zdolności hamowania monoaminooksydazy (MOA).
W badaniach in vitro stwierdzono, że wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa
do receptorów opioidowych lub benzodiazepinowych.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Epizody dużej depresji
17
Skuteczność wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu epizodów dużej depresji
została potwierdzona w pięciu randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo,
krótkoterminowych (trwających od 4 do 6 tygodni) badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (do
375 mg na dobę). Skuteczność wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu dużych zaburzeń
depresyjnych potwierdzono w dwóch kontrolowanych placebo krótkotrwałych (trwających 8 lub 12
tygodni) badaniach z zastosowaniem zmiennych dawek (od 75 do 225 mg na dobę).
W jednym długotrwałym badaniu dorośli pacjenci ambulatoryjni, którzy w 8-tygodniowym otwartym
badaniu zareagowali na leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg),
zostali zrandomizowani i kontynuowali przyjmowanie tej samej dawki wenlafaksyny o przedłużonym
uwalnianiu lub placebo przez okres do 26 tygodni, w celu przeprowadzenia obserwacji nawrotów
choroby.
Skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu występowania nawrotów epizodów depresyjnych przez
okres 12 miesięcy potwierdzono w drugim długotrwałym badaniu kontrolowanym placebo
z podwójnie ślepą próbą, u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami depresyjnymi
nawracającymi, którzy zareagowali podczas ostatniego epizodu depresji na leczenie wenlafaksyną
(od 100 do 200 mg na dobę, wg schematu dwa razy na dobę).
Uogólnione zaburzenia lękowe
Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych
zaburzeń lękowych (ang. GAD, Generalized Anxiety Disorder) została potwierdzona w dwóch 8-
tygodniowych kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem stałych dawek (od 75 do 225 mg
na dobę), w jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem stałych dawek
(od 75 do 225 mg na dobę) oraz w jednym 6-miesięcznym kontrolowanym placebo badaniu
z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę) u dorosłych pacjentów
ambulatoryjnych.
Mimo istnienia dowodów potwierdzających nadrzędność dawki 37,5 mg na dobę nad placebo, dawka
ta nie była za każdym razem tak skuteczna, jak większe dawki.
Fobia społeczna
Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu fobii społecznej
została potwierdzona w czterech 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo
badaniach z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną, z zastosowaniem zmiennych dawek oraz
w jednym 6-miesięcznym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną
z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych. Pacjenci
otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Badanie trwające 6 miesięcy nie wykazało
wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki od 150 do 225 mg na dobę w porównaniu
z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.
Lęk napadowy
Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu lęku
napadowego została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych
placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z lękiem
napadowym z lub bez towarzyszącej agorafobii. Dawka początkowa w tym badaniu wynosiła 37,5 mg
na dobę i była stosowana przez 7 dni. Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki w zakresie od 75
do 150 mg na dobę w jednym badaniu oraz od 75 do 225 mg na dobę w drugim.
Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zapobieganie nawrotom zostało potwierdzone
również w jednym długotrwałym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo z grupą
kontrolną u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych, którzy zareagowali na leczenie open-label.
Pacjenci kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym
uwalnianiu, jak na końcu fazy open-label (75, 150 lub 225 mg).
18
Elektrofizjologia serca
W szczegółowym badaniu dotyczącym odstępu QTc z udziałem zdrowych ochotników wenlafaksyna
stosowana w ponadterapeutycznej dawce dobowej 450 mg (podawana w dawce po 225 mg dwa razy
na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu
produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i(lub) częstoskurczu komorowego
typu torsade de pointes (TdP) oraz arytmii komorowej, zwłaszcza po przedawkowaniu lub
u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP (patrz punkty 4.4, 4.8 i 4.9).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wenlafaksyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do aktywnego metabolitu
O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania ± odchylenie standardowe (ang. SD,
Standard deviation) wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godz. i 11±2 godz. Stężenia
wenlafaksyny i ODV osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania
produktu. Wenlafaksyna i ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na
dobę.
Wchłanianie
Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega
wchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi 40% do 45% w zależności od metabolizmu
ogólnoustrojowego. Po podaniu wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia
wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godz. Po podaniu wenlafaksyny
w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu
występują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godz. W przypadku podawania równoważnych dobowych
dawek wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu lub kapsułek o przedłużonym
uwalnianiu, wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej, ale stopień
wchłaniania jest taki sam, jak w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Pokarm nie
wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV.
Dystrybucja
Wenlafaksyna i ODV w zakresie stężeń terapeutycznych są w niewielkim stopniu wiązane przez
białka osocza (odpowiednio 27% i 30%). Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg.
Metabolizm
Wenlafaksyna podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania
in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest metabolizowana do głównego aktywnego
metabolitu ODV przy udziale CYP2D6. Badania in vitro oraz in vivo pokazują, że wenlafaksyna jest
metabolizowana do pobocznego mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale
CYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6.
Wenlafaksyna nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.
Eliminacja
Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest
wydalana z moczem w ciągu 48 godzin zarówno w postaci niezmienionej (5%), w postaci
niesprzężonej ODV (29%), sprzężonej ODV (26%), jak i innych pobocznych nieaktywnych
metabolitów (27%). Średni klirens ± SD wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi
odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg.
Specjalne grupy pacjentów
19
Wiek i płeć
Wiek i płeć nie odgrywają istotnej roli w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV.
Osoby o intensywnym i powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6
Stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe u osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6
niż w przypadku osób intensywnie metabolizujących. Całkowita wartość AUC dla wenlafaksyny
i ODV jest podobna w obu grupach, w związku z tym w obu grupach stosuje się ten sam schemat
leczenia wenlafaksyną.
Zaburzenia czynności wątroby
U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) i osób
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania
wenlafaksyny i ODV były wydłużone w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.
Po podaniu doustnym zarówno klirens wenlafaksyny, jak i ODV był zmniejszony. Zaobserwowano
duży stopień zmienności osobniczych. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby są ograniczone (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji był wydłużony o około
180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek,
podczas gdy okres półtrwania ODV w fazie eliminacji był wydłużony o około 142%, a klirens
zmniejszony o około 56%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów
wymagających hemodializy konieczna jest zmiana dawkowania (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wenlafaksyny na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów działania rakotwórczego
wenlafaksyny. W wielu badaniach in vitro oraz in vivo nie potwierdzono również działania
mutagennego.
Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały u szczurów zmniejszenie
masy potomstwa, zwiększenie liczby płodów martwo urodzonych oraz zwiększenie śmiertelności
potomstwa w ciągu pierwszych 5 dni laktacji. Nie jest znana przyczyna tych zgonów. Zdarzenia te
wystąpiły podczas stosowania dawki 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi 4-krotność dobowej dawki
wenlafaksyny stosowanej u ludzi (375 mg). Dawka, po której nie dochodziło do takich zdarzeń,
wynosiła 1,3-krotność dawki stosowanej u ludzi. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.
Zmniejszenie płodności zaobserwowano w badaniu, w którym szczury obu płci poddano działaniu
ODV. Działanie ODV było od 1 do 2 razy silniejsze niż działanie wenlafaksyny w dawce stosowanej
u ludzi, 375 mg na dobę. Znaczenie tej obserwacji dla stosowania produktu u ludzi nie jest znane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Efectin ER 37,5:
Zawartość kapsułki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Etyloceluloza 50 cps
Hypromeloza 3 cps
Hypromeloza 6 cps
Talk
Otoczka kapsułki:
Żelatyna
Żelaza tlenek czarny, czerwony i żółty (E 172)
20
Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz do oznakowania kapsułek
:
Szelak
Żelaza tlenek czerwony (E 172
)
Amonu wodorotlenek
Symetykon Glikol propylenowy
Efectin ER 75
:
Zawartość kapsułki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Etyloceluloza 50 cps Hypromeloza 3 cps Hypromeloza 6 cps
Talk
Otoczka kapsułki:
Żelatyna
Żelaza tlenek czerwony i żółty (E 172
)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz do oznakowania kapsułek
:
Szela
k
Żelaza tlenek czerwony (E 172
)
Amonu wodorotlenek Symetykon Glikol propylenowy
Efectin ER 150:
Zawartość kapsułki:
Celuloza mikrokrystaliczna
Etyloceluloza 50 cps Hypromeloza 3 cps Hypromeloza 6 cps
Talk
Otoczka kapsułki:
Żelatyna
Żelaza tlenek czerwony i żółty (E 172
)
Tytanu dwutlenek (E 171)
Tusz do oznakowania kapsułek
:
Szelak Glikol propylenowy
Sodu wodorotlenek
Powidon
Tytanu dwutlenek (E 171)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
21
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Efectin ER 37,5:
Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 50,
60, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 70 (10x7) lub 1x70 kapsułek.
Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek.
Butelka polietylenowa (HDPE) po 7, 14, 20, 21, 35, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 70
kapsułek.
Efectin ER 75:
Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56,
60, 98, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 500 (10x50), 1000 (10x100) kapsułek.
Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek.
Butelka polietylenowa (HDPE) po 14, 20, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 500, 1000
kapsułek.
Efectin ER 150:
Przezroczysty lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium po 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56,
60, 98, 100 kapsułek; Opakowanie szpitalne po 500 (10x50), 1000 (10x100) kapsułek.
Blister podzielny na dawki pojedyncze z folii PVC/Aluminium po 14, 28, 84, 100 kapsułek.
Butelka polietylenowa (HDPE) po 14, 20, 50, 100 kapsułek; opakowanie szpitalne po 500, 1000
kapsułek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Holandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Efectin ER 37,5: 10523
Efectin ER 75: 4939
Efectin ER 150: 4940
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Efectin ER 37,5:
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 kwietnia 2004
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia 2015
22
Efectin ER 75:
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja 2000
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia 2015
Efectin ER 150:
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 maja 2000
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 sierpnia 2015
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
19.04.2022