1(12)
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Mirtor, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Mirtor, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
Mirtor, 45 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 15 mg mirtazapiny
(Mirtazapinum).
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 30 mg mirtazapiny
(Mirtazapinum).
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 45 mg mirtazapiny
(Mirtazapinum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 15 mg zawiera 3 mg aspartamu (E 951).
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 30 mg zawiera 6 mg aspartamu (E 951).
Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej Mirtor 45 mg zawiera 9 mg aspartamu (E 951).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej.
Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 15 mg: biała, okrągła, oznaczona „36” na jednej stronie i
„A” na drugiej stronie.
Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 30 mg: biała, okrągła, oznaczona „37” na jednej stronie i
„A” na drugiej stronie.
Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 45 mg: biała, okrągła, oznaczona „38” na jednej stronie i
„A” na drugiej stronie.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Mirtor jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu epizodów dużej depresji.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli
Skuteczna dawka dobowa wynosi od 15 do 45 mg; leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej
wynoszącej 15 mg lub 30 mg.
Efekt działania mirtazapiny zwykle zaczyna być widoczny po 1-2 tygodniach stosowania. Leczenie
właściwą dawką powinno dawać pozytywną reakcję po 2-4 tygodniach. Gdy brak odpowiedniej
odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej. Jeśli w ciągu następnych 2-
4 tygodni nie nastąpi poprawa kliniczna, należy lek odstawić.
2(12)
U pacjentów z depresją leczenie powinno być kontynuowane aż do całkowitego ustąpienia objawów,
co trwa zazwyczaj przez okres co najmniej 6 miesięcy.
Aby uniknąć objawów nagłego odstawienia leku doradza się stopniowe zakończenie leczenia
mirtazapiną (patrz punkt 4.4).
Osoby w podeszłym wieku
Zaleca się taką samą dawkę, jak u osób dorosłych. U pacjentów w podeszłym wieku zwiększenie
dawki należy prowadzić pod ścisłą kontrolą, aby uzyskać zadowalającą i bezpieczną odpowiedź
kliniczną.
Zaburzenia czynności nerek
U osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek klirens mirtazapiny może być
zmniejszony (klirens kreatyniny <40 ml/min). Należy to uwzględnić, przepisując mirtazapinę
pacjentom z takimi zaburzeniami (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens mirtazapiny może być zmniejszony. Należy to
uwzględnić przy przepisywaniu mirtazapiny pacjentom z takimi zaburzeniami, szczególnie z ciężkimi
zaburzeniami wątroby, u których nie badano reakcji na mirtazapinę (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
Nie należy stosować produktu leczniczego Mirtor u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia,
ponieważ w dwóch krótkoterminowych badaniach klinicznych nie wykazano jego skuteczności (patrz
punkt 5.1) oraz ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu (patrz punkty
4.4, 4.8 i 5.1).
Sposób podawania
Okres półtrwania eliminacji mirtazapiny wynosi 20-40 godzin, dlatego produkt Mirtor można
podawać w jednorazowej dawce dobowej, najlepiej wieczorem, przed udaniem się na spoczynek.
Mirtor można również podawać w dwóch dawkach podzielonych (jedna dawka rano i druga, większa
dawka wieczorem).
Tabletki należy przyjmować doustnie. Tabletka szybko ulegnie rozpadowi i może być połknięta bez
popijania wodą.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Równoczesne stosowanie mirtazapiny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (patrz punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Dzieci i młodzież
Produktu leczniczego Mirtor nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18. roku
życia. Zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze oraz myśli samobójcze) oraz
wrogość (przede wszystkim agresja, zachowania buntownicze i gniew) były częściej obserwowane
w badaniach klinicznych wśród dzieci i młodzieży leczonych lekami przeciwdepresyjnymi niż
leczonymi placebo. Jeżeli, w oparciu o potrzeby kliniczne, podjęto jednak decyzję o leczeniu, pacjenta
należy uważnie monitorować w kierunku pojawienia się objawów samobójczych. Ponadto, brak
długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania u dzieci i młodzieży dotyczącym wzrostu,
dojrzewania i rozwoju poznawczego oraz behawioralnego.
Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego
Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych,
samookaleczenia oraz samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się,
3(12)
aż do momentu wystąpienia istotnej remisji. Poprawa może jednak nie wystąpić podczas pierwszych
kilku tygodni lub dłuższego leczenia, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować do momentu
wystąpienia takiej poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może
zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia, znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka
wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji
w trakcie leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami
przeciwdepresyjnymi stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała
zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej
25 lat, stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle
obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów)
należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby,
wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich
pojawienia się, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
Ze względu na możliwość popełnienia samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent
powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek produktu leczniczego Mirtor umożliwiającą
odpowiednie leczenie, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.
Zahamowanie czynności szpiku kostnego
Podczas leczenia mirtazapiną obserwuje się przypadki zahamowania czynności szpiku, występujące
zwykle w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. Odwracalna agranulocytoza rzadko
występowała w badaniach klinicznych z mirtazapiną. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do
obrotu opisano bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy, najczęściej odwracalne, ale w niektórych
przypadkach śmiertelne. Wszystkie śmiertelne przypadki dotyczyły pacjentów w wieku powyżej
65 lat. Lekarz powinien być wyczulony na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy
ustnej bądź inne objawy infekcji; w razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać leczenia
i wykonać badanie krwi.
Żółtaczka
Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki.
Stany wymagające nadzoru
Ostrożne dawkowanie, jak również systematyczna i ścisła kontrola są konieczne w przypadku
pacjentów z:
• padaczką i organicznym uszkodzeniem mózgu: choć doświadczenia kliniczne wskazują tak jak
w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, że podczas stosowania mirtazapiny napady
padaczkowe występują rzadko, produkt Mirtor należy stosować ostrożnie u pacjentów,
u których występowały napady padaczkowe w przeszłości. W razie pojawienia się napadów
padaczkowych lub zwiększenia ich częstości w trakcie leczenia, lek należy odstawić.
• zaburzeniami czynności wątroby: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce
pojedynczej u pacjentów z zaburzeniami wątroby, łagodnymi do umiarkowanych, klirens
mirtazapiny może być w przybliżeniu o 35% zmniejszony w porównaniu do pacjentów
z prawidłową czynnością wątroby. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone
o około 55%.
• zaburzeniami czynności nerek: po podaniu doustnym 15 mg mirtazapiny w dawce pojedynczej
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <40 ml/min)
i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤10 ml/min) klirens mirtazapiny
był zmniejszony odpowiednio o 3% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową
czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio
o około 55% i 115%. Nie było znaczących różnic u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami
czynności nerek (klirens mirtazapiny <80 ml/min) w porównaniu do grupy kontrolnej.
4(12)
• chorobami serca - zaburzeniami przewodzenia, dławicą piersiową czy przebytym ostatnio
zawałem mięśnia sercowego, należy podjąć zwykłe środki ostrożności i starannie dobrać dawki
stosowanych jednocześnie leków.
• niskim ciśnieniem tętniczym krwi.
• cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą zmienić kontrolę glikemiczną.
Może być konieczna zmiana dawki insuliny i (lub) doustnych leków hipoglikemizujących.
Doradza się stały nadzór lekarza.
Podobnie też, jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych należy zwrócić uwagę na:
• Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami
psychotycznymi może pogorszyć ich stan; mogą nasilić się objawy paranoidalne.
• Podczas leczenia fazy depresji w przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, może
nastąpić przejście w fazę maniakalną; Pacjenci z manią/hipomanią w wywiadzie powinni być
starannie obserwowani. Należy zaprzestać podawania mirtazapiny u każdego pacjenta
wchodzącego w fazę maniakalną.
• Choć mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu produktu do
obrotu wykazują, że nagłe zakończenie podawania leku po dłuższym okresie jego stosowania
może czasem powodować objawy abstynencji. Większość objawów odstawienia leku jest
łagodnych i samoistnie ustępuje. Wśród różnych opisywanych objawów po odstawieniu leku
najczęściej opisywano zawroty głowy, pobudzenie, lęk, bóle głowy i nudności. Choć opisano je
jako objawy abstynencji po odstawieniu leku, mogą być związane z samą chorobą. Jak zalecono
w punkcie 4.2, wskazane jest stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną.
• Ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, jak w przypadku
przerostu gruczołu krokowego, oraz u pacjentów z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania
oraz podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym, (chociaż w tym przypadku Mirtor nie
będzie miał większego wpływu ze względu na bardzo słabe działanie przeciwcholinergiczne).
• Akatyzja/niepokój psychoruchowy: Stosowanie leków przeciwdepresyjnych związane jest
z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym
niepokojem oraz potrzebą ruchu często związaną z niemożnością utrzymania jednej pozycji,
siedzącej lub stojącej. W większości przypadków występuje ona w pierwszych tygodniach
leczenia. U pacjentów, u których występują takie objawy, zwiększenie dawki może być
szkodliwe.
• W okresie stosowania mirtazapiny po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano
przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”,
tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła
przedawkowania produktu leczniczego lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia
odstępu QT, w tym osób stosujących jednocześnie produkty lecznicze powodujące wydłużenie
odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 4.9). Należy zachować ostrożność, przepisując mirtazapinę
pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo osobom, w których
rodzinie występowały przypadki wydłużenia odstępu QT, a także podczas jednoczesnego
stosowania innych produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QTc.
Ciężkie niepożądane reakcje skórne
W związku ze stosowaniem mirtazapiny notowano ciężkie reakcje skórne (ang. Severe Cutaneous
Adverse Reactions, SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS),
toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), reakcję na lek
z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms, DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić
zagrożenie dla życia lub powodować zgon.
W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych
i podmiotowych oraz ściśle obserwować, czy nie występują u nich reakcje skórne.
W razie pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na występowanie
tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie mirtazapiny.
5(12)
Hiponatremia
Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny raportowano o hiponatremii wywołanej
prawdopodobnie niewłaściwym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół nieadekwatnego
wydzielania ADH – ang. Syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH). Należy zachować
ostrożność u pacjentów z grupy ryzyka, takich jak osoby w podeszłym wieku lub stosujące
równocześnie leki wywołujące hiponatremię.
Zespół serotoninowy
Interakcje z lekami serotoninergicznymi: podczas skojarzonego podawania leków selektywnie
hamujących wychwyt zwrotny serotoniny i innych leków serotoninergicznych może wystąpić zespół
serotoninowy (patrz punkt 4.5). Objawy zespołu serotoninowego to: hipertermia, sztywność mięśni,
mioklonie, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych,
zaburzenia świadomości w tym dezorientacja, pobudliwość, narastające pobudzenie prowadzące do
majaczenia i śpiączki. Zalecana jest ostrożność i wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna podczas
stosowania takich substancji czynnych w skojarzeniu z mirtazapiną. W przypadku pojawienia się
wyżej wymienionych objawów należy zaprzestać leczenia mirtazapiną oraz rozpocząć leczenie
objawowe podtrzymujące funkcje życiowe pacjenta. Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu do
obrotu wynika, że u pacjentów przyjmujących samą tylko mirtazapinę zespół serotoninowy występuje
bardzo rzadko (patrz punkt 4.8).
Osoby w podeszłym wieku
Pacjenci w podeszłym wieku są często bardziej wrażliwi, szczególnie na działania niepożądane leków
przeciwdepresyjnych. Podczas badań klinicznych z mirtazapiną działania niepożądane u pacjentów
w podeszłym wieku nie występowały jednak częściej niż w innych grupach wiekowych.
Aspartam
Ten produkt leczniczy zawiera aspartam, źródło fenyloalaniny. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w
jamie ustnej 15 mg zawiera 3 mg aspartamu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej
30 mg zawiera 6 mg aspartamu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 45 mg zawiera
9 mg aspartamu. Aspartam może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
• Mirtazapina nie powinna być podawana równocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy
(MAO) ani w ciągu dwóch tygodni od zaprzestania ich podawania. W odwrotnej sytuacji
powinno również upłynąć około dwóch tygodni zanim pacjenci przyjmujący mirtazapinę
rozpoczną terapię inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3).
Dodatkowo, tak jak w przypadku leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny
(SSRI), skojarzone podawanie mirtazapiny z innymi substancjami czynnymi leków
serotoninergicznych [L-tryptofan, tryptany, tramadol, buprenorfina, linezolid, błękit
metylenowy, SSRI, wenlafaksyna, sole litu i preparaty zawierające ziele dziurawca
zwyczajnego (Hypericum perforatum)] może prowadzić do objawów związanych z
działaniem serotoniny (zespół serotoninowy: patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność
starannie obserwując pacjenta, jeżeli podaje się mirtazapinę w skojarzeniu z tymi substancjami.
• Mirtazapina może nasilać uspokajające działanie benzodiazepin i innych leków uspokajających
(szczególnie większości leków przeciwpsychotycznych, antagonistów H1
przeciwhistaminowych, opioidów). Należy zachować ostrożność, kiedy zaleca się te leki
równocześnie z mirtazapiną.
• Mirtazapina może wzmagać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy; należy
zalecić pacjentom, aby podczas terapii mirtazapiną unikali spożywania alkoholu.
• Mirtazapina w dawce 30 mg na dobę może powodować małe, ale znamienne statystycznie
zwiększenie wartości INR u pacjentów leczonych warfaryną. Po zastosowaniu większej dawki
mirtazapiny nie można wykluczyć bardziej wyraźnego wpływu, dlatego zalecana jest
obserwacja INR podczas skojarzonego leczenia warfaryną i mirtazapiną.
• W przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc
(np. niektórych leków przeciwpsychotycznych lub antybiotyków), może być zwiększone ryzyko
6(12)
wydłużenia odstępu QT i (lub) wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca (np.
częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”).
Interakcje farmakokinetyczne
• Karbamazepina i fenytoina, induktory enzymu CYP3A4 zwiększały prawie dwukrotnie klirens
mirtazapiny, co powodowało zmniejszenie jej stężenia w osoczu odpowiednio o 60% i 45%.
Jeśli mirtazapina podawana jest z karbamazepiną lub innym induktorem metabolizmu leków
(np. ryfampicyna), może być konieczne zwiększenie dawki mirtazapiny. Po zaprzestaniu
podawania induktora, może być konieczne zmniejszenie dawki mirtazapiny.
• Równoczesne podawanie ketokonazolu silnego inhibitora CYP3A4 zwiększa stężenie w osoczu
i AUC mirtazapiny odpowiednio o około 40% i 50%.
• Równoczesne podawanie cymetydyny (słaby inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4)
z mirtazapiną może zwiększyć średnie stężenie mirtazapiny w osoczu o więcej niż 50%. Należy
zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę w sytuacji równoczesnego podawania mirtazapiny
z silnymi inhibitorami CYP3A4, inhibitorami proteazy HIV, azolowymi środkami
przeciwgrzybiczymi, erytromycyną, cymetydyną lub nefazodonem.
• Badania interakcji nie wykazały istotnych efektów farmakokinetycznych w przypadku
równoczesnego podawania pacjentom mirtazapiny i paroksetyny, amitryptyliny, rysperydonu
czy litu.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Ograniczone dane dotyczące stosowania mirtazapiny u kobiet w ciąży nie wykazują zwiększonego
ryzyka wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego o znaczeniu
klinicznym, jakkolwiek zaobserwowano zwiększenie toksyczności rozwojowej (patrz punkt 5.3).
Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie leków z grupy SSRI podczas ciąży, zwłaszcza pod jej
koniec, może zwiększać ryzyko wystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodka (ang.
Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN). Chociaż nie badano związku między
leczeniem mirtazapiną a przetrwałym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nie można wykluczyć
takiego ryzyka, biorąc pod uwagę powiązany mechanizm działania (wzrost stężenia serotoniny).
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania mirtazapiny kobietom w ciąży. Jeżeli
mirtazapina jest przyjmowana w czasie ciąży lub krótko przed porodem zaleca się obserwację
noworodka ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia.
Karmienie piersią
Badania na zwierzętach oraz ograniczone badania u ludzi wykazują, że mirtazapina jest wydzielana do
mleka jedynie w bardzo niewielkich ilościach. Decyzja, czy należy kontynuować, czy zaprzestać
karmienia piersią lub kontynuować, czy zaprzestać terapii mirtazapiną powinna być podjęta
uwzględniając korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii mirtazapiną dla kobiety.
Płodność
Niekliniczne badania toksyczności przeprowadzone u zwierząt nie wykazały żadnego wpływu na
płodność.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Mirtazapina ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi
maszyn. Mirtazapina może zaburzać koncentrację i czujność (zwłaszcza w początkowej fazie
leczenia). Pacjenci leczeni lekami przeciwdepresyjnymi nie powinni podejmować się wykonywania
potencjalnie niebezpiecznych czynności, które wymagają czujności i dobrej koncentracji, np.
prowadzenia pojazdów mechanicznych czy obsługiwania maszyn.
7(12)
4.8 Działania niepożądane
Pacjenci z depresją wykazują liczne objawy tej choroby. Dlatego trudno jest nieraz ustalić, czy
występujące objawy spowodowane są samą chorobą, czy też podawaniem mirtazapiny.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące u więcej niż 5% pacjentów przyjmujących
mirtazapinę w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach (patrz poniżej) to senność,
uspokojenie, suchość w ustach, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zawroty głowy
i zmęczenie.
W związku z leczeniem mirtazapiną notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym
złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się
naskórka (TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), pęcherzowe
zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub powodować
zgon (patrz punkt 4.4).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Wszystkie randomizowane kontrolowane placebo badania u pacjentów (włączając wskazania inne niż
leczenie depresji) były oceniane w aspekcie działań niepożądanych mirtazapiny. Metaanaliza
dotyczyła 20 badań, w których planowany czas leczenia wynosił do 12 tygodni, z udziałem
1501 pacjentów (134 osobo-lat) przyjmujących mirtazapinę w dawce do 60 mg i 850 pacjentów
(79 osobo-lat) przyjmujących placebo. Fazy przedłużenia tych badań zostały wyłączone, aby
zachować porównanie z podawaniem placebo.
Tabela 1 przedstawia, pogrupowane wg częstości występowania, działania niepożądane, które
wystąpiły znamiennie statystycznie częściej podczas leczenia mirtazapiną niż placebo. Dodano
również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie. Częstość działań niepożądanych zgłaszanych
spontanicznie wyznaczono na podstawie częstości ich występowania w badaniach klinicznych.
Częstość działań niepożądanych zgłaszanych spontanicznie, których nie obserwowano u pacjentów
w randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z mirtazapiną, sklasyfikowano jako częstość
„nieznana”.
Tabela 1. Działania niepożądane mirtazapiny
Klasyfikacja
układów i
narządów
Bardzo częste
(≥1/10)
Częste
(≥1/100 do
<1/10),
Niezbyt częste
(≥1/1000 do
<1/100),
Rzadkie
(≥1/10 000 do
<1/1000),
Częstość nieznana
(nie może być
określona na
podstawie dostępnych
danych)
Zaburzenia krwi
i układu
chłonnego
Depresja szpiku
kostnego
(granulocytopenia,
agranulocytoza,
anemia aplastyczna,
trombocytopenia),
eozynofilia.
Zaburzenia
endokrynologicz
ne
Niewłaściwe
wydzielanie hormonu
antydiuretycznego,
hiperprolaktynemia (i
związane z nią
objawy mlekotok i
ginekomastia)
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zwiększenie
masy ciała1
,
Hiponatremia
8(12)
zwiększenie
apetytu1
Zaburzenia
psychiczne
Nietypowe sny,
dezorientacja,
lęk2,5,
bezsenność3,5
Koszmary
senne2
, mania,
agitacja2
,
halucynacje,
niepokój
psychoruchowy
(w tym akatyzja,
hiperkinezja)
Agresja Myśli samobójcze6
,
zachowania
samobójcze6,
somnambulizm
Zaburzenia
układu
nerwowego
Senność 1,4,
uspokojenie1,4
, ból głowy 2
,
Letarg1
, zawroty
głowy, drżenie,
niepamięć7
Parestezje 2
,
zespół
niespokojnych
nóg, omdlenie
Mioklonie Drgawki (napady
padaczki), zespół
serotoninowy,
parestezje jamy
ustnej, dyzartia
Zaburzenia
naczyniowe
Hipotonia
ortostatyczna
Niedociśnienie2
Zaburzenia
żołądkowojelitowe
Suchość
błony
śluzowej jamy
ustnej
Nudności3
,
biegunka2
,
wymioty2
,
zaparcia1
Niedoczulica
jamy ustnej
Zapalenie
trzustki
Obrzęk jamy ustnej,
zwiększone ślinienie
się
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Zwiększenie
aktywności
aminotransferaz
w surowicy
Zaburzenia skóry
i tkanki
podskórnej
Wysypka2 Zespół StevenaJohnsona, pęcherzowe
zapalenie skóry,
rumień
wielopostaciowy,
toksyczno-rozpływna
martwica naskórka,
reakcja na lek z
eozynofilią i
objawami
ogólnoustrojowymi
(DRESS)
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe,
tkanki łącznej i
kości
Ból stawów, ból
mięśni, ból
pleców1
Rabdomioliza
Zaburzenia nerek
i dróg
moczowych
Zatrzymanie moczu
Zaburzenia
układu
rozrodczego i
piersi
Priapizm
Zaburzenia
ogólne i stany w
miejscu podania
Obrzęki
obwodowe1
,
zmęczenie
Uogólnione obrzęki,
miejscowe obrzęki
Badania
diagnostyczne
Podwyższenie
stężenia kinazy
kreatynowej
9(12)
1) W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas
stosowania mirtazapiny niż placebo.
2) W badaniach klinicznych te działania występowały częściej podczas stosowania placebo niż
mirtazapiny, jakkolwiek nie było to znamienne statystycznie.
3) W badaniach klinicznych te działania występowały znamiennie statystycznie częściej podczas
stosowania placebo niż mirtazapiny.
4) Uwaga: zwykle zmniejszenie dawki nie prowadzi do zmniejszenia senności/uspokojenia, ale może
wpływać ujemnie na skuteczność działania przeciwdepresyjnego.
5) Zwykle podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych lęk i bezsenność (które mogą być
objawami depresji) mogą się rozwinąć lub pogorszyć. W czasie leczenia mirtazapiną raportowano
pojawienie się po raz pierwszy lub pogorszenie lęku i bezsenności.
6) Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych raportowano podczas stosowania
mirtazapiny lub krótko po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).
7) W większości przypadków pacjenci wracali do zdrowia po odstawieniu leku.
W ocenie laboratoryjnej badań klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności
aminotransferaz i gamma-glutamylotransferazy (jakkolwiek związane z tym zdarzenia niepożądane
nie występowały znamiennie statystycznie częściej niż w grupie placebo).
Dzieci i młodzież:
Następujące zdarzenia niepożądane były obserwowane często w badaniach klinicznych z udziałem
dzieci: zwiększenie masy ciała, pokrzywka i hipertriglicerydemia (patrz także punkt 5.1).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że objawy przedawkowania samej mirtazapiny są zwykle
łagodne. Odnotowano hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego z dezorientacją
i przedłużonym uspokojeniem polekowym, z tachykardią i łagodnym nadciśnieniem lub
niedociśnieniem. Jednak istnieje możliwość bardziej ciężkich zdarzeń (w tym śmiertelnych) po
dawkach dużo większych niż dawka terapeutyczna, szczególnie w mieszanych przedawkowaniach.
W tych przypadkach zgłaszano również występowanie wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu
komorowego typu „torsade de pointes”.
W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące
czynności życiowe, należy monitorować zapis EKG oraz rozważyć podanie węgla aktywowanego lub
zastosować płukanie żołądka.
10(12)
Dzieci i młodzież
W razie przedawkowania u dzieci i młodzieży należy podjąć właściwe działania opisane dla osób
dorosłych.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Psychoanaleptyki, Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX11
Mechanizm działania lub działanie farmakodynamiczne
Mirtazapina jest ośrodkowo działającym presynaptycznym α2-antagonistą, który wzmaga ośrodkowe
neuroprzekaźnictwo noradrenergiczne i serotonergiczne. W pobudzaniu serotonergicznego układu
neuroprzekaźnikowego pośredniczą zwłaszcza receptory 5-HT1, ponieważ receptory 5-HT2 i 5-HT3
są blokowane przez mirtazapinę. Uważa się, że działanie przeciwdepresyjne wykazują oba
enancjomery mirtazapiny: enancjomer S(+) – przez blokowanie receptorów α2 i 5-HT2, a enancjomer
R(-) – przez blokowanie receptorów 5-HT3.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Właściwości uspokajające mirtazapiny wynikają z jej działania jako antagonisty receptora
histaminowego H1. Mirtazapina nie ma praktycznie działania przeciwcholinergicznego, dlatego
w dawkach leczniczych wywiera jedynie ograniczone działania (np. niedociśnienie ortostatyczne) na
układ sercowo-naczyniowy.
Wpływ mirtazapiny na odstęp QTc oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo i
moksifloksacyną badaniu klinicznym z udziałem 54 zdrowych ochotników, którzy stosowali typową
dawkę 45 mg i dawkę większą niż terapeutyczna – 75 mg. Liniowe modelowanie e-max sugerowało,
że wydłużenie odstępów QTc pozostawało poniżej progu przedłużenia mającego znaczenie kliniczne
(patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież
W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych prowadzonych metodą
podwójnie ślepej próby z udziałem dzieci w wieku od 7 do 18 lat z ciężką depresją (n=259) leczonych
zmienną dawką przez pierwsze 4 tygodnie (15-45 mg mirtazapiny), a następnie stałą dawką (15,
30 lub 45 mg mirtazapiny) przez kolejne 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między
mirtazapiną i placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego i wszystkich dodatkowych.
Znaczne zwiększenie masy ciała (≥7%) stwierdzono u 48,8% pacjentów, którym podawano
mirtazapinę, w porównaniu do 5,7% w grupie placebo. Często obserwowano również występowanie
pokrzywki (11,8% wobec 6,8%) i hipertriglicerydemii (2,9% wobec 0%).
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym mirtazapina jest dobrze i szybko wchłaniana (biodostępność ≈ 50%), osiągając
maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na
właściwości farmakokinetyczne mirtazapiny.
Dystrybucja
Stopień wiązania mirtazapiny z białkami osocza wynosi około 85%.
Metabolizm
Główne drogi przemian metabolicznych to demetylacja i utlenianie, a następnie sprzęganie. Wyniki
badań in vitro mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że enzymy CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu
P450 uczestniczą w tworzeniu się 8-hydroksymetabolitu mirtazapiny, natomiast enzym CYP3A4
uważa się za odpowiedzialny za tworzenie metabolitów N-demetylowych i N-oksydowych. Metabolit
11(12)
demetylowy jest aktywny farmakologicznie i wydaje się mieć taki sam profil farmakokinetyczny jak
substancja czynna.
Eliminacja
Mirtazapina ulega szybkiej przemianie i jest wydalana z moczem i kałem w ciągu kilku dni. Okres
półtrwania eliminacji wynosi 20-40 godzin; sporadycznie obserwowano dłuższe okresy półtrwania -
do 65 godzin, a także krótsze – u ludzi młodych. Okres półtrwania eliminacji jest dostatecznie długi,
aby uzasadnić podawanie leku w jednorazowej dawce dobowej. Stan stacjonarny osiągany jest po 3-
4 dniach, po czym nie następuje już dalsza kumulacja leku.
Liniowość lub nieliniowość
Mirtazapina stosowana w zalecanej dawce wykazuje farmakokinetykę liniową.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą powodować zmniejszenie klirensu mirtazapiny.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają
żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi.
W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów i królików nie obserwowano działania
teratogennego. Po dwukrotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do maksymalnej
ekspozycji terapeutycznej u ludzi wystąpił wzrost strat poimplantacyjnych, zmniejszenie mas ciała
miotów i zmniejszenie przeżycia młodych w czasie pierwszych trzech dni laktacji u szczurów.
Nie stwierdzono genotoksyczności mirtazapiny w licznych badaniach mutacji genowych
i chromosomalnych oraz uszkodzeń DNA. Guzy tarczycy zaobserwowane w trakcie badania
rakotwórczości u szczurów, jak również nowotwór wątrobowokomórkowy zaobserwowany w trakcie
badania rakotwórczości u myszy, uważa się za gatunkowo swoiste, a nie genotoksyczne reakcje
związane z długotrwałym leczeniem dużymi dawkami substancji indukujących enzymy wątrobowe.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Krospowidon
Mannitol
Celuloza mikrokrystaliczna
Aspartam
Aromat truskawkowo-guaranowy
Aromat miętowy
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie stwierdzono.
6.3 Okres ważności
3 lata.
12(12)
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Bez specjalnych zaleceń.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry PVC/PA/Aluminium/Poliester w tekturowym pudełku
30 (5x6) lub 90 (15x6) tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finlandia
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Mirtor, 15 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej - 12598
Mirtor, 30 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej - 12599
Mirtor, 45 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej - 12600
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12 stycznia 2007
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2013
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
07.10.2021