CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Imikeraderm, 50 mg/g, krem 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Każda saszetka zawiera 12,5 mg imikwimodu w 250 mg kremu (5%).  

100 mg kremu zawiera 5 mg imikwimodu. 

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 

metylu parahydroksybenzoesan (E 218) 2,0 mg/g kremu 

propylu parahydroksybenzoesan (E 216) 0,2 mg/g kremu 

alkohol cetylowy 22,0 mg/g kremu 

alkohol stearylowy 31,0 mg/g kremu 

alkohol benzylowy 20,0 mg/g kremu 

butylohydroksytoluen (E 321) 0,0015 mg/g kremu 

Każda saszetka zawiera 5 mg alkoholu benzylowego. 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Krem 

Produkt leczniczy Imikeraderm jest homogennym kremem, o barwie białej do jasnożółtej. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Imikeraderm jest wskazany w miejscowym leczeniu: 

- rogowacenia słonecznego (ang. actinic keratoses – AKs) - bez cech przerostu i hiperkeratozy,  o typowym przebiegu klinicznym - na twarzy lub owłosionej skórze głowy, u pacjentów  z wydolnym układem immunologicznym, w przypadku gdy wielkość lub liczba zmian ograniczają skuteczność i (lub) możliwość zastosowania krioterapii oraz gdy inne metody miejscowego  leczenia są przeciwwskazane lub mniej odpowiednie. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie: 

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza. Imikwimod w postaci kremu należy nakładać 3 razy w tygodniu (np. w poniedziałek, środę oraz piątek) przez cztery tygodnie przed  snem i pozostawić na skórze przez około 8 godzin. Należy nałożyć krem w ilości wystarczającej  do pokrycia leczonego miejsca. Po 4 tygodniach od zakończenia leczenia należy ocenić, czy  rogowacenie słoneczne ustąpiło. Jeżeli zmiany utrzymują się, leczenie należy kontynuować przez  kolejne cztery tygodnie. 

Maksymalna zalecana dawka to jedna saszetka.

1 

Należy rozważyć przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia silnych miejscowych stanów  zapalnych (patrz punkt 4.4) lub w przypadku wystąpienia zakażenia w obrębie leczonego miejsca.  W przypadku zakażenia należy zastosować odpowiednie metody leczenia. Każdy okres leczenia nie  powinien przekraczać 4 tygodni, nawet w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego lub  przerwy w leczeniu. 

Jeżeli badanie kontrolne przeprowadzone około 8 tygodni po ostatnim, trwającym 4 tygodnie okresie  leczenia wykaże, że zmiany w leczonym miejscu nie ustąpiły całkowicie, można rozważyć dodatkowy  4-tygodniowy okres leczenia. 

Zalecane jest inne leczenie, jeśli leczone zmiany (leczona zmiana) nie wykażą wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Imikeraderm. 

W przypadku wystąpienia nawrotu zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego, które ustąpiły  po jednym lub dwóch okresach leczenia, można powtórzyć stosowanie jednego lub dwóch  dodatkowych okresów leczenia kremem Imikeraderm, z zachowaniem co najmniej 12-tygodniowej  przerwy w leczeniu (patrz punkt 5.1). 

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien nałożyć krem gdy tylko sobie o tym przypomni, a następnie powinien kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Jednak nie należy stosować kremu  częściej niż raz na dobę. 

Dzieci i młodzież 

Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania  imikwimodu u dzieci i młodzieży w zatwierdzonym wskazaniu. Produktu leczniczego Imikeraderm nie należy stosować u dzieci i młodzieży z mięczakiem zakaźnym ze względu na brak skuteczności  w tym wskazaniu (patrz punkt 5.1). 

Sposób podawania 

Przed nałożeniem preparatu imikwimod w postaci kremu pacjenci powinni umyć leczony obszar wodą z łagodnym mydłem i starannie wysuszyć. Należy nałożyć ilość kremu wystarczającą do pokrycia  leczonego miejsca. Krem należy wcierać aż do całkowitego wniknięcia do skóry. Krem należy  nakładać wieczorem przed snem i pozostawić na skórze przez około 8 godzin. W tym czasie nie  należy korzystać z kąpieli ani prysznica. Po tym okresie imikwimod w postaci kremu należy zmyć wodą z łagodnym mydłem. Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. Przed nałożeniem  i po nałożeniu kremu należy dokładnie umyć ręce. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną  w punkcie 6.1.  

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Unikać kontaktu z oczami, wargami i nozdrzami. 

Imikwimod może zaostrzać stany zapalne skóry. 

Należy zachować ostrożność podczas stosowania imikwimodu w postaci kremu u pacjentów  z chorobami autoimmunologicznymi (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się dokonanie  bilansu korzyści z leczenia imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka pogorszenia choroby  autoimmunologicznej. 

Imikwimod w postaci kremu należy stosować ostrożnie u pacjentów po przeszczepieniach narządów  (patrz punkt 4.5). W tej grupie pacjentów zaleca się przeprowadzenie bilansu korzyści z leczenia  imikwimodem i zagrożeń wynikających z ryzyka odrzucenia przeszczepu lub reakcji przeszczepu  przeciwko gospodarzowi.

2 

Nie zaleca się stosowania imikwimodu w postaci kremu dopóty, dopóki skóra nie wygoi się po  uprzednio stosowanych lekach lub po zabiegu chirurgicznym.  

Stosowanie na uszkodzoną skórę może spowodować zwiększone ogólnoustrojowe wchłanianie  imikwimodu prowadzące do zwiększonego ryzyka występowania zdarzeń niepożądanych (patrz punkt  4.8 i 4.9) 

Podczas leczenia imikwimodem w postaci kremu nie zaleca się stosowania opatrunku okluzyjnego.  

Rzadko, tylko po kilkakrotnym zastosowaniu imikwimodu w postaci kremu mogą wystąpić miejscowe  stany zapalne o znacznym nasileniu, przebiegające z wysiękiem lub powstawaniem nadżerek.  Miejscowym reakcjom skórnym mogą towarzyszyć (lub nawet je poprzedzać) ogólne podmiotowe  i przedmiotowe objawy grypopodobne, w tym złe samopoczucie, gorączka, nudności, bóle mięśni  i dreszcze. W takich przypadkach należy rozważyć przerwanie leczenia. 

Należy zachować ostrożność podczas stosowania imikwimodu w postaci kremu u pacjentów ze  zmniejszoną rezerwą układu krwiotwórczego (patrz punkt 4.8.c). 

W przypadku leczenia zmian chorobowych o objawach klinicznych nietypowych dla rogowacenia  słonecznego lub zmian budzących podejrzenie nowotworu należy pobrać wycinek, aby ustalić odpowiednią metodę leczenia. 

Nie oceniono skuteczności leczenia imikwimodem rogowacenia słonecznego powiek, wewnętrznych powierzchni nozdrzy lub uszu ani warg (czerwieni wargowej). 

Istnieją bardzo ograniczone dane na temat leczenia imikwimodem zmian o typie rogowacenia  słonecznego umiejscowionych poza twarzą i owłosioną skórą głowy. Dostępne dane na temat leczenia  rogowacenia słonecznego na skórze przedramion i rąk nie potwierdzają jego skuteczności na tym  obszarze dlatego leczenie takich przypadków nie jest zalecane. 

Nie zaleca się stosowania imikwimodu w leczeniu rogowacenia słonecznego z cechami znacznej  hiperkeratozy lub przerostu, (np. w przypadku rogów skórnych). 

Podczas leczenia, do czasu zagojenia zmian chorobowych, wygląd zmienionego chorobowo miejsca  na skórze może być znacząco inny niż wygląd normalnej skóry. Miejscowe reakcje skórne występują często, jednak zwykle zmniejszają się stopniowo podczas leczenia lub ustępują po zaprzestaniu  stosowania imikwimodu w postaci kremu. Istnieje związek pomiędzy całkowitym ustępowaniem  zmian a nasileniem miejscowych reakcji skórnych (np. rumienia). Wspomniane miejscowe reakcje  skórne mogą być związane z pobudzeniem miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Jeżeli jest to  konieczne, ze względu na dyskomfort lub nasilenie miejscowej reakcji skórnej, można zastosować kilkudniową przerwę w leczeniu. Leczenie preparatem imikwimod w postaci kremu można wznowić,  gdy reakcja skórna ulegnie złagodzeniu. 

Każdy okres leczenia nie powinien trwać dłużej niż 4 tygodnie, również w przypadku pominięcia  dawki lub przerwy w leczeniu. 

Skuteczność kliniczną leczenia można ocenić po zakończeniu procesu regeneracji skóry, po około 4 - 8 tygodniach od zakończenia leczenia. 

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w postaci kremu u pacjentów z upośledzoną odpornością. 

Informacje dotyczące ponownego leczenia zmian w przebiegu rogowacenia słonecznego,  które ustąpiły po jednym lub dwóch okresach leczenia, podano w punkcie 4.2 i 5.1.

3 

Dane pochodzące z otwartego badania klinicznego sugerują, że odsetek całkowitego ustąpienia  objawów rogowacenia słonecznego jest mniejszy u pacjentów, u których występuje ponad 8 ognisk  rogowacenia słonecznego niż u pacjentów z mniej niż 8 ogniskami. 

Powierzchnię skóry, na którą nałożono krem, należy chronić przed ekspozycją na światło słoneczne. 

Imikeraderm zawiera metylu parahydroksybenzoesan, propylu parahydroksybenzoesan (E 218  i E 216), które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). 

Imikeraderm zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscową  reakcję skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry). 

Imikeraderm zawiera alkohol benzylowy, który może powodować reakcje alergiczne i łagodne  miejscowe podrażnienia. 

Imikeraderm zawiera butylohydroksytoluen (E 321), który może powodować miejscową reakcję  skórną (np. kontaktowe zapalenie skóry) lub podrażnienie oczu i błon śluzowych. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, w tym z lekami immunosupresyjnymi. Interakcje  z lekami o działaniu ogólnoustrojowym są ograniczone ze względu na minimalną przezskórną  absorpcję imikwimodu w postaci kremu. 

Ze względu na to, że imikwimod w postaci kremu wykazuje działanie pobudzające układ  odpornościowy, należy stosować go ostrożnie u pacjentów, u których jest stosowane leczenie  immunosupresyjne (patrz punkt 4.4. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania imikwimodu w czasie ciąży. Badania na  zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży,  rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu lub rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). Należy  zachować ostrożność, przepisując lek kobietom w ciąży. 

Karmienie piersią 

Ponieważ po pojedynczej dawce i wielokrotnych dawkach podanych miejscowo nie wykrywano  w surowicy mierzalnych stężeń imikwimodu (>5 ng/mL), nie można udzielić specjalnej porady  dotyczącej stosowania lub niestosowania leku u kobiet karmiących piersią. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Imikeraderm nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów  i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane 

a) Ogólny opis: 

W osiowych badaniach klinicznych, w których podawano imikwimod 3 razy tygodniowo przez  maksymalnie dwa 4-tygodniowe cykle leczenia, 56% pacjentów stosujących imikwimod zgłosiło co  najmniej jedno zdarzenie niepożądane. We wspomnianych badaniach klinicznych najczęstszym  zdarzeniem niepożądanym, kwalifikowanym jako prawdopodobnie lub możliwie związane z leczeniem imikwimodem, były odczyny w miejscu stosowania (występujące u 22% pacjentów  leczonych imikwimodem w postaci kremu). Pacjenci otrzymujący imikwimod zgłaszali również  ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym bóle mięśniowe (2%).

4 

Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach III fazy z grupą kontrolną  otrzymującą podłoże leku, obejmujących 252 pacjentów z rogowaceniem słonecznym. Uznaje się,  że wymienione zdarzenia niepożądane były co najmniej częściowo związane z leczeniem  imikwimodem. 

b) Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych: 

Częstość występowania zdefiniowano jako „bardzo często” (≥1/10), „często” (≥1/100 do <1/10) i „niezbyt często” (≥1/1000 do <1/100). Nie opisano odnotowanych w badaniach klinicznych działań  występujących z mniejszą częstością.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Zakażenie 
Niezbyt często
Krosty 
Niezbyt często
Zapalenie błony śluzowej nosa 
Niezbyt często
Grypa 
Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Limfadenopatia 
Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Anoreksja 
Często
Zaburzenia psychiczne:

Depresja 
Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego:
Bóle głowy 
Często
Zaburzenia oka:
Podrażnienie spojówek 
Niezbyt często
Obrzęk powiek 
Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Przekrwienie błony śluzowej nosa 
Niezbyt często
Ból gardła lub krtani 
Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit:
Nudności 
Często
Biegunka 
Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Rogowacenie słoneczne 
Niezbyt często
Rumień 
Niezbyt często
Obrzęk twarzy 
Niezbyt często
Owrzodzenie skóry 
Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Ból mięśni 
Często
Ból stawów 
Często
Ból kończyny 
Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Świąd w miejscu podania 
Bardzo często
Ból w miejscu podania 
Często
Pieczenie w miejscu podania 
Często
Podrażnienie w miejscu podania 
Często
Rumień w miejscu podania 
Często
Odczyn w miejscu podania 
Często
Krwawienie w miejscu podania 
Niezbyt często
Grudki w miejscu podania 
Niezbyt często
Parestezje w miejscu podania 
Niezbyt często
Zmęczenie 
Często

5 

Gorączka 
Niezbyt często
Osłabienie 
Niezbyt często
Dreszcze 
Niezbyt często
Wydzielina w miejscu podania 
Niezbyt często
Przeczulica w miejscu podania 
Niezbyt często
Zapalenie w miejscu podania 
Niezbyt często
Obrzęk w miejscu podania 
Niezbyt często
Łuszczenie w miejscu podania 
Niezbyt często
Blizna w miejscu podania 
Niezbyt często
Obrzmienie w miejscu podania 
Niezbyt często
Owrzodzenie w miejscu podania 
Niezbyt często
Pęcherzyki w miejscu podania 
Niezbyt często
Wzrost ciepłoty tkanek w miejscu podania 
Niezbyt często
Uczucie dyskomfortu 
Niezbyt często
Zapalenie 
Niezbyt często

c) Często występujące działania niepożądane 

W badaniach klinicznych, w których podawano imikwimod w postaci kremu 3 razy w tygodniu przez  4 lub 8 tygodni do najczęściej występujących reakcji w miejscu podania należały: świąd (14%) oraz  pieczenie (5%) leczonej okolicy. Silny rumień (24%) oraz złuszczanie lub tworzenie się strupów  (20%) występowały bardzo często. Miejscowe reakcje skórne, np. rumień, są prawdopodobnie  następstwem dodatkowych działań farmakologicznych imikwimodu w postaci kremu. Informacje na  temat okresów przerwy w leczeniu - patrz punkty 4.2 i 4.4. 

Podczas leczenia preparatem imikwimod obserwowano zakażenia skóry. Wprawdzie nie doszło do  poważnych następstw, jednak w przypadku uszkodzenia ciągłości skóry zawsze należy uwzględniać  możliwość zakażenia. 

Donoszono o miejscowych odbarwieniach lub przebarwieniach po stosowaniu imikwimodu w postaci  kremu. Informacje uzyskane z badań kontrolnych sugerują, że zmiany zabarwienia skóry u niektórych  pacjentów mogą być trwałe.  

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia rogowacenia słonecznego imikwimodem częstość  występowania łysienia w miejscu aplikacji kremu lub jego otoczeniu wynosiła 0,4% (5 z 1214).  

W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie stężenia hemoglobiny, białych krwinek,  bezwzględnej liczby neutrofilów i trombocytów. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie u pacjentów z prawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. Badania kliniczne nie obejmowały  pacjentów z nieprawidłową rezerwą układu krwiotwórczego. W raportach otrzymanych po  wprowadzeniu preparatu do obrotu opisywano również zmniejszenie wartości parametrów  hematologicznych, wskazujące na konieczność leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu produktu  leczniczego odnotowano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. 

Rzadko zgłaszano zaostrzenie przebiegu chorób autoimmunologicznych. 

W badaniach klinicznych rzadko zgłaszano przypadki reakcji skórnych występujących w miejscach  nie związanych z miejscem występowania choroby, w tym rumień wielopostaciowy. Ciężkie reakcje  skórne zgłaszane po wprowadzeniu preparatu do obrotu obejmowały rumień wielopostaciowy, zespół  Stevensa-Johnsona oraz skórną postać tocznia rumieniowatego. 

d) Dzieci i młodzież 

Przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne imikwimodu w grupie dzieci i młodzieży (patrz  punkt 4.2 i 5.1). Nie było dowodów na działanie ogólnoustrojowe. Reakcje w miejscu podania częściej  występowały po podaniu imikwimodu, niż podłoża. Częstość występowania i nasilenie tych reakcji 

6 

nie różniło się jednak od obserwowanych podczas stosowania imikwimodu u dorosłych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami. Brak danych o ciężkich działaniach niepożądanych spowodowanych  przez imikwimod u dzieci i młodzieży. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych  

Al. Jerozolimskie 181C  

02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie 

Podczas stosowania miejscowego jest mało prawdopodobne ogólnoustrojowe przedawkowanie  imikwimodu w postaci kremu, ze względu na minimalne wchłanianie przezskórne. Badania na królikach  wykazały, że w przypadku podania imikwimodu na skórę śmiertelna dawka jest większa niż 5g/kg mc.  Długotrwałe przedawkowywanie imikwimodu w postaci kremu może spowodować wystąpienie  ciężkich miejscowych odczynów skórnych. 

Po przypadkowym spożyciu pojedynczej dawki 200 mg imikwimodu, co odpowiada zawartości około  16 saszetek, mogą wystąpić nudności, wymioty, ból głowy, bóle mięśniowe i gorączka. Po wielokrotnym doustnym podaniu dawki ≥ 200 mg najcięższym klinicznie, zgłoszonym zdarzeniem niepożądanym był spadek ciśnienia, który ustąpił po doustnym lub dożylnym podaniu płynów. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: chemioterapeutyki do stosowania miejscowego, leki przeciwwirusowe.  Kod ATC: D06B B10. 

Imikwimod jest modulatorem odpowiedzi immunologicznej. Badania wysycenia wiązań sugerują,  że na komórkach odpowiedzi immunologicznej istnieje receptor błonowy dla imikwimodu.  Imikwimod nie posiada bezpośredniej aktywności przeciwwirusowej. W modelowych badaniach na  zwierzętach imikwimod jest skutecznym środkiem przeciwwirusowym i przeciwnowotworowym,  głównie w związku z indukcją interferonu alfa i innych cytokin. W badaniach klinicznych wykazano  indukcję interferonu alfa i innych cytokin po podaniu imikwimodu w postaci kremu na brodawki  narządów płciowych. 

W badaniach farmakokinetycznych wykazano wzrost poziomu interferonu alfa i innych cytokin  w ustroju po miejscowym podaniu imikwimodu. 

Skuteczność kliniczna 

W dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu, analizowano skuteczność imikwimodu podawanego 3 razy w tygodniu  w jednym lub dwóch 4-tygodniowych cyklach leczenia z 4-tygodniowym okresem przerwy w leczeniu. U pacjentów rozpoznano typowe, widoczne gołym okiem, nieznaczne zmiany  charakterystyczne dla rogowacenia słonecznego, bez cech hiperkeratozy i przerostu, zlokalizowane na 

7 

ciągłym obszarze twarzy lub owłosionej skórze głowy, o powierzchni 25 cm2. Kuracji poddano 4-8  ognisk rogowacenia słonecznego. Całkowity odsetek wyleczenia (imikwimod minus placebo) dla  wszystkich badań wyniósł 46,1% (CI 39,0%, 53,1%). 

Łączna analiza danych, pochodzących z 2 badań, polegających na rocznej obserwacji pacjentów  wskazuje, że częstość występowania nawrotów choroby po 12 miesiącach wyniosła 27% (35/128  pacjentów) u tych uczestników badania kontrolnego, u których ustąpiły objawy kliniczne po 1 lub 2  cyklach leczenia. Częstość występowania nawrotów pojedynczych zmian wyniosła 5,6% (41/737).  Odsetek występowania nawrotów u pacjentów, którym podano podłoże wyniosła odpowiednio 47%  (8/17 pacjentów) i 7,5% (6/80 ognisk). 

W dwóch kontrolowanych, randomizowanych badaniach klinicznych i otwartą próbą porównywano  długotrwałe wyniki leczenia imikwimodem do leczenia diklofenakiem stosowanym miejscowo  u pacjentów z rogowaceniem słonecznym, w odniesieniu do ryzyka przekształcenia się zmian  w postać przedinwazyjną (in situ) lub inwazyjną raka płaskonabłonkowego. Leczenie stosowano  zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. Jeśli w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego zmiany nie  ustępowały całkowicie, można było rozpocząć dodatkowe okresy leczenia. Wszystkich pacjentów  obserwowano do czasu wycofania z badania lub do 3 lat po randomizacji. Uzyskane wyniki pochodzą z metaanalizy danych z obydwu badań. 

Spośród łącznej liczby 482 pacjentów włączonych do badania, 481 pacjentów otrzymało leczenie, w tym 243 pacjentów leczono imikwimodem i 238 pacjentów diklofenakiem stosowanym miejscowo.  Leczone obszary rogowacenia słonecznego o ciągłej powierzchni około 40 cm², były zlokalizowane na  nieowłosionej skórze głowy lub twarzy, w obydwu leczonych grupach ze średnią liczbą 7 początkowych zmian rogowacenia słonecznego o typowym przebiegu klinicznym. Uzyskano  doświadczenie kliniczne z 3-letniego okresu badania, w którym u 90 pacjentów zastosowano 3 lub  więcej okresów leczenia imikwimodem, u 80 pacjentów zastosowano 5 lub więcej okresów leczenia  imikwimodem. 

Jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, tj. histologiczną progresję, wykazano że doszło do  histologicznej progresji zmian do postaci przedinwazyjnej (in situ) lub inwazyjnej raka  płaskonabłonkowego w ciągu 3 lat w sumie u 13 spośród 242 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej  imikwimodem i u 26 spośród 237 pacjentów (11,0%) w grupie leczonej diklofenakiem, przy czym  różnica wyniosła -5,6% (95% CI: -10,7% do - 0,7%). Histologiczną progresję zmian do postaci  inwazyjnej raka płaskonabłonkowego w okresie 3 lat wykazano u 4 spośród 242 pacjentów (1,7%)  w grupie leczonej imikwimodem i u 7 spośród 237 pacjentów (3,0%) w grupie leczonej  diklofenakiem. 

W sumie, u 126 spośród 242 pacjentów leczonych imikwimodem (52,1%) i u 84 spośród 237  pacjentów leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo (35,4%), stwierdzono całkowite  ustąpienie objawów klinicznych w leczonych obszarach rogowacenia słonecznego po upływie 20  tygodni (tj. około 8 tygodni od zakończenia pierwszego okresu leczenia); różnica wyniosła 16,6%  (95% CI: 7,7% do 25,1%). Pacjenci z całkowitym ustąpieniem objawów klinicznych w leczonych  obszarach rogowacenia słonecznego byli oceniani w zakresie wystąpienia nawrotu zmian rogowacenia  słonecznego. W badaniach tych jako nawrót zmian u pacjenta liczono zaobserwowaną przynajmniej jedną zmianę rogowacenia słonecznego w obszarze całkowitego ustąpienia zmian. W związku z tym  zmiana, która nawróciła mogła być zmianą, która pojawiła się w tym samym miejscu co zmiana, która  poprzednio ustąpiła lub była zmianą nowo zidentyfikowaną gdziekolwiek w leczonym obszarze  rogowacenia słonecznego. Ryzyko nawrotu zmian rogowacenia słonecznego w leczonym obszarze  (jak określono powyżej) w okresie do 12 miesięcy wynosiło 39,7% (50 spośród 126 pacjentów) u pacjentów leczonych imikwimodem w porównaniu z 50,0% (42 spośród 84 pacjentów) u pacjentów  leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo; różnica wyniosła -10,3% (95% CI: -23,6% do  3,3%) oraz w okresie do 36 miesięcy wynosiło 66,7% (84 spośród 126 pacjentów) leczonych  imikwimodem i 73,8% (62 spośród 84 pacjentów) leczonych diklofenakiem stosowanym miejscowo;  różnica wyniosła -7,1% (95% CI: -19,0% do 5,7%). 

Prawdopodobieństwo całkowitego ponownego ustąpienia zmian u pacjenta z nawrotem zmian w  przebiegu rogowacenia słonecznego (jak opisano powyżej) w obszarach całkowitego ustąpienia zmian 

8 

po kolejnym dodatkowym okresie leczenia imikwimodem, wynosi około 80%, w porównaniu do  około 50%, po ponownym leczeniu diklofenakiem stosowanym miejscowo. 

Dzieci i młodzież 

Zatwierdzone wskazanie: leczenie rogowacenia słonecznego jest chorobą, która na ogół nie występuje  u dzieci oraz młodzieży i dlatego nie było badane. W czterech randomizowanych badaniach,  przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą podłoże kremu,  oceniano stosowanie imikwimodu w postaci kremu w leczeniu mięczaka zakaźnego u dzieci w wieku  od 2 do 15 lat (imikwimod: n=576, podłoże: n=313). 

Próby te nie wykazały skuteczności imikwimodu w żadnym z testowanych schematów dawkowania  (3 razy w tygodniu przez ≤ 16 tygodni i 7 razy w tygodniu przez ≤ 8 tygodni). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Mniej niż 0,9% podanej miejscowo jednorazowej dawki znakowanego radioizotopem imikwimodu  uległo wchłonięciu przez skórę u ludzi. Ta mała ilość leku, wchłonięta do krążenia ogólnego była  szybko wydalana zarówno z moczem, jak i z kałem w stosunku około 3 do 1. Po podaniu miejscowym  pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych imikwimodu wykrywa się go w osoczu w stężeniach nie  mierzalnych ilościowo (>5 ng/mL). 

Wchłanianie układowe (przenikanie przezskórne) zostało wyliczone na podstawie odzyskanego z moczu i kału węgla-14 z imikwimodu znakowanego węglem 14C. 

U 58 pacjentów z rogowaceniem słonecznym, otrzymujących 5% krem imikwimod 3 razy w tygodniu  przez 16 tygodni, obserwowano minimalne wchłanianie ogólne. Wartości przezskórnej absorpcji  między pierwszą i ostatnią dawką podawaną w czasie badania nie różniły się znacząco. Maksymalne  stężenia leku w surowicy pod koniec 16. tygodnia mierzone między godziną 9 a 12 wynosiły 0,1 ng/mL w przypadku aplikacji kremu w obrębie twarzy (jedna jednorazowa saszetka – 12,5 mg),  0,2 ng/mL w przypadku aplikacji na owłosioną skórę głowy (2 saszetki – 25 mg) oraz 1,6 ng/mL w przypadku aplikacji na kończyny górne (6 saszetek – 75 mg). Na owłosionej skórze głowy i na  skórze kończyn dolnych nie kontrolowano powierzchni aplikacji. Nie obserwowano proporcjonalności  dawek. W poprzednim badaniu pozorny, wyliczony okres półtrwania był około 10 razy większy niż okres półtrwania po 2 godzinach po podaniu podskórnym, co wskazuje na wydłużenie retencji leku w skórze. W tej grupie pacjentów wartość leku odzyskanego z moczu w 16. tygodniu wynosiła mniej  niż 0,6% podanej dawki leku. 

Dzieci i młodzież 

Oceniano właściwości farmakokinetyczne imikwimodu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu  miejscowym u dzieci i młodzieży z mięczakiem zakaźnym (ang. molluscum contagiosum - MC). Dane  dotyczące narażenia ogólnoustrojowego wykazały mały stopień wchłaniania imikwimodu po podaniu miejscowym na skórę ze zmianami wywołanymi MC u dzieci w wieku od 6 do 12 lat, porównywalny  do obserwowanego u zdrowych dorosłych i u dorosłych pacjentów z rogowaceniem słonecznym.  U młodszych pacjentów w wieku od 2 do 5 lat wchłanianie, określone na podstawie wartości Cmax,  było większe niż u dorosłych. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa  stosowania, działania mutagennego i teratogennego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.  

Toksyczność przewlekła/tolerancja miejscowa 

W czteromiesięcznym badaniu toksycznego działania na skórę u szczurów zaobserwowano znaczne  zmniejszenie masy ciała i zwiększenie masy śledziony podczas stosowania imikwimodu w dawkach  0,5 i 2,5 mg/kg mc.; podobnych efektów nie obserwowano w czteromiesięcznym badaniu toksycznego  działania na skórę u myszy. U zwierząt obu gatunków zauważono miejscowe podrażnienie skóry,  zwłaszcza podczas miejscowego stosowania większych dawek leku.

9 

Genotoksyczność i rakotwórczość 

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy, nakładanie leku na skórę przez 3 dni w tygodniu nie indukowało powstawania nowotworów w miejscu nałożenia. Jednak zapadalność na  guzy pochodzące z komórek wątrobowych wśród leczonych zwierząt była większa niż u zwierząt z grupy kontrolnej. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale ponieważ imikwimod jest słabo  absorbowany ze skóry u ludzi i nie jest mutagenny, prawdopodobnie jakiekolwiek ryzyko dla ludzi  wskutek ekspozycji układowej na lek jest małe. Poza tym, nie odnotowano nowotworów w jakiejkolwiek lokalizacji w ciągu dwuletnich badań działania rakotwórczego u szczurów po  podawaniu doustnym. 

Oceniano działanie rakotwórcze imikwimodu w postaci kremu w badaniu prowadzonym na  bezwłosych myszach albinosach, które poddawano działaniu symulowanego słonecznego  promieniowania ultrafioletowego (UVR). Na skórę zwierząt aplikowano imikwimod w postaci kremu trzy razy tygodniowo, a następnie stosowano napromienianie 5 dni w tygodniu przez 40 tygodni.  Myszy poddano obserwacji przez kolejne 12 tygodni – w sumie okres obserwacji wynosił 52 tygodnie.  Stwierdzono wcześniejsze i bardziej liczne występowanie nowotworów w grupie myszy otrzymującej  samo podłoże kremu w porównaniu z grupą kontrolną poddaną słabemu działaniu UVR. Znaczenie tej  obserwacji dla ludzi jest nieznane. Miejscowe podawanie imikwimodu w postaci kremu w porównaniu  z podawaniem samego podłoża kremu nie powodowało nasilenia wzrostu nowotworu niezależnie od  dawki. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

kwas izostearynowy  

alkohol benzylowy  

alkohol cetylowy  

alkohol stearylowy  

wazelina biała (stabilizowana butylohydroksytoluenem E 321) 

polisorbat 60  

sorbitanu stearynian (typu I) 

glicerol 

metylu parahydroksybenzoesan (E 218)  

propylu parahydroksybenzoesan (E 216)  

guma ksantan 

woda oczyszczona 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy 

6.3 Okres ważności 

3 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.  

Kremu z otwartej saszetki nie należy używać ponownie. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Opakowanie z 12 lub 24 saszetkami jednorazowego użytku z folii PET/LDPE/Aluminium/Surlyn,  zawierającymi po 250 mg kremu. 

10 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie  z lokalnymi przepisami. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

SUN-FARM Sp. z o.o. 

ul. Dolna 21 

05-092 Łomianki 

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Pozwolenie nr 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:  

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11