Zamów on-line!

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Szukaj leku
FAQ

Apo-Rami

Apo-Rami

1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
ApoRami, 1,25 mg, tabletki
ApoRami, 2,5 mg, tabletki
ApoRami, 5 mg, tabletki
ApoRami, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jedna tabletka zawiera 1,25 mg ramiprylu.
Jedna tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu.
Jedna tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.
Jedna tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
Jedna tabletka zawiera 12,1 mg laktozy jednowodnej.
Jedna tabletka zawiera 10,8 mg laktozy jednowodnej.
Jedna tabletka zawiera 21,7 mg laktozy jednowodnej.
Jedna tabletka zawiera 43,4 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka
1,25 mg:
Biała lub prawie biała, płaska o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 5,0 mm],
niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "17" na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
2,5 mg:
Jasnożółta, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 5,0 mm], niepowlekana tabletka z
wytłoczonym napisem "H" i "18" na jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Tabletkę można
podzielić na równe dawki.
5 mg:
Jasnoróżowa, nakrapiana, płaska, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 6,0 mm],
niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "19" oddzielone linią podziału na jednej stronie i
gładka po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
10 mg:
Biała lub prawie biała, płaska, o skośnych krawędziach, zaokrąglona [o średnicy 8,0 mm],
niepowlekana tabletka z wytłoczonym napisem "H" i "20" oddzielone linią podziału na jednej stronie i
gładka po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
2
- Leczenie nadciśnienia tętniczego.
- Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i
umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:
• jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba
niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub
• cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz punkt
5.1).
- Leczenie chorób nerek:
• Początkowy okres cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej rozpoznany na podstawie
mikroalbuminurii.
• Jawna nefropatia cukrzycowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z
przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
• Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa rozpoznana na podstawie
białkomoczu ≥ 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).
- Leczenie objawowej niewydolności serca.
- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie umieralności w ostrej
fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca – należy rozpocząć
leczenie produktem w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu ApoRami codziennie o tej samej porze dnia.
Produkt ApoRami może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowanie
pokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).
Produkt ApoRami powinien być przyjmowany z płynami; nie można go kruszyć ani żuć.
ApoRami, 2,5 mg, Tabletki
Ta moc tabletki nie jest odpowiednia dla dawek mniejszych niż 1,25 mg
ApoRami, 5 mg, Tabletki
Ta moc tabletki nie umożliwia dawkowania poniżej 2,5 mg
ApoRami, 10 mg, Tabletki
Ta moc tabletki nie umożliwia dawkowania poniżej 5 mg
Dorośli
Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi
Po rozpoczęciu stosowania leku ApoRami może wystąpić niedociśnienie tętnicze; możliwość
wystąpienia takiego stanu jest większa u pacjentów, którym jednocześnie podaje się leki moczopędne.
Należy zachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub)
hiponatremia.
Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne powinny być odstawione 2 do 3 dni przed rozpoczęciem
leczenia produktem ApoRami (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktem
ApoRami powinno być rozpoczynane od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek i
stężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu ApoRami powinno być ustalane w
zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.
3
Nadciśnienie tętnicze
Dawkę należy określić w sposób indywidualny zgodnie z charakterystyką pacjenta (patrz punkt 4.4) i
kontroli ciśnienia tętniczego.
Produkt ApoRami może być stosowany w monoterapii lub razem z lekami hipotensyjnymi z innych
grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawka początkowa
Zaleca się dawkę początkową 2,5 mg na dobę. Zwiększanie dawki leku ApoRami powinno
następować stopniowo.
W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść do
nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie pacjentów
zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg zaś rozpoczęcie leczenia powinno nastąpić pod
nadzorem lekarskim (patrz punkt 4.4).
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:
Dawkę można podwajać w odstępie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięcia docelowych
wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu ApoRami wynosi
10 mg na dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.
Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu ApoRami wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecane
jest podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni
zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 10 mg produktu ApoRami raz na dobę.
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Leczenie chorób nerek
Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią:
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu Ramipril wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecane
jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do 5 mg po
kolejnych dwóch tygodniach.
Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu ApoRami wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecane
jest podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia, a następnie do 10
mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.
Pacjenci z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa i makroproteinurią ≥ 3 g/dobę.
4
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu ApoRami wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka powinna być stopniowo zwiększana w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zalecane
jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do 5 mg po
kolejnych dwóch tygodniach.
Objawowa niewydolność serca
Dawka początkowa
U pacjentów w stabilnym stanie, leczonych diuretykami, zalecana dawka początkowa produktu
ApoRami wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę leku należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki
dobowej 10 mg. Zaleca się podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.
Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca
Dawka początkowa
Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentom
w stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym; wynosi ona 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy
dni. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę
przez dwa dni a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie
można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka dobowa powinna być stopniowo podwajana w odstępach od jednego do trzech dni, aż do
osiągnięcia dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.
W miarę możliwości dawka podtrzymująca powinna być podawana w dwóch dawkach podzielonych.
Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadal
brakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)
niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącej
leczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę. Wskazane
jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dobowa dawka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek powinna być ustalana na podstawie
klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5
mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej (2,5
mg/dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a
maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;
- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipril jest dializowany w
niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg/dobę, a maksymalna dawka
dobowa wynosi 5 mg; lek powinien być podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)
5
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu ApoRami należy
rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dawka początkowa leku powinna być niższa, zaś zwiększanie jej powinno być wolniejsze ze względu
na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzo
podeszłym wieku i osłabionych. Należy rozważyć zastosowanie zredukowanej dawki początkowej
wynoszącej 1,25 mg.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ramiprylu u dzieci.
Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale brak zaleceń dotyczących
dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3 Przeciwwskazania
• Nadwrażliwość na ramipryl lub którąkolwiek z substancji pomocniczych bądź inny inhibitor
ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) (patrz punkt 6.1).
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim
stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II- AIIRA).
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem / walsartanem. Nie należy rozpoczynać leczenia
ramiprylem przed upływem 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu / walsartanu
(patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o
ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).
• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej
nerki.
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz części 4.4 i 4.6).
• Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z hipotonią i niestabilnych hemodynamicznie.
• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego ApoRami z produktami zawierającymi aliskiren
jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek
(współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2
) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Szczególne grupy pacjentów
Ciąża: Nie należy rozpoczynać leczenia lekami z grupy inhibitorów ACE, takimi jak ramipryl, oraz
grupy antagonistów receptorów angiotensyny II (angiotensin II receptor antagonists, AIIRA) w czasie
ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE i (lub) AIIRA nie jest uznawana za niezbędną, u
pacjentek planujących zajście w ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na taki,
którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W razie stwierdzenia ciąży,
stosowanie inhibitorów ACE i (lub) AIIRA powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby
należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz części 4.3 i 4.6).
• Pacjenci ze szczególnym ryzykiem hipotonii
- Pacjenci ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron
U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron jest zwiększone ryzyko
znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i upośledzenia czynności nerek w przebiegu zahamowania
ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednoczcześnie diuretyk jest podawany po raz
pierwszy, a także po pierwszym zwiększeniu dawki.
6
Należy podejrzewać istotną aktywację układu renina–angiotensyna–aldosteron w przypadku:
- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
- pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu bądź odpływu z lewej komory
(np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej)
- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką
- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym
pacjentów leczonych diuretykami)
- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem
- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami
mogącymi wywoływać hipotonię.
W powyższych sytuacjach niezbędny jest nadzór medyczny obejmujący monitorowanie ciśnienia
tętniczego. Na ogół przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii
lub niedoborów sodu (u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie
powyższych działań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. renin-angiotensinaldosterone-system, RAAS)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)
(ang. angiotensin converting enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang.
angiotensin receptor blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz
zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się
podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,
antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być
prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność
nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz
antagonistów receptora angiotensyny II.
- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego
- Pacjenci z podwyższonym ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego bądź mózgu w
przypadku ostrej hipotonii
Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.
• Pacjenci w podeszłym wieku
Patrz punkt 4.2.
Zabiegi operacyjne
W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak
ramipryl, na dzień przed zabiegiem operacyjnym.
Monitorowanie czynności nerek
Czynność nerek powinna być oceniana przed i w trakcie leczenia, a dawkowanie powinno być
dostosowywane zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli
wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia
czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.
Nadwrażliwość/Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów, którym podawano inhibitory ACE, w tym ramipryl, stwierdzano obrzęk
naczynioruchowy (patrz punkt 4.8).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem / walsartanem jest przeciwwskazane ze
względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem / walsartanem nie
7
może być rozpoczęte wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce ramiprilu. Leczenia ramiprilem nie
należy rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrylu / walsartanu
(patrz punkty 4.3 i 4.5).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem,
ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku
naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez)
(patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia racekadotrylem,
inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną u pacjenta
przyjmującego już inhibitor ACE.
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem
ApoRami.
Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez
przynajmniej 12 do 24 godzin. Wypis pacjenta ze szpitala powinien nastąpić dopiero po całkowitym
wycofaniu się objawów.
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem ApoRami, opisywany był obrzęk
naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha, któremu niekiedy
towarzyszyły nudności lub wymioty.
Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania
Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych na jad owadów i inne
alergeny wzrasta pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie
stosowania produktu ApoRami przed odczulaniem.
Pozom potasu w surowicy
Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie
zwykle nie jest znaczące u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z
zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym
substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również
jako trimetoprim / sulfametoksazol, a zwłaszcza antagoniści aldosteronu lub antagoniści receptora
angiotensyny, może pojawić się hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i leki blokujące
receptory angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących
inhibitory ACE, a poziom potasu w surowicy krwi i nerkach powinien być monitorowany (patrz punkt
4.5).
Monitoring elektrolitów - Hiponatremia
U niektórych pacjentów leczonych ramiprilem obserwowano wystąpienie zespołu nieprawidłowego
wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
hypersecretion, SIADH), a następnie hiponatremii. Zaleca się, aby u pacjentów w podeszłym wieku
oraz innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii regularnie monitorować stężenie sodu w surowicy.
Neutropenia lub agranulocytoza
Do rzadko stwierdzanych zaburzeń należą neutropenia lub agranulocytoza oraz małopłytkowość i
niedokrwistość. Opisywano również zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy monitorować
liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w
początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze
współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych
innymi lekami mogącymi wywoływać zmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Różnice etniczne
Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy
czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być
mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach
8
etnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z
niską aktywnością reninową osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel
Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczaj
nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE
powinien być brany pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.
Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną
nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie
powinni przyjmować tego leku.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest
zasadniczo „wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron
(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora
angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń
niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym
ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA
w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Połączenia przeciwwskazane
Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie
jak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych (np.
błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu
ze względu na większe ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3). Jeśli
przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego rodzaju
błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego innej klasy.
Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane,
ponieważ zwiększa to ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem,
ewerolimusem, temsyrolimusem) i wildagliptyną może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku
naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas
Chociaż stężenie potasu w surowicy zwykle utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów
leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np.
spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą
prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność
podczas jednoczesnego podawania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w
surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprim / sulfametoksazol), ponieważ
trimetoprim działa podobnie, jak oszczędzający potas diuretyk, np. amiloryd. Dlatego nie zaleca się
jednoczesnego stosowania ramiprylu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli wskazane jest jednoczesne
stosowanie, należy je stosować z zachowaniem ostrożności i częstym monitorowaniem stężenia potasu
w surowicy.
Cyklosporyna
Podczas równoczesnego stosowania inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia.
Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.
9
Heparyna
Podczas równoczesnego stosowania inhibitorów ACE z heparyną może wystąpić hiperkaliemia.
Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.
Ko-trimoksazol (trimetoprim / sulfametoksazol)
Pacjenci przyjmujący jednocześnie ko-trimoksazol (trimetoprym / sulfametoksazol) mogą być
narażeni na zwiększone ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.4).
Leki hipotensyjne (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np.azotany,
trójpierścieniowee leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen,
alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna):
Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotonii (patrz punkt 4.2 dla
diuretyków).
Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,
epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu ApoRami:
Należy kontrolować ciśnienie tętnicze.
Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje
mogące wpływać na liczbę krwinek: Podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).
Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć działanie toksyczne
litu. Należy kontrolować stężenie litu.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: Mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy
kontrolować stężenie glukozy we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: Należy uwzględnić możliwość
zmniejszenia hipotensyjnego działania produktu ApoRami. Ponadto, jednoczesne leczenie
inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i podwyższenia
stężenia potasu we krwi.
Inhibitory neprylizyny (NEP):
Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów endopeptydazy obojętnej
(NEP), takich jak racekadotryl może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Produkt ApoRami nie jest zalecany w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest
przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3).
Brakuje jednoznacznych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka teratogennego wpływu
ekspozycji na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży; tym niemniej nie można wykluczyć
niewielkiego wzrostu ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za
niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia hipotensyjnego na
taki, którego bezpieczeństwo stosowania w czasie ciąży zostało potwierdzone. W przypadku
rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie
potrzeby należy włączyć inne leki przeciwnadciśnieniowe.
Leczenie inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w czasie drugiego
i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności
nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości pokrywy czaszki) i noworodka (niewydolność nerek,
10
hipotonia, hiperkaliemia). Patrz także 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Jeśli w okresie od
początku drugiego trymestru ciąży dojdzie do ekspozycji na inhibitory ACE, zalecana jest
ultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory
ACE powinny być starannie obserwowane w kierunku hipotonii, oligurii i hiperkaliemii (patrz także
części 4.3 i 4.4).
Karmienie piersią
Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia
piersią (patrz punkt 5.2), lek ten nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie alternatywnych
schematów terapeutycznych o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią,
zwłaszcza w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)
mogą zaburzać zdolność do koncentracji i reagowania, stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy te
zdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów mechanicznych lub obsługa urządzeń
mechanicznych).
Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz po zamianie dotychczas stosowanych leków
na ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie
zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane
hipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,
zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia i
(lub) agranulocytoza.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych określa się przy użyciu następujących kryteriów:
Bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadkie
(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadkie (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na
podstawie dostępnych danych).
W każdej kategorii częstości kolejne działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającej się
ciężkości.
Częste Niezbyt częste Rzadkie Bardzo
rzadkie
Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i
układu chłonnego
eozynofilia zmniejszenie
liczby
leukocytów (w
tym neutropenia
lub
agranulocytoza),
zmniejszenie
liczby
erytrocytów,
zmniejszenie
niewydolność
szpiku kostnego,
pancytopenia,
niedokrwistość
hemolityczna
11
stężenia
hemoglobiny,
zmniejszenie
liczby płytek
Zaburzenia układu
immunologicznego
reakcje
anafilaktyczne lub
rzekomoanafilaktyczne,
zwiększenie
miana przeciwciał
przeciwjądrowych
Zaburzenia
endokrynologiczne
zespół
nieadekwatnego
wydzielania
wazopresyny
(SIADH)
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
zwiększenie
stężenia potasu
we krwi
jadłowstręt,
zmniejszenie
łaknienia
zmniejszenie
stężenia sodu we
krwi
Zaburzenia
psychiczne
obniżony nastrój,
niepokój,
nerwowość,
pobudliwość
nerwowa,
zaburzenia snu, w
tym senność
splątanie zaburzenia uwagi
Zaburzenia układu
nerwowego
ból głowy,
zawroty głowy
zawroty głowy
(pochodzenia
błędnikowego),
parestezje, brak
smaku,
zaburzenia smaku
drżenie,
zaburzenia
równowagi
niedokrwienie
mózgu, w tym
udar
niedokrwienny i
przemijający
napad
niedokrwienny,
zaburzenia
sprawności
psychoruchowej,
uczucie pieczenia,
zaburzenia węchu
Zaburzenia oka zaburzenia
wzroku, w tym
niewyraźne
widzenie
zapalenie
spojówek
Zaburzenia ucha i
błędnika
zaburzenia
słuchu, szumy
uszne
Zaburzenia serca niedokrwienie
mięśnia
sercowego, w tym
dławica piersiowa
lub zawał mięśnia
sercowego,
tachykardia,
arytmia,
kołatanie, obrzęki
12
obwodowe
Zaburzenia naczyń niedociśnienie,
hipotonia
ortostatyczna,
omdlenia
uderzenia gorąca Zwężenie
naczyń,
hipoperfuzja
tkanek,
zapalenie
naczyń
objaw Raynauda
Zaburzenia
oddechowe, klatki
piersiowej i
śródpiersia
suchy kaszel z
uczuciem
łaskotania w
gardle,
zapalenie
oskrzeli,
zapalenie
zatok
przynosowych,
duszność
skurcz oskrzeli, w
tym zaostrzenie
astmy,
przekrwienia
błony śluzowej
nosa
Zaburzenia
żołądkowojelitowe
zapalenie
żołądka i jelit,
zaburzenia
trawienia,
uczucie
dyskomfortu w
jamie
brzusznej,
dyspepsja,
biegunka,
nudności,
wymioty
zapalenie trzustki
(wyjątkowo
donoszono o
rzadkich
przypadkach
zgonu
pacjentów
leczonych
inhibitorami
ACE),
zwiększenie
aktywności
enzymów
trzustkowych,
obrzęk
naczynioruchowy
jelita cienkiego,
bóle w
nadbrzuszu, w
tym nieżyt
żołądka, zaparcia,
suchość w
jamie ustnej
Zapalenie
języka
aftowe
zapalenie jamy
ustnej
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
zwiększenie
aktywności
enzymów
wątrobowych i
(lub) zwiększenie
stężenia
bilirubiny
sprzężonej
żółtaczka
cholestatyczna,
uszkodzenie
hepatocytów
ostra
niewydolność
wątroby,
zapalenie wątroby
cholestatyczne lub
cytolityczne (w
bardzo rzadkich
przypadkach
prowadzące do
zgonu)
Zaburzenia skóry i
tkanki podskórnej
wysypka
grudkowoplamkowa
obrzęk
naczynioruchowy:
niedrożność dróg
oddechowych w
wyniku obrzęku
złuszczające
zapalenie
skóry,
pokrzywka,
oddzielanie się
nadwraż
-liwość
na
światło
martwica
toksycznorozpływna
naskórka, zespół
Stevensa-
13
Dzieci i młodzież
Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu był oceniany w dwóch badaniach klinicznych z udziałem
325 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 16 lat. Chociaż nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w
profilu bezpieczeństwa pod względem rodzaju i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy pacjentami
pediatrycznymi, a pacjentami dorosłymi, jednak następujące działania niepożądane występowały
częściej u dzieci i młodzieży:
- Tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i katar występowały często (≥ 1/100 do
< 1/10) u dzieci i młodzieży i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) u pacjentów dorosłych.
- Zapalenie spojówek występowało często (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i młodzieży, natomiast
rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) u pacjentów dorosłych.
- Drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) u dzieci i młodzieży,
natomiast rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) u pacjentów dorosłych.
naczynioruchowego może
wyjątkowo
doprowadzić do
zgonu; świąd,
nadmierna
potliwość
płytki
paznokciowej
od łożyska
Johnsona, rumień
wielopostaciowy,
pęcherzyca,
zaostrzenie
łuszczycy,
złuszczające
zapalenie skóry,
pęcherzykowata
lub liszajowata
osutka skórna lub
wykwity na
błonach
śluzowych,
łysienie
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe, tkanki
łącznej i kości
kurcze mięśni,
bóle mięśni
bóle stawów
Zaburzenia nerek i
dróg moczowych
zaburzenia
czynności nerek,
w tym ostra
niewydolność
nerek,
zwiększenie
diurezy, nasilenie
białkomoczu,
zwiększenie
stężenia azotu
mocznikowego i
stężenia
kreatyniny we
krwi
Zaburzenia układu
rozrodczego i
piersi
przemijające
zaburzenia
wzwodu,
zmniejszenie
libido
ginekomastia
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
ból w klatce
piersiowej,
zmęczenie
gorączka astenia
14
Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży jest porównywalny do
profilu bezpieczeństwa u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenie
obwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),
bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.
Postępowanie
Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do
zalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka,
podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie
agonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensinamide). Ramiprylat,
aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego w procesie
hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC C09AA05.
Mechanizm działania
Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I
(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach
konwersję angiotensyny I do aktywnej substancji naczyniokurczącej – angiotensyny II, jak również
rozpad bradykininy działającej naczyniorozkurczowo. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i
zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń.
Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszenie
wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u
osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą
aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.
Farmakodynamika
Właściwości hipotensyjne:
Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych.
Zasadniczo nie występują większe zmiany w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji
kłębuszkowej. Podawanie ramiprylu w nadciśnieniu tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia
15
tętniczego u pacjentów w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy
serca.
U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany po 1
do 2 godzin od doustnego przyjęcia leku. Efekt maksymalny po przyjęciu pojedynczej dawki
występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia produktu. Hipotensyjne działanie
pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny.
Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku dłuższego stosowania ramiprylu
uwidacznia się zazwyczaj po 3 do 4 tygodniach Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe
utrzymuje się przy długotrwałym leczeniu, trwającym 2 lata.
Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego z
odbicia.
Niewydolność serca:
Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów w
czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) leczonych diuretykami
i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę
(obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór
naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz zwiększenie wskaźnika sercowego). Zmniejsza
również aktywację neuroendokrynną.
Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna
Profilaktyka sercowo-naczyniowa/Działanie ochronne na nerki
Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl do
standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. W badaniu brali udział pacjenci z większym ryzykiem
choroby układu sercowo-naczyniowego z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii
miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo
cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana
mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone
stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów). W badaniu wykazano, że ramipryl
istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn
sercowo-naczyniowych i udarów, pojedynczo i łącznie (pierwszorzędowe złożone punkty końcowe).
Badanie HOPE: Główne wyniki
Ramipryl Placebo Ryzyko względne
(95% przedział
ufności)
p
% %
Wszyscy pacjenci N = 4,645 N = 4,652
Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001
Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001
Zgon z przyczyn sercowonaczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001
Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Hospitalizacja z powodu
niestabilnej dławicy piersiowej
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
16
niewydolności serca
Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowany punkt badania HOPE, oceniano
wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo u 3577
pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i
przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CV), z prawidłowym lub podwyższonym
ciśnieniem tętniczym.
W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149
(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada RRR 24%; 95%CI [3-40],
p = 0,027.
Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą
próbą w grupach równoległych zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na
zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym
ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem > 1 i
< 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią o
etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie stratyfikację.
Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona
wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartość
obniżenia GFR na miesiąc była niższa u chorych leczonych ramiprylem niż placebo: –0,54 (0,66)
wobec –0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] na
miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt
końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej
niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepu
nerki) wobec 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02).
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The
Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z
antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,
udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz
z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki
w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano
zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu
z monoterapią.
Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone
wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora
angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE
oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do
standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z
17
cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren
w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze
występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,
niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego
Badanie AIRE obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami
klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie
ramiprylem było wprowadzane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia
sercowego. W badaniu wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy
umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów
leczonych placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie umieralności o 5,7% oraz
względne zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (95% CI, od 11% do 40%).
Dzieci i młodzież
W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 244
pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym)
w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu do osiągnięcia
stężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych w zakresie dawek: 1,25 mg, 5
mg i 20 mg stosowanych w zależności od masy ciała. Pod koniec 4. tygodnia, ramipryl okazał się
nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, ale w największej dawce
skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znacząco
zmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.
Nie obserwowano takiego działania w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawek
wrandomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z
udziałem 218 pacjentów dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym
nadciśnieniem tętniczym), gdzie wartości zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnienia
tętniczego krwi uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w
sposób istotny statystycznie, w przypadku wszystkich trzech przebadanych dawek: małej (0,625 mg -
2,5 mg), średniej (2,5 mg - 10 mg) lub dużej (5 mg - 20 mg) ramiprylu stosowanych w zależności od
masy ciała. W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u
badanej populacji dzieci i młodzieży.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka i metabolizm
Wchłanianie
Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężenia
maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Na podstawie wydalania w
moczu wyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%; spożycie pokarmu nie miało istotnego
wpływu na wchłanianie. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5
mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.
Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane po 2–4
godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas podawania raz na dobę
przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu jest osiągany około czwartego dnia leczenia.
Dystrybucja
Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.
Metabolizm
18
Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru
diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja
Metabolity są wydalane głównie przez nerki.
Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,
ulegające wysyceniu wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną
fazą końcowej eliminacji i bardzo małym stężeniem w osoczu.
Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania
ramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek
1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolitu w
mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)
Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a
klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do
podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłową
czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,
ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie
pacjentów jest podwyższone. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się
od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.
Laktacja
Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów
w mleku kobiecym. Jednak wpływ dawek wielokrotnych nie jest znany.
Dzieci i młodzież
Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 młodocianych pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała > 10 kg. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2
mg/kg mc., ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągnął
maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z
masą ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększa się
wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek. Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci
osiągnęła stopień ekspozycji porównywalny do stwierdzanego u dorosłych leczonych ramiprylem w
dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci spowodowała ekspozycję większą niż u dorosłych dla
maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.
Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów i
małp. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii
krwi. U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, po
zastosowaniu dawek dobowych na poziomie 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywności
farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały
dobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnych
właściwości teratogennych.
19
U szczurów obu płci nie doszło do zaburzenia płodności.
Podawanie ramiprylu samicom szczurów w czasie ciąży i laktacji prowadziło do trwałego uszkodzenia
nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa po dawkach dobowych większych bądź
równych 50 mg/kg masy ciała.
Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie wykazały
właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Skrobia kukurydziana żelowana
Laktoza jednowodna
Sodu wodorowęglan (E500)
Kroskarmeloza sodowa (E468)
Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie dawka 2,5 mg)
Żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie dawka 5 mg)
Sodu stearylofumaran
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
Butelka z HDPE powinna być szczelnie zamknięta w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
ApoRami tabletki jest dostępny w:
Blister z folii PVC/Aluminium.
Butelka HDPE zawierająca zwitek waty z zakrętką z PP, z uszczelnieniem.
Opakowania:
Blister: 14, 28, 30, 56 i 98 tabletek.
Butelka z HDPE: 250 tabletek.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób
zgodny z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
20
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
ul. Sokratesa 13D lok. 27
01-909 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
1,25 mg: 23915
2,5 mg: 23916
5 mg: 23917
10 mg: 23918
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
2017-04-14
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
2022-04-01

Zamów konsultację
Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.
Lek:  Apo-Rami
Cena konsultacji:  59,00 zł

Ilość opakowań
Tabletek w opakowaniu