CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO  

Telam, 80 mg + 10 mg, tabletki 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu (Telmisartanum) i 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) (w postaci amlodypiny bezylanu). 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka 

Tabletka dwuwarstwowa, barwy białej lub prawie białej z jednej strony, żółtej z drugiej strony,  dopuszczalne nieznaczne nakropienia po stronie żółtej, podłużne (14,7 - 15,3 mm x 7,0 - 7,6 mm),  obustronnie wypukłe. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych: 

Leczenie uzupełniające 

Produkt leczniczy Telam 80 mg + 10 mg jest wskazany w leczeniu dorosłych, których ciśnienie  tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas stosowania produktu leczniczego Telam 40 mg + 10 mg lub Telam 80 mg + 5 mg. 

Leczenie zastępcze 

Dorośli pacjenci przyjmujący telmisartan i amlodypinę w oddzielnych tabletkach mogą zastąpić te  produkty produktem leczniczym Telam zawierającym takie same dawki obu składników. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Zalecana dawka produktu leczniczego to jedna tabletka na dobę. 

Maksymalna zalecana dawka to jedna tabletka 80 mg telmisartanu + 10 mg amlodypiny na dobę. Ten  produkt leczniczy jest wskazany do leczenia długoterminowego. 

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny i spożywania grejpfrutów lub soku  grejpfrutowego, ponieważ u niektórych pacjentów biodostępność amlodypiny może się zwiększać i powodować nasilenie działania hipotensyjnego (patrz punkt 4.5).

1 

Leczenie uzupełniające 

Produkt leczniczy Telam o mocy 40 mg + 5 mg może być stosowany u pacjentów, których ciśnienie  tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane produktem leczniczym Telam 40 mg + 10 mg lub Telam 80 mg + 5 mg. 

Przed użyciem produktu złożonego zaleca się oddzielne dostosowanie dawki poszczególnych  składników (tj. amlodypiny i telmisartanu). Jeśli jest to klinicznie uzasadnione można rozważyć  bezpośrednią zamianę monoterapii na podawanie produktu złożonego. 

U pacjentów otrzymujących amlodypinę w dawce 10 mg, u których wystąpią jakiekolwiek działania  niepożądane ograniczające dawkę, takie jak obrzęk, można zastosować produkt leczniczy Telam o mocy 40 mg + 5 mg raz na dobę, zmniejszając dawkę amlodypiny bez zmniejszania całkowitego  oczekiwanego działania przeciwnadciśnieniowego. 

Leczenie zastępcze 

Pacjenci otrzymujący telmisartan i amlodypinę w oddzielnych tabletkach mogą przyjmować produkt  leczniczy Telam, zawierający te same dawki składników - jedna tabletka raz na dobę.  

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) 

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Jest dostępnych mało  danych o pacjentach w bardzo podeszłym wieku. 

U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zwykłe schematy dawkowania amlodypiny, niemniej  jednak dawka powinna być zwiększana z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). 

Zaburzenia czynności nerek 

Istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek  lub pacjentów hemodializowanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania telmisartanu  łącznie z amlodypiną w tej grupie pacjentów ponieważ amlodypina i telmisartan nie są usuwane  podczas dializy (patrz także punkt 4.4). 

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności  dostosowania dawki.  

Zaburzenia czynności wątroby 

Produkt leczniczy Telam jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności  wątroby (patrz punkt 4.3). 

Należy zachować ostrożność podczas podawania telmisartanu łącznie z amlodypiną pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dawka telmisartanu nie może  być większa niż 40 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).  

Dzieci i młodzież 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności telmisartanu podawanego łącznie z  amlodypiną u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. 

Sposób podawania 

Podanie doustne 

Produkt leczniczy Telam może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Zaleca  się przyjmowanie produktu leczniczego Telam popijając wodą. 

4.3 Przeciwwskazania 

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek  substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6) 

• Niedrożność przewodów żółciowych i ciężkie zaburzenia czynności wątroby • Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny)

2 

• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. znacznego stopnia zwężenie aorty) • Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego 

Jednoczesne stosowanie telmisartanu łącznie z amlodypiną z produktami zawierającymi aliskiren jest  przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji  kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Ciąża 

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży.  U pacjentek planujących ciążę należy zmienić lek na inny lek przeciwnadciśnieniowy o ustalonym  profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że uznaje się, że kontynuacja leczenia antagonistą  receptora angiotensyny II jest konieczna. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast  przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, w razie konieczności, rozpocząć  stosowanie innego leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). 

Zaburzenie czynności wątroby 

Telmisartan jest wydalany głównie z żółcią. U pacjentów z niedrożnością przewodów żółciowych lub  niewydolnością wątroby może występować zmniejszony klirens. . U pacjentów z zaburzeniami  czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony a wartości AUC większe; zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ustalone. Leczenie amlodypiną należy zatem rozpocząć od  mniejszych dawek z zalecanego zakresu, zachowując ostrożność zarówno na początku leczenia, jak  i podczas zwiększania dawki. 

Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną u tych  pacjentów. 

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe 

Istnieje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i wystąpienia niewydolności nerek u  pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki,  leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).  

Zaburzenie czynności nerek i przeszczep nerki 

W przypadku stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną u pacjentów z zaburzoną czynnością  nerek zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi. Brak  dostępnych danych dotyczących stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną u pacjentów, którym w ostatnim czasie przeszczepiono nerkę. Telmisartan i amlodypina nie są usuwane podczas dializy. 

Hipowolemia wewnątrznaczyniowa 

Objawowe niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego,  może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) niedoborem sodu  spowodowanymi np. intensywnym leczeniem moczopędnym, ograniczeniem podaży soli w diecie,  biegunką lub wymiotami. Przed zastosowaniem telmisartanu należy wyrównać te zaburzenia. W  przypadku wystąpienia niedociśnienia podczas stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną,  pacjenta należy położyć. W razie potrzeby należy podać sól fizjologiczną we wlewie dożylnym.  Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego. 

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin AngiotensinAldosterone-system RAAS) 

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)  (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora  angiotensyny II(ang. Angiotensin Receptor Blockers, ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko  niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W  związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie 

3 

inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być  prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność  nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz  antagonistów receptora angiotensyny II. 

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron 

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą od  aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością  serca lub z podstawową chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie produktami wpływającymi na ten układ było związane z występowaniem ostrego niedociśnienia, hiperazotemii,  skąpomoczu lub, rzadziej, ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.8). 

Hiperaldosteronizm pierwotny 

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe,  działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania  telmisartanu u tych pacjentów. 

Zwężenie zastawki aorty i zastawki mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory 

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest  szczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki mitralnej lub  kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory. 

Niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego 

Brak danych uzasadniających stosowanie telmisartanu łącznie z amlodypiną u pacjentów z niestabilną  dusznicą bolesną oraz podczas lub w ciągu miesiąca po zawale mięśnia sercowego. 

Niewydolność serca 

W długoterminowym badaniu klinicznym amlodypiny kontrolowanym placebo u pacjentów, z ciężką niewydolnością serca (klasy III lub IV wg NYHA), zgłaszana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie pacjentów leczonych amlodypiną niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Dlatego też pacjentów z niewydolnością serca należy leczyć z zachowaniem ostrożności. Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych i śmiertelności w przyszłości. 

Pacjenci z cukrzycą przyjmujący insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe U tych pacjentów po zastosowaniu telmisartanu może wystąpić hipoglikemia, dlatego należy  monitorować stężenie glukozy we krwi; może wystąpić konieczność modyfikacji dawki insuliny lub  doustnych leków przeciwcukrzycowych. 

Hiperkaliemia 

Stosowanie produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron może  powodować hiperkaliemię. U osób w podeszłym wieku, pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą  oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie  potasu i (lub) pacjentów z współistniejącymi zaburzeniami, hiperkaliemia może prowadzić do zgonu.  

Przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wpływających na układ  renina-angiotensyna-aldosteron należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka. 

Główne czynniki ryzyka hiperkaliemii, które należy wziąć pod uwagę, to: 

- Cukrzyca, niewydolność nerek, wiek (> 70 lat)

4 

- Jednoczesne stosowanie jednego lub kilku innych produktów leczniczych wpływających na  układ renina-angiotensyna-aldosteron i (lub) suplementów potasu. Produkty lecznicze lub grupy  produktów leczniczych, które mogą wywołać hiperkaliemię to substytuty soli zawierające  potas, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora  angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX 2), heparyna, leki immunosupresyjne (cyklosporyna lub takrolimus) oraz trimetoprim. 

- Współistniejące zaburzenia, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica  metaboliczna, pogorszenie czynności nerek, nagłe pogorszenie stanu nerek (np. spowodowane  zakażeniem), liza komórek (np. ostre niedokrwienie kończyn, rabdomioliza, rozległy uraz). 

Należy dokładnie monitorować stężenie potasu w surowicy krwi u tych pacjentów (patrz punkt 4.5). 

Pacjenci w podeszłym wieku 

U pacjentów w podeszłym wieku dawkę amlodypiny należy zwiększać z zachowaniem ostrożności  (patrz punkty 4.2 i 5.2). 

Inne 

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia  tętniczego u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub chorobą naczyniowo-mózgową może  prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. 

Sód 

Produkt Telam zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za  „wolny od sodu”. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

W badaniach klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy dwoma składnikami tego produktu  złożonego.  

Interakcje wspólne dla obu składników 

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego. 

Należy wziąć pod uwagę w przypadku jednoczesnego stosowania 

Pozostałe leki przeciwnadciśnieniowe 

Działanie hipotensyjne telmisartanu stosowanego łącznie z amlodypiną może być nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych. 

Produkty lecznicze o potencjalnym działaniu hipotensyjnym 

Na podstawie właściwości farmakologicznych można oczekiwać, że następujące produkty lecznicze  mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu  stosowanego łącznie z amlodypiną, np. baklofen, amifostyna, leki neuroleptyczne oraz  przeciwdepresyjne. Ponadto niedociśnienie ortostatyczne może być nasilone przez alkohol. 

Kortykosteroidy (podawanie ogólnoustrojowe) 

Osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. 

Interakcje związane z telmisartanem 

Jednoczesne podawanie następujących produktów nie jest zalecane 

Leki moczopędne oszczędzające potas lub suplementy potasu 

Antagoniści receptora angiotensyny II, np. telmisartan, zmniejszają utratę potasu wywołaną przez leki 

5 

moczopędne. Leki moczopędne oszczędzające potas, np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub  amiloryd, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas, mogą powodować znaczące  zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Jeśli jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane z powodu udokumentowanej hipokaliemii, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie  potasu w surowicy. 

Lit 

Podczas jednoczesnego stosowania litu oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz  antagonistów receptora angiotensyny II, w tym telmisartanu, obserwowano odwracalne zwiększenie  stężeń litu w surowicy krwi oraz zwiększenie jego toksyczności. Jeśli takie skojarzenie leków jest  konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy krwi.  

Inne środki przeciwnadciśnieniowe mające wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)  (ang. Renin-Angiotensin-Aldosterone-system RAAS) 

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron  (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora  angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń  niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym  ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). 

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) 

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 oraz niewybiórcze  NLPZ) mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie antagonistów receptora angiotensyny II.  U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub pacjentów w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne podawanie antagonistów receptora  angiotensyny II oraz produktów leczniczych hamujących cyklooksygenazę może doprowadzić do  dalszego pogorszenia czynności nerek, w tym nawet do ostrej niewydolności nerek, która jednak ma  na ogół charakter odwracalny. Dlatego takie leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie,  zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy  pamiętać o kontrolowaniu czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, a później okresowo. 

Ramipryl 

W jednym badaniu skojarzone stosowanie telmisartanu i ramiprylu prowadziło do 2,5-krotnego  zwiększenia AUC0-24 oraz Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest  znane. 

Jednoczesne stosowanie, które należy wziąć pod uwagę 

Digoksyna 

Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia  minimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną. Podczas rozpoczynania,  dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terapeutycznym. 

Interakcje związane z amlodypiną 

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności 

Inhibitory CYP3A4 

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna czy klarytromycyna, werapamil

6 

lub diltiazem) może powodować zwiększenie ekspozycji na amlodypinę, prowadzące do zwiększenia ryzyka niedociśnienia. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe  u pacjentów w podeszłym wieku. W związku z tym może być konieczne monitorowanie kliniczne  oraz dostosowanie dawki. 

Induktory CYP3A4 

Jednoczesne stosowanie amlodypiny ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas jak i po zakończeniu jednoczesnego stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele  dziurawca zwyczajnego), należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji  dawki. 

Dantrolen (infuzja) 

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do  śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. 

Grejpfrut i sok grejpfrutowy 

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Telam z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest  zalecane, ponieważ u niektórych pacjentów może zwiększyć się biodostępność, powodując nasilenie  działania obniżającego ciśnienie krwi. 

Jednoczesne stosowanie, które należy wziąć pod uwagę 

Takrolimus 

Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną, ale farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć  toksyczności takrolimusu, podawanie amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem wymaga  monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosowanie jego dawki. 

Cyklosporyna 

Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano  zmienne wzrosty minimalnego stężenia cyklosporyny (średnia 0% - 40%). Należy rozważyć  monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki przyjmujących amlodypinę  oraz zmniejszenie dawki cyklosporyny w razie potrzeby. 

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) 

Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać ekspozycję na inhibitory mTOR. 

Symwastatyna 

Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg  prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny  stosowanej w monoterapii. Z tego względu dawkę symwastatyny u pacjentów przyjmujących  amlodypinę należy ograniczyć do 20 mg na dobę. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną u  kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej telmisartanu podawanego 

7 

łącznie z amlodypiną u zwierząt. 

Telmisartan 

Nie zaleca się przyjmowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży  (patrz punkt 4.4). Przyjmowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). 

Badania telmisartanu na zwierzętach wykazały toksyczność dotyczącą rozmnażania (patrz punkt 5.3).  

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego  zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących  ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się  podobne zagrożenia. U pacjentek planujących ciążę należy zmienić lek na inny lek  przeciwnadciśnieniowy o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że uznaje się,  że kontynuacja leczenia antagonistą receptora angiotensyny II jest konieczna. W przypadku  potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II oraz, w razie konieczności, rozpocząć stosowanie innego leku. 

Stwierdzono, że narażenie na antagonistę receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze  ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie,  opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia)  (patrz punkt 5.3). 

W przypadku narażenia na antagonistów receptora angiotensyny II od drugiego trymestru ciąży,  zaleca się ultradźwiękowe badanie czynności nerek i budowy czaszki. 

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).  

Amlodypina 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w okresie ciąży. 

W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję podczas stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). 

Karmienie piersią 

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę  od karmiącej go piersią matki, zawiera się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy  czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.  Nie zaleca się stosowania telmisartanu łącznie z amlodypiną ze względu na brak danych dotyczących  przyjmowania telmisartanu podczas karmienia piersią. Należy stosować alternatywne produkty  lecznicze o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią,  szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. 

Płodność 

Brak dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych produktu złożonego lub  poszczególnych składników produktu. 

Nie przeprowadzono oddzielnych badań toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzonego  stosowania telmisartanu i amlodypiny. 

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano żadnego wpływu telmisartanu na płodność samców i samic. 

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na 

8 

płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano działania niepożądane związane z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Ten produkt leczniczy wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia podczas leczenia  działań niepożądanych, takich jak omdlenia, senność, zawroty głowy lub zaburzenia równowagi (patrz  punkt 4.8). W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub  obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych nie należy wykonywać  potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. 

4.8 Działania niepożądane 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 

Najczęściej występujące działania niepożądane to zawroty głowy i obrzęk obwodowy. Ciężkie  omdlenia mogą wystąpić rzadko (u mniej niż 1 na 1000 pacjentów). 

Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem pojedynczych składników (telmisartanu lub amlodypiny) są możliwymi działaniami niepożądanymi również dla produktu leczniczego  z telmisartanem i amlodypiną, nawet jeśli nie występowały w badaniach klinicznych lub po  wprowadzeniu do obrotu. 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 

Bezpieczeństwo i tolerancję produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną oceniano w pięciu  kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 3500 pacjentów, z których ponad 2500  otrzymywało telmisartan w skojarzeniu z amlodypiną. 

Działania niepożądane pogrupowano według częstości występowania w następujący sposób:  bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100);  rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana (nie można oszacować  na podstawie dostępnych danych).  

W każdej podgrupie działania niepożądane uporządkowano zgodnie z malejącym nasileniem.

Klasyfikacja  

układowo-narządowa
Produkt leczniczy  

z telmisartanem  

i amlodypiną
Telmisartan 
Amlodypina
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często 

infekcje górnych dróg  oddechowych, w tym  zapalenie gardła 

i zapalenie zatok,  

infekcje dróg  

moczowych, w tym  zapalenie pęcherza

Rzadko 
zapalenie pęcherza 
posocznica, w tym  

zakończona zgonem1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często 

niedokrwistość

Rzadko 

małopłytkowość,  

eozynofilia 

9 

Bardzo rzadko 

leukopenia,  

małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko 

nadwrażliwość, reakcje  anafilaktyczne

Bardzo rzadko 

nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Niezbyt często 

hiperkaliemia

Rzadko 

hipoglikemia  

(u pacjentów 

z cukrzycą)

Bardzo rzadko 

hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często 

zmiany nastroju
Rzadko 
depresja, niepokój,  

bezsenność

stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Często 
zawroty głowy

Niezbyt często 
senność,  

migrena, ból  

głowy, 

parestezja

Rzadko 
omdlenia, neuropatia  obwodowa, 

niedoczulica,  

zaburzenia odczuwania  smaku, drżenie

Bardzo rzadko 

zespół  

pozapiramidowy,  

hipertonia mięśniowa
Zaburzenia oka
Często 

zaburzenia widzenia  (w tym podwójne  

widzenie)
Niezbyt często 

upośledzenie widzenia
Rzadko 

zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często 
zawroty głowy 

szumy uszne
Zaburzenia serca
Niezbyt często 
bradykardia, kołatanie  serca

Rzadko 

tachykardia

Bardzo rzadko 

zawał mięśnia  

sercowego, arytmia,  częstoskurcz  

komorowy, migotanie  przedsionków

10

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często 
niedociśnienie,  

ortostatyczne  

niedociśnienie, nagłe  zaczerwienienie

Bardzo rzadko 

zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często 
kaszel 
duszność 
duszność, zapalenie  śluzówki nosa
Bardzo rzadko 
śródmiąższowa choroba  płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit
Często 

zmiana rytmu  

wypróżnień (w tym  biegunka i zaparcia)
Niezbyt często 
ból brzucha,  

biegunka, nudności
wzdęcia

Rzadko 
wymioty, przerost  

dziąseł, niestrawność,  suchość błony śluzowej  jamy ustnej
dyskomfort w jamie  brzusznej

Bardzo rzadko 

zapalenie trzustki,  

zapalenie żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko 

nieprawidłowa  

czynność wątroby,  

zaburzenie czynności  wątroby2

Bardzo rzadko 

zapalenie wątroby,  

żółtaczka, zwiększenie  aktywności enzymów  wątrobowych (zwykle  

związane z zastojem  żółci)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często 
świąd 
nadmierne pocenie się 
łysienie, plamica,  

odbarwienie skóry,  

nadmierne pocenie się
Rzadko 
wyprysk, rumień,  

wysypka
obrzęk  

naczynioruchowy  

(zakończony zgonem),  wysypka polekowa,  toksyczna wysypka,  pokrzywka

11

Bardzo rzadko 

obrzęk  

naczynioruchowy,  

rumień  

wielopostaciowy,  

pokrzywka,  

złuszczające zapalenie  skóry, zespół  

Stevensa-Johnsona,  nadwrażliwość na  

światło
Częstość nieznana 

zespół toksycznej  

nekrolizy naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często 

obrzęk okolic kostek
Niezbyt często 
bóle stawów, kurcze  mięśni, (kurcze 

mięśni nóg), bóle  

mięśni

Rzadko 
ból pleców, bóle  

kończyn (ból nóg)
ból ścięgien (objawy  podobne do zapalenia  ścięgna)

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często 

zaburzenia czynności  nerek w tym ostra  

niewydolność nerek
zaburzenia 

w oddawaniu moczu,  częstomocz
Rzadko 
oddawanie moczu 

w nocy

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często 
zaburzenia erekcji 

ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często 
obrzęk obwodowy

Niezbyt często 
osłabienie, ból w klatce  piersiowej, zmęczenie,  obrzęk

ból
Rzadko 
złe samopoczucie 
objawy grypopodobne

Badania diagnostyczne
Niezbyt często 
zwiększenie  

aktywności enzymów  wątrobowych
zwiększenie stężenia  kreatyniny we krwi
zwiększenie masy  

ciała, zmniejszenie  

masy ciała
Rzadko 
zwiększenie stężenia  kwasu moczowego we  krwi
zwiększenie  

aktywności  

fosfokinazy  

kreatynowej,  

zmniejszenie stężenia  hemoglobiny

1: działanie mogło być przypadkowe lub o obecnie nieznanym mechanizmie  

2: większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby / zaburzeń czynności wątroby po  wprowadzeniu produktu do obrotu związanych z telmisartanem występowała u Japończyków.  Prawdopodobieństwo występowania tych działań niepożądanych jest większe u Japończyków. 3: po wprowadzeniu telmisartanu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc 

12 

(głównie śródmiąższowego zapalenia płuc oraz eozynofilowego zapalenia płuc) 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 

Al. Jerozolimskie 181C 

02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie 

Objawy 

Objawy przedmiotowe i podmiotowe będą prawdopodobnie zgodne z nasilonym działaniem  farmakologicznym. Oczekuje się, że najbardziej widocznymi objawami przedawkowania telmisartanu  będą niedociśnienie tętnicze oraz tachykardia; zgłaszano również występowanie bradykardii,  zawrotów głowy, zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi oraz ostrej niewydolności nerek. Przedawkowanie amlodypiny może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych i prawdopodobnie częstoskurcz odruchowy. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe  niedociśnienie układowe łącznie ze wstrząsem zakończonym zgonem. 

Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący  wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania  oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym  przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. 

Leczenie 

Pacjentów należy dokładnie monitorować i zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Leczenie  zależy od czasu, jaki upłynął od przedawkowania oraz od nasilenia objawów. Sugerowane  postępowanie obejmuje wywołanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania  zarówno telmisartanu i amlodypiny może być użyteczny węgiel aktywny.  

Należy często monitorować poziom elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi. W przypadku  wystąpienia niedociśnienia, należy niezwłocznie umieścić pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi  kończynami oraz natychmiast podać elektrolity i uzupełnić płyny. Należy rozpocząć leczenie  podtrzymujące. Dożylne podanie glukonianu sodu może być korzystne w celu zniesienia skutków  blokady kanałów wapniowych.  

W niektórych przypadkach korzystne może być płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało jej  wchłanianie. 

Telmisartan i amlodypina nie są usuwane przez hemodializę. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, produkty złożone 

13 

zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II oraz antagonistów wapnia;  Kod ATC: C09DB04. 

Produkt leczniczy Telam łączy dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym i komplementarnych mechanizmach działania w celu kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym: antagonistę receptora angiotensyny II, telmisartan oraz pochodną  dipirydynową z grupy leków blokujących kanały wapniowe, amlodypinę. 

Połączenie obu substancji czynnych powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe,  prowadzące do obniżenia ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każdy z tych składników  oddzielnie. 

Stosowanie produktu leczniczego Telam raz na dobę powoduje skuteczne i konsekwentne obniżenie  ciśnienia tętniczego w całym 24-godzinnym okresie stosowania leku.  

Telmisartan 

Telmisartan jest aktywnym po podaniu doustnym swoistym antagonistą receptora (AT1) angiotensyny  II. Dzięki wysokiemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, który jest odpowiedzialny za poznany mechanizm działania angiotensyny  II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora  AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. To połączenie jest długotrwałe. Telmisartan  nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej  poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest znana; nieznane są też skutki ich  nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem  telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje  aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje aktywności  konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak  więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem  bradykininy. 

U ludzi, dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego  wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je  stwierdzić w dalszym ciągu po 48 godzinach. 

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne występuje stopniowo w ciągu 3  godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od  rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. 

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na  stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia produktu, obejmując również okres ostatnich 4  godzin przed przyjęciem następnej dawki produktu. Potwierdzają to wyniki badań kontrolowanych  placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg. W  przypadku ciśnienia skurczowego istnieje wyraźna zależność czasu powrotu do wartości  prawidłowych od dawki leku. W przypadku ciśnienia rozkurczowego dane są sprzeczne.  

Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe  krwi, nie wpływając na częstość akcji serca. Udział działania moczopędnego i zwiększającego  wydalanie sodu z moczem w działaniu hipotensyjnym nie został dotychczas określony. Skuteczność  działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna z produktami leczniczymi z innych klas  leków przeciwnadciśnieniowych (co wykazano w badaniach klinicznych, w których porównywano  telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem). 

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo,

14 

w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia.  

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia  przeciwnadciśnieniowego, częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych  telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy  angiotensyny. 

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan  Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The  Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. 

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu  sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA  NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią  cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy  zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub)  niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości  farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku  innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. 

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE  oraz antagonistów receptora angiotensyny II. 

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal  Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do  standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.  Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.  Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze  występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,  niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. 

Amlodypina 

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny, inhibitorem napływu jonów wapnia do komórek (hamuje  napływ jonów przez wolny kanał wapniowy, antagonista jonów wapnia), hamuje przez błonowy  napływ jonów wapniowych do wnętrza komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń  krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim  działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, prowadząc do zmniejszenia oporu  naczyń obwodowych oraz zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne wskazują, że  amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dla dihydropirydyny oraz innych niż  dihydropirydyna. Amlodypina jest selektywna względem naczyń; silniej oddziałuje na komórki  mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż komórki mięśnia sercowego. 

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne  obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez  24 godziny. Z uwagi na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się  gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. 

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny  powodowały obniżenie oporności naczyń krwionośnych w nerkach i zwiększenie współczynnika  filtracji kłębuszkowej oraz skuteczny przepływ osocza przez nerki, bez zmian frakcji filtracyjnej lub 

15 

białkomoczu. 

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani  zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina nadaje się do stosowania u chorych z astmą  oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową. 

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca 

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby kliniczne wykonywane w oparciu o tolerancję  wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według NYHA) wykazały, że amlodypina  nie powodowała pogorszenia stanu pacjentów mierzonego za pomocą tolerancji wysiłku, frakcji  wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych. 

Badanie kontrolowane placebo (PRAISE), zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnością  serca (klasa III-IV według NYHA) otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory  konwertazy angiotensyny, wykazało, że amlodypina nie powodowała zwiększenia ryzyka zgonu ani  połączonego ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca. 

W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (PRAISE-2),  stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów  klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami  inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na  śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie  pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku  płuc. 

Telmisartan łącznie z amlodypiną 

W 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu czynnikowym  kontrolowanym placebo, w grupach równoległych u 1461 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego  do ciężkiego (średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥ 95 i ≤ 119 mmHg), leczenie każdą kombinacją  dawki produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną powodowało znacząco większe obniżenie  ciśnienia rozkurczowego i skurczowego oraz wyższy odsetek kontroli ciśnienia w porównaniu do  monoterapii każdym z leków.  

Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie  skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych, wynoszące - 21,8/-16,5 mmHg (40 mg + 5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg + 5 mg), -24,7/-20,2 mmHg  (40 mg + 10 mg) oraz -26,4/-20,1 mmHg (80 mg + 10 mg). Obniżenie rozkurczowego ciśnienia  tętniczego < 90 mmHg osiągnięto odpowiednio u 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% pacjentów. Wartości  skorygowano o wartość początkową oraz kraj. 

Większość działania przeciwnadciśnieniowego osiągano w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia.  W podgrupie 1050 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (DBP ≥100  mmHg), zadowalającą odpowiedź na monoterapię telmisartanem lub amlodypiną osiągnięto u 32,7 – 51,8% pacjentów. Obserwowane średnie zmiany skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego  podczas leczenia skojarzonego zawierającego amlodypinę 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg przy dawce  40 mg + 5 mg; - 22,5/-19,1 mmHg przy dawce 80 mg + 5 mg) były porównywalne lub większe niż po  dawce amlodypiny 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) i związane z niższym odsetkiem obrzęków (1,4% przy  dawce 40 mg + 5 mg; 0,5% przy dawce 80 mg + 5 mg; 17,6% przy dawce amlodypiny 10 mg). 

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzone w podgrupie 562 pacjentów  potwierdziły wyniki obserwowane w przypadku zmniejszenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia  tętniczego krwi w ciągu całego 24-godzinnego okresu dawkowania. 

W kolejnym wieloośrodkowym, randomizowanym podwójnie ślepym badaniu z aktywną kontrolą w grupach równoległych, łącznie 1097 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego,  u których kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 5 mg otrzymało produkt 

16 

leczniczy z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 5 mg lub 80 mg + 5 mg) lub tylko amlodypinę  (5 mg lub 10 mg). Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza  zarówno od monoterapii amlodypiną w obniżaniu skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego  (-13,6/-9,4 mmHg, -15,0/-10,6 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg, 80 mg + 5 mg w porównaniu do - 6,2/-5,7 mmHg, -11,1/-8,0 mmHg przy dawce amlodypiny 5 mg lub 10 mg) oraz uzyskano wyższy  odsetek kontroli rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii (56,7%, 63,8%  przy dawce 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg w porównaniu do 42%, 56,7% przy dawce amlodypiny  5 mg i 10 mg). Odsetek obrzęków był znacząco niższy po dawce 40 mg + 5 mg i 80 mg + 5 mg w porównaniu do amlodypiny 10 mg (odpowiednio 4,4% w porównaniu do 24,9%). 

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym podwójnie ślepym badaniu z aktywną kontrolą w grupach równoległych, łącznie 947 pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do ciężkiego, u których  kontrola ciśnienia nie była wystarczająca po podaniu amlodypiny 10 mg otrzymało produkt leczniczy  z telmisartanem i amlodypiną (40 mg + 10 mg lub 80 mg + 10 mg) lub tylko amlodypinę 10 mg. Po 8  tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco lepsza od monoterapii  amlodypiną w obniżaniu skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego (-11,1/-9,2 mmHg, -11,3/  -9,3 mmHg przy dawce 40 mg + 10 mg, 80 mg + 10 mg w porównaniu do -7,4/-6,5 mmHg przy  dawce amlodypiny 10 mg) oraz uzyskano wyższy odsetek normalizacji rozkurczowego ciśnienia  tętniczego w porównaniu do monoterapii (63,7%, 66,5% przy dawce 40 mg + 10 mg, 80 mg + 10 mg w porównaniu do 51,1% przy dawce amlodypiny 10 mg). 

W dwóch analogicznych otwartych powtórnych badaniach długoterminowych, przeprowadzonych w ciągu kolejnych 6 miesięcy, działanie produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną utrzymywało się w okresie badania. Ponadto wykazano, że u niektórych pacjentów, u których nie  uzyskano odpowiedniej kontroli za pomocą produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną 40 mg + 10 mg, osiągnięto dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez zwiększenie dawki  telmisartanu i amlodypiny do 80 mg + 10 mg. 

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych produktu leczniczego z telmisartanem i  amlodypiną w programie badań klinicznych była niska; działania niepożądane obserwowano zaledwie  u 12,7% leczonych pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były obrzęk i zawroty głowy, patrz także punkt 4.8. Działania niepożądane były zgodne z oczekiwanymi na  podstawie profili bezpieczeństwa poszczególnych składników, tj. telmisartanu i amlodypiny. Nie  obserwowano żadnych nowych lub ciężkich działań niepożądanych. Epizody związane z obrzękiem  (obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony oraz obrzęk) występowały rzadziej u pacjentów  otrzymujących produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną w porównaniu do pacjentów  otrzymujących amlodypinę 10 mg. W badaniu czynnikowym odsetek obrzęków wynosił 1,3% dla  dawki telmisartanu i amlodypiny 40 mg + 5 mg oraz 80 mg + 5 mg, 8,8% dla dawki telmisartanu i  amlodypiny 40 mg + 10 mg oraz 80 mg + 10 mg oraz 18,4% dla amlodypiny 10 mg. U pacjentów, u  których nie uzyskano kontroli po amlodypinie 5 mg, odsetek obrzęków wynosił 4,4% dla dawki  40 mg + 5 mg i 80 mg + 5 mg oraz 24,9% dla amlodypiny 10 mg. 

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną było podobne  bez względu na wiek i płeć oraz było podobne u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy. 

Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną nie był badany u pacjentów bez nadciśnienia.  Telmisartan był badany w dużym badaniu z udziałem 25620 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka  sercowo-naczyniowego (ONTARGET). Amlodypina była badana u pacjentów z przewlekłą, stabilną  dusznicą, dusznicą naczynioskurczową oraz chorobą wieńcową udokumentowaną badaniem  angiograficznym. 

Dzieci i młodzież 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego  z telmisartanem i amlodypiną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży

17 

z nadciśnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego 

Szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego z telmisartanem i amlodypiną są równoważne  dla biodostępności telmisartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach. 

Wchłanianie 

Telmisartan jest szybko, lecz w różnym stopniu wchłaniany z przewodu pokarmowego. Średnia  wartość biodostępności bezwzględnej telmisartanu wynosi około 50%. Jeżeli telmisartan jest  przyjmowany z pokarmem to zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC0-∞) wynosi w przybliżeniu od 6% (dla dawki 40 mg) do 19% (dla dawki  160 mg). Przez pierwsze 3 godziny od przyjęcia produktu stężenie w osoczu jest podobne, niezależnie  od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo, czy z pokarmem.  

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne  stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach po podaniu dawki. Bezwzględna dostępność  biologiczna jest szacowana na 64-80%. Jedzenie nie wpływa na biodostępność amlodypiny. 

Dystrybucja 

Telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), szczególnie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około  500 l. 

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5%  krążącej amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem wiąże się z białkami osocza. 

Metabolizm 

Telmisartan jest metabolizowany w procesie sprzęgania do pochodnych glukuronidowych związków  macierzystych. Nie wykazano aktywności farmakologicznej tych związków.  

Amlodypina jest intensywnie (w około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych  metabolitów. 

Eliminacja 

Farmakokinetykę eliminacji telmisartanu opisuje krzywa wykładnicza, z okresem półtrwania w fazie  eliminacji > 20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole  powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się  nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał  kumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn,  zjawisko to nie miało istotnego wpływu na skuteczność. 

Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaci  niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi <1% podanej dawki. Całkowity  klirens osoczowy (Cltot) jest duży (około 1000 ml/min) w porównaniu z przepływem wątrobowym  krwi (około 1500 ml/min). 

Eliminacja amlodypiny z osocza jest dwufazowa; okres półtrwania w fazie końcowej wynosi w przybliżeniu 30 do 50 godzin w przypadku dawkowania raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia w osoczu uzyskuje się po 7-8 dniach ciągłego dawkowania. Z moczem wydalane jest 10%  amlodypiny oraz 60% metabolitów amlodypiny.  

Liniowość lub nieliniowość 

Niewielkie zmniejszenie wartości AUC dla telmisartanu nie powinno powodować zmniejszenia  skuteczności terapeutycznej. Brak jest liniowej zależności między dawkami, a stężeniem w osoczu  krwi. Cmax i w mniejszym stopniu AUC zwiększają się nieproporcjonalnie po dawkach większych niż  40 mg.

18 

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny mają charakter liniowy.  

Dzieci i młodzież (≤ 18 lat) 

Brak danych farmakokinetycznych dla populacji dzieci i młodzieży. 

Płeć 

Obserwowano różnice w stężeniu telmisartanu w osoczu, przy czym u kobiet stężenie maksymalne  (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) były, odpowiednio, około 3- i 2-krotnie większe  niż u mężczyzn. 

Pacjenci w podeszłym wieku 

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się u pacjentów młodych oraz w podeszłym wieku. Szczytowe stężenie amlodypiny w osoczu jest osiągane równie szybko niezależnie od wieku pacjenta.  U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano tendencję do obniżania się klirensu amlodypiny, co  powodowało zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania. 

Zaburzenia czynności nerek 

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej oraz z ciężką niewydolnością nerek obserwowano  dwukrotne zwiększenie stężenia telmisartanu w osoczu. Natomiast u chorych z niewydolnością nerek  poddawanych hemodializie obserwowano zmniejszone stężenia w osoczu. U pacjentów z niewydolnością nerek telmisartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza i nie może być  usunięty poprzez dializę. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zmienia się u chorych z zaburzoną  czynnością nerek. Niewydolność nerek nie wpływa w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. 

Zaburzenia czynności wątroby 

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby wykazały zwiększenie  biodostępności bezwzględnej prawie do 100%. Okres półtrwania telmisartanu w fazie eliminacji nie  zmienia się u chorych z zaburzoną czynnością wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby  obserwuje się niższy klirens amlodypiny, co skutkuje wzrostem AUC o około 40-60%. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Ponieważ profile toksyczności telmisartanu i amlodypiny w badaniach przedklinicznych nie nakładały  się na siebie, nasilenie toksyczności dla kombinacji obu leków jest mało prawdopodobne. Zostało to  potwierdzone w badaniu toksyczności podprzewlekłej (13 tygodni) na szczurach, w którym badano  dawki telmisartanu i amlodypiny na poziomie 3,2/0,8, 10/2,5 oraz 40/10 mg/kg. 

Dane przedkliniczne, dostępne dla składników tego produktu złożonego przedstawiono poniżej. 

Telmisartan 

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ekspozycja odpowiadająca  dawkom terapeutycznym powodowała zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych  (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu) i zmiany w hemodynamicznej czynności nerek  (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi), jak również zwiększenie stężenia  potasu w surowicy u zwierząt z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. U psów stwierdzono poszerzenie z zanikiem kanalików nerkowych. U szczurów i psów stwierdzono również uszkodzenie błony  śluzowej żołądka (nadżerki, owrzodzenia, zmiany zapalne). Tym, wynikającym z działania  farmakologicznego działaniom niepożądanym, znanym z przedklinicznych badań zarówno  inhibitorów konwertazy angiotensyny jak i antagonistów receptora angiotensyny II, zapobiegano  przez doustne uzupełnienie soli. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększenie aktywności  reninowej osocza i przerost/rozrost aparatu przykłębuszkowego nerek. Nie wydaje się, aby powyższe  zmiany, typowe dla inhibitorów konwertazy angiotensyny i innych antagonistów receptora angiotensyny II, miały znaczenie kliniczne.

19 

Nie obserwowano żadnych wyraźnych dowodów na działanie teratogenne, jednakże po podaniu  dawek toksycznych telmisartanu, obserwowano wpływ na rozwój noworodków, w postaci mniejszej  masy ciała oraz opóźnionego otwierania oczu. 

W badaniach in vitro nie stwierdzono działania mutagennego oraz znaczącego efektu klastogennego.  W badaniach na myszach i szczurach nie stwierdzono działania rakotwórczego. 

Amlodypina 

Szkodliwy wpływ na reprodukcję 

Badania dotyczące reprodukcji przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty  porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu  dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, licząc w mg/kg masy  ciała. 

Zaburzenia płodności 

Nie obserwowano wpływu amlodypiny maleinianu podawanej doustnie na płodność szczurów (samce  przez 64 dni, samice przez 14 dni przed parzeniem) w dawkach do 10 mg/kg na dobę amlodypiny  (około 8-krotność* maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (maximum recommended human dose)  wynoszącej 10 mg na dobę w przeliczeniu na mg/m2). 

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez  30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi licząc w mg/kg, stwierdzono zarówno  zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie  gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego 

Rakotwórczość, mutageneza 

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w diecie przez dwa lata, w stężeniu obliczonym  w taki sposób, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg na dobę, nie stwierdzono oznak  działania rakotwórczego. Największa dawka (w przypadku myszy zbliżona do dwukrotnie większej,  a u szczurów dwukrotnie* większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg,  licząc w mg/m2) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania mutagenności nie wykazały działań związanych ze stosowaniem produktu leczniczego ani na  poziomie genów, ani chromosomów. 

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Sodu wodorotlenek 

Meglumina 

Powidon K-25 

Żelaza tlenek żółty (E 172) 

Mannitol 

Celuloza mikrokrystaliczna 

Krospowidon 

Magnezu stearynian  

Skrobia żelowana, kukurydziana 

Skrobia kukurydziana 

Krzemionka koloidalna bezwodna 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne  

Nie dotyczy.

20 

6.3 Okres ważności 

2 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 

Opakowania: 14, 28, 30, 56, 90, 98 tabletek. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania  

Brak specjalnych wymagań. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA 

ul. Pelplińska 19 

83-200 Starogard Gdański 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Pozwolenie nr 25853 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.05.2020 r. 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21