1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
TRITACE 2,5, 2,5 mg, tabletki
TRITACE 5, 5 mg, tabletki
TRITACE 10, 10 mg, tabletki
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
TRITACE 2,5: każda tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu.
TRITACE 5: każda tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.
TRITACE 10: każda tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki 2,5 mg
Tabletki barwy żółtej lub żółtawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 8 x 4 mm, z wytłoczonym „2,5”
i „logo firmy” na jednej stronie oraz „2,5” i „HMR” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na
równe dawki.
Tabletki 5 mg
Tabletki barwy blado czerwonej, podłużne, podzielne, o wymiarach 8 x 4 mm, z wytłoczonym „5”
i „logo firmy” na jednej stronie oraz „5” i „HMP” na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na
równe dawki.
Tabletki 10 mg
Tabletki barwy białej lub białawej, podłużne, podzielne, o wymiarach 7 x 4,5 mm, z wytłoczonym
„HMO/HMO” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
- Leczenie nadciśnienia tętniczego.
- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie zachorowalności
i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:
o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba
niedokrwienna serca lub udar bądź choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub
o cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz
punkt 5.1).
- Leczenie chorób nerek:
o Początkowe stadium cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej stwierdzone na podstawie
obecności mikroalbuminurii.
o Jawna nefropatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów
z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
o Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona
na podstawie białkomoczu ≥3 g na dobę (patrz punkt 5.1).
2
- Leczenie objawowej niewydolności serca.
- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego: zmniejszenie umieralności
w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt
leczniczy należy włączyć do leczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału
mięśnia sercowego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Tritace codziennie o tej samej porze dnia.
Produkt leczniczy Tritace może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyż przyjmowanie
posiłków nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2).
Produkt leczniczy Tritace należy popijać płynami; nie wolno go kruszyć ani żuć.
Dorośli
Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi
Po włączeniu produktu leczniczego Tritace do leczenia może wystąpić niedociśnienie tętnicze;
częstość występowania zwiększa się u pacjentów leczonych jednocześnie diuretykami. Należy
zachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub)
hiponatremia.
Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne należy odstawić 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia
produktem leczniczym Tritace (patrz punkt 4.4).
U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których stosowane są diuretyki, leczenie produktem
leczniczym Tritace należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek
i stężenie potasu w surowicy. Kolejną dawkę produktu leczniczego Tritace należy ustalać
w zależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.
Nadciśnienie tętnicze
Dawkę należy dostosować indywidualnie, zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i zależnie
od kontroli ciśnienia tętniczego.
Produkt leczniczy Tritace może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami
hipotensyjnymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Dawka początkowa
Produkt leczniczy Tritace należy włączać do leczenia stopniowo z dawką początkową 2,5 mg na dobę.
W grupie pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść
do nadmiernego zmniejszenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. W tej grupie
pacjentów zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg i rozpoczynanie leczenia pod kontrolą
lekarza (patrz punkt 4.4).
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawka może być zwiększona dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięcia
docelowych wartości ciśnienia tętniczego; maksymalna dawka produktu leczniczego Tritace wynosi
10 mg na dobę. Lek jest zwykle dawkowany raz na dobę.
Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.
Zaleca się podwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia, a po kolejnych dwóch do trzech
tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej, wynoszącej 10 mg produktu leczniczego
Tritace raz na dobę.
3
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Leczenie choroby nerek
U pacjentów z cukrzycą i z mikroalbuminurią
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę należy stopniowo zwiększać w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.
Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie
do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
U pacjentów z cukrzycą i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 2,5 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.
Zalecane się podwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia,
a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg.
U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, określonej na podstawie białkomoczu
≥3 g na dobę.
Dawka początkowa
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg raz na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji substancji czynnej przez pacjenta.
Zalecane jest podwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie
do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach.
Objawowa niewydolność serca
Dawka początkowa
U pacjentów w stanie stabilnym po zastosowaniu leku moczopędnego zalecana dawka początkowa
produktu leczniczego Tritace wynosi 1,25 mg na dobę.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Podwojenie dawki produktu leczniczego Tritace należy wprowadzać co jeden do dwóch tygodni,
do maksymalnej dawki 10 mg. Preferowane jest podawanie produktu leczniczego w dwóch dawkach
podzielonych.
Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca
Dawka początkowa
U pacjenta w stanie klinicznie i hemodynamicznie stabilnym po 48 godzinach od ostrego zawału
mięśnia sercowego dawka początkowa wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Jeśli
początkowa dawka 2,5 mg jest źle tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa
dni przed zwiększeniem dawki do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę. Jeżeli nie można
zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać podawania leku.
Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.
Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca
Dawkę dobową należy stopniowo podwajać w odstępach od jednego do trzech dni, aż do osiągnięcia
dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę.
W miarę możliwości dawkę podtrzymującą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.
4
Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać podawania leku.
Nadal brakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (NYHA IV)
niewydolnością serca, bezpośrednio po zawale mięśnia sercowego. W przypadku podjęcia decyzji
dotyczącej leczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest rozpoczynanie od dawki 1,25 mg raz na dobę.
Wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas zwiększania dawek.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu
kreatyniny (patrz punkt 5.2):
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi ≥60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej
(2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, nie trzeba zmieniać dawki początkowej
(2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;
- jeżeli klirens kreatyniny wynosi 10–30 ml/min, dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę
a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;
- u hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym: ramipryl jest dializowany
w niewielkim stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka
dobowa wynosi 5 mg; lek należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie za pomocą produktu leczniczego Tritace
należy rozpoczynać tylko pod ścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka dobowa wynosi
2,5 mg produktu leczniczego Tritace.
Pacjenci w podeszłym wieku
Dawki początkowe powinny być mniejsze, a zwiększanie dawek bardziej stopniowe ze względu
na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzo podeszłym
wieku i osłabionych. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki początkowej wynoszącej
1,25 mg.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo i skuteczność ramiprylu u dzieci nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane
dotyczące Tritace są opisane w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednakże nie określono dokładnych
zaleceń dotyczących sposobu dawkowania.
Sposób podawania
Podanie doustne
4.3 Przeciwwskazania
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1, lub inny inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę).
- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim
stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II - AIIRA).
- Jednoczesne stosowanie ze skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
- Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym
ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).
- Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.
- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
- Nie należy stosować ramiprylu u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym lub niestabilnych
hemodynamicznie.
- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tritace z produktami zawierającymi aliskiren jest
przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik
przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2
) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
5
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Szczególne grupy pacjentów
o Ciąża: leków z grup inhibitorów ACE, takich jak ramipryl lub antagonistów receptora
angiotensyny II nie należy włączać do leczenia w okresie ciąży. Jeżeli kontynuacja leczenia
inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II nie jest uznawana za
niezbędną, u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia
hipotensyjnego, na takie którego bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży zostało
potwierdzone. W przypadku rozpoznania ciąży stosowanie inhibitorów ACE lub antagonistów
receptora angiotensyny II powinno natychmiast zostać przerwane, a w razie potrzeby należy
rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
o Pacjenci szczególnie narażeni na niedociśnienie tętnicze
- Pacjenci ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron
U pacjentów ze znaczną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron istnieje zwiększone
ryzyko istotnego zmniejszenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek z powodu
zahamowania ACE, zwłaszcza jeśli inhibitor ACE lub stosowany jednocześnie diuretyk jest podawany
po raz pierwszy, a także podczas pierwszego zwiększenia dawki.
Wzmożonej aktywacji układu renina–angiotensyna–aldosteron można się spodziewać w przypadku
poniżej opisanych grup pacjentów. Niezbędny jest więc nadzór medyczny, w tym monitorowanie
ciśnienia tętniczego, w przypadku:
- pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,
- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,
- pacjentów z hemodynamicznie istotnym utrudnieniem napływu bądź odpływu z lewej komory
(np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej),
- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką
- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub hiponatremia (w tym
pacjentów leczonych diuretykami),
- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,
- pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczulanych środkami
mogącymi wywoływać niedociśnienie.
Na ogół przed włączeniem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru
soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca należy starannie rozważyć podjęcie powyższych
działań, uwzględniając ryzyko przeciążenia objętościowego).
- Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),
antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,
hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym
nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów
ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być
prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność
nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy często i dokładnie kontrolować.
U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz
antagonistów receptora angiotensyny II.
- Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego
- Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrego
niedociśnienia tętniczego
Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.
o Pacjenci w podeszłym wieku
6
Patrz punkt 4.2.
Zabiegi chirurgiczne
W miarę możliwości wskazane jest odstawienie inhibitorów konwertazy angiotensyny, takich jak
ramipryl, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.
Kontrolowanie czynności nerek
Czynność nerek należy oceniać przed i w trakcie leczenia, a dawkę należy dostosowywać zwłaszcza
w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie dokładne kontrola jest wymagana
u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.
Obrzęk naczynioruchowy
U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano występowanie obrzęku
naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku
dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) może być zwiększone u pacjentów
przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą powodować obrzęk naczynioruchowy, takie jak:
inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny, ang. mammalian target of rapamycin), (np.
temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus), wildagliptyna lub inhibitory neprylizyny (NEP) (takie jak
racekadotryl). Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest
przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz
punkty 4.3 i 4.5).
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem
leczniczym Tritace.
Należy podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez
przynajmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu
objawów.
Odnotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE,
w tym produktem leczniczym Tritace (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha
(z nudnościami i wymiotami lub bez).
Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania
Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i
inne alergeny zwiększa się pod wpływem zahamowania ACE. Należy rozważyć czasowe zaprzestanie
stosowania produktu leczniczego Tritace przed odczulaniem.
Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiperkaliemia
Odnotowano przypadki hiperkaliemii u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym
produktem leczniczym Tritace. Do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii należą
osoby z niewydolnością nerek, osoby w wieku >70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą oraz
osoby przyjmujące sole potasu, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające
stężenie potasu w osoczu, a także osoby odwodnione, osoby z ostrą niewydolnością serca lub
zaostrzeniem przewlekłej niewydolności serca, osoby z kwasicą metaboliczną. Jeżeli równoczesne
stosowanie wyżej wymienionych substancji uznaje się za wskazane, należy regularnie kontrolować
stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).
Monitorowanie stężenia elektrolitów: hiponatremia
U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano występowanie zespołu niewłaściwego
wydzielania hormonu antydiuretycznego (ang. Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone,
SIADH) z późniejszą hiponatremią. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z grupy
ryzyka hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.
Neutropenia i (lub) agranulocytoza
Do rzadko obserwowanych zaburzeń należą neutropenia i (lub) agranulocytoza oraz małopłytkowość
i niedokrwistość. Opisywano również wystąpienie zahamowania czynności szpiku kostnego. Należy
kontrolować liczbę leukocytów w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. W początkowej fazie
7
leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np.
toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami mogącymi
wywoływać zmiany w morfologii zaleca się częstsze wykonywanie badań kontrolnych (patrz punkty
4.5 i 4.8).
Różnice etniczne
Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasy
czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych.
Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia
tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach etnicznych, prawdopodobnie
ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową
osocza w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.
Kaszel
Opisywano występowanie kaszlu w trakcie stosowania inhibitorów ACE. Zazwyczaj kaszel ten jest
nieproduktywny, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE
należy brać pod uwagę w procesie diagnostyki różnicowej kaszlu.
Zawartość sodu
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron
(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora
angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń
niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym
ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA
w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Przeciwwskazane skojarzenia
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest
przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz
punkty 4.3 i 4.4). Nie należy rozpoczynać leczenia ramiprylem do 36 godzin po zastosowaniu ostatniej
dawki sakubitrylu z walsartanem. Nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem do
36 godzin po zastosowaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Tritace.
Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie
jak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon wysoce przepuszczalnych
(np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości (LDL) z użyciem siarczanu
dekstranu ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji anafilaktoidalnych (patrz punkt 4.3).
Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego
typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.
Środki ostrożności
Sole potasu, heparyna, diuretyki oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększające stężenie
potasu w osoczu (w tym antagoniści receptora angiotensyny II, trimetoprim, również występujący w
produktach złożonych z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna): może wystąpić hiperkaliemia,
dlatego wymagane jest ścisłe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.
Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi
(np. azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem,
baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna): można przewidywać
zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dla diuretyków).
8
Sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,
epinefryna), które mogą zmniejszać hipotensyjne działanie produktu leczniczego Tritace: należy
kontrolowanie ciśnienie tętnicze.
Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje
mogące wpływać na liczbę krwinek: zwiększają prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych
(patrz punkt 4.4).
Sole litu: wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, dlatego może wystąpić nasilone
działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu.
Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Należy kontrolować
stężenie glukozy we krwi.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy: należy uwzględnić możliwość
zmniejszenia przeciwnadciśnieniowego działania produktu leczniczego Tritace. Co więcej,
jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek
i zwiększenia stężenia potasu we krwi.
Inhibitory kinazy mTOR lub wildagliptyna: U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki, takie jak:
inhibitory kinazy mTOR (np.: temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna występuje
ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia
(patrz punkt 4.4).
Inhibitory neprylizyny (NEP): W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz
inhibitorów obojętnej endopeptydazy (ang. neutral endopeptidase, NEP), takich jak racekadotryl,
zgłaszano zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
Sakubitryl w skojarzeniu z walsartanem: Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i skojarzenia
sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa to ryzyko wystąpienia obrzęku
naczynioruchowego.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Tritace w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt
4.4). Stosowanie jest przeciwwskazane w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkt 4.3).
Dowody epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po narażeniu zarodka na inhibitory ACE
w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące; tym niemniej nie można wykluczyć niewielkiego
zwiększenia ryzyka. O ile kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uznawana za niezbędną,
u pacjentek planujących ciążę zalecana jest zmiana sposobu leczenia przeciwnadciśnieniowego
na taki, którego bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży zostało potwierdzone. Po rozpoznaniu
ciąży należy niezwłocznie odstawić lek z grupy inhibitorów ACE i jeśli to niezbędne należy rozpocząć
terapię innymi produktami leczniczymi.
Narażenie płodu na inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny II w czasie drugiego
i trzeciego trymestru ciąży prowadzi do toksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności
nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie,
hiperkaliemia) (Patrz punkt 5.3 ”Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”). Jeśli w okresie od początku
drugiego trymestru ciąży dojdzie do narażenia na inhibitory ACE, należy przeprowadzić badanie
ultrasonograficzne oceniające czynność nerek i oceniające kości czaszki. Noworodki, których matki
przyjmowały inhibitory ACE w okresie ciąży należy starannie obserwować w kierunku niedociśnienia,
skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz też punkty 4.3 i 4.4).
9
Karmienie piersią
Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w okresie karmienia
piersią (patrz punkt 5.2), produkt leczniczy Tritace nie jest zalecany i wskazane jest stosowanie innych
terapii o lepiej określonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza
w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)
mogą zaburzać zdolność do koncentracji i reagowania stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy te
zdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn).
Sytuacje te występują głównie na początku leczenia oraz przy zamianie na inne leczenie. Przez kilka
godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia
pojazdów ani obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Profil działań niepożądanych ramiprylu obejmuje uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane
niedociśnieniem tętniczym. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy,
hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz
neutropenia i (lub) agranulocytoza.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych została określona zgodnie z następującą konwencją:
bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona
na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione
zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko
Częstość nieznana
Zaburzenia
krwi i układu
chłonnego
eozynofilia leukopenia (w tym
neutropenia lub
agranulocytoza),
zmniejszenie liczby
erytrocytów,
zmniejszone
stężenie
hemoglobiny,
zmniejszona liczba
płytek krwi
aplazja szpiku,
pancytopenia,
niedokrwistość
hemolityczna
Zaburzenia
układu
immunologiczne
go
reakcje
anafilaktyczne
i rzekomoanafilaktyczne,
zwiększenie miana
przeciwciał
przeciwjądrowych
Zaburzenia
endokrynologizespół
niewłaściwego
wydzielania
10
czne hormonu
antydiuretycznego
(SIADH)
Zaburzenia
metabolizmu
i odżywiania
zwiększone
stężenie potasu we
krwi
jadłowstręt,
zmniejszenie
apetytu
zmniejszenie
stężenia sodu
we krwi
Zaburzenia
psychiczne
obniżenie
nastroju,
zaburzenia
lękowe,
nerwowość,
niepokój,
zwłaszcza
ruchowy,
zaburzenia snu,
w tym senność
Stan splątania zaburzenia uwagi
Zaburzenia
układu
nerwowego
bóle głowy,
zawroty głowy
pochodzenia
ośrodkowego
zawroty głowy
pochodzenia
obwodowego,
parestezje, brak
czucia smaku,
zaburzenia
czucia smaku
drżenie, zaburzenia
równowagi
niedokrwienie
ośrodkowego
układu nerwowego,
w tym udar
niedokrwienny
i przemijający napad
niedokrwienny,
zaburzenia
zdolności
psychomotorycznych, uczucie
pieczenia,
zaburzenia węchu
Zaburzenia oka zaburzenia
widzenia
obejmujące
niewyraźne
widzenie
zapalenie spojówek
Zaburzenia
ucha i błędnika
zaburzenia słuchu,
szumy uszne
Zaburzenia
serca
niedokrwienie
mięśnia
sercowego,
w tym dławica
piersiowa lub
zawał mięśnia
sercowego,
tachykardia,
zaburzenia
rytmu serca,
kołatania,
obrzęki
obwodowe
Zaburzenia
naczyniowe
niedociśnienie,
hipotonia
ortostatyczna,
omdlenie
nagłe
zaczerwienienie
twarzy
zwężenie naczyń
krwionośnych,
hipoperfuzja,
zapalenie naczyń
krwionośnych
objaw Raynauda
11
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki
piersiowej
i śródpiersia
nieproduktywny,
drażniący kaszel,
zapalenie oskrzeli,
zapalenie zatok
przynosowych,
duszność
skurcz oskrzeli,
w tym
zaostrzenie
objawów astmy,
obrzęk błony
śluzowej jamy
nosowej
Zaburzenia
żołądka i jelit
zapalenie błony
śluzowej
przewodu
pokarmowego,
zaburzenia
trawienia,
dyskomfort
w jamie
brzusznej,
dyspepsja,
biegunki,
nudności,
wymioty
zapalenie
trzustki
(przypadki
śmiertelne były
bardzo
sporadycznie
stwierdzane
podczas
stosowania
inhibitorów
ACE),
podwyższenie
aktywności
enzymów
trzustkowych,
obrzęk
naczynioruchowy jelita
cienkiego, ból
w nadbrzuszu,
w tym zapalenie
błony śluzowej
żołądka,
zaparcia,
suchość w jamie
ustnej
zapalenie języka aftowe zapalenie
jamy ustnej
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
zwiększenie
aktywności
aminotransferaz
i (lub) bilirubiny
sprzężonej
żółtaczka
cholestatyczna,
uszkodzenie
hepatocytów
ostra niewydolność
wątroby,
cholestatyczne lub
cytolityczne
zapalenie wątroby
(przypadki zgonu
występowały
niezmiernie rzadko)
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
wysypka,
zwłaszcza
plamistogrudkowa
obrzęk
naczynioruchowy;
w wyjątkowych
przypadkach
zwężenie dróg
oddechowych
wywołane
obrzękiem
naczynioruchowym może
zakończyć się
zgonem; świąd,
nadmierne
pocenie się
złuszczające
zapalenie skóry,
pokrzywka,
onycholiza
(oddzielenie się
płytki paznokcia
od łożyska)
nadwrażliwość na
światło
toksyczne
martwicze
oddzielanie się
naskórka, zespół
Stevensa–Johnsona,
rumień
wielopostaciowy,
pęcherzyca,
zaostrzenie
łuszczycy,
łuszczycopodobne
zapalenie skóry,
wysypka
pęcherzowa lub
liszajowata
na skórze lub
błonach śluzowych,
łysienie
12
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe
i tkanki łącznej
skurcze mięśni,
bóle mięśniowe
bóle stawów
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
zaburzenia
czynności
nerek, w tym
ostra
niewydolność
nerek,
wielomocz,
nasilenie
uprzednio
istniejącego
białkomoczu,
zwiększone
stężenia azotu
mocznikowego
we krwi,
zwiększone
stężenie
kreatyniny
we krwi
Zaburzenia
układu
rozrodczego
i piersi
przemijająca
impotencja,
obniżenie libido
ginekomastia
Zaburzenia
ogólne i stany
w miejscu
podania
ból w klatce
piersiowej,
zmęczenie
gorączka osłabienie
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w grupie 325 dzieci i młodzieży, w wieku od 2 do 16 lat,
w 2 badaniach klinicznych. Podczas gdy charakter i nasilenie działań niepożądanych jest podobne do
dorosłych, częstość występowania następujących działań niepożądanych jest większa u dzieci:
- tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i zapalenie błony śluzowej nosa, „często”
(tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, i „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dorosłych.
- zapalenie spojówek „często” (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i młodzieży, podczas gdy „rzadko”
(tj. ≥1/10 000 do <1/1000) u dorosłych.
- drżenie i pokrzywka „niezbyt często” (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci i młodzieży, podczas gdy
„rzadko” (tj. ≥1/10 000 do <1/1000) u dorosłych.
Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprylu u dzieci i młodzieży nie różni się znacznie od profilu
bezpieczeństwa u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.
13
Al. Jerozolimskie 181 C
02 - 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenie
obwodowego łożyska naczyniowego (ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem),
bradykardia, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek.
Postępowanie
Pacjentów należy dokładnie monitorować, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. Do
zalecanych metod należą: zabiegi usuwające substancję czynną z organizmu (płukanie żołądka,
podawanie adsorbentów) oraz techniki zapewniające stabilność hemodynamiczną, w tym podawanie
agonistów receptorów alfa-1-adrenergicznych lub angiotensyny II (amid angiotensyny). Ramiprylat,
aktywny metabolit ramiprylu jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego za pomocą
hemodializy.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, zwykłe, kod ATC: C09AA05.
Mechanizm działania
Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I
(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach
przekształcenie angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia krwionośne – angiotensyny
II, jak również rozpad bradykininy, substancji o działaniu rozszerzającym naczynia. Zmniejszone
tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń
krwionośnych.
Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat powoduje zmniejszenie
wydzielania aldosteronu. Średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest mniejsza u osób
rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą
aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów pozostałych ras.
Działanie farmakodynamiczne
Właściwości hipotensyjne:
Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach
tętniczych. Nie stwierdza się dużych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we współczynniku
przesączania kłębuszkowego (GFR). Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym
prowadzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez wyrównawczego
zwiększenia częstości pracy serca.
U większości pacjentów efekt hipotensyjny po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzany
po upływie 1 do 2 godzin od doustnego przyjęcia produktu leczniczego. Maksymalne działanie po
14
przyjęciu pojedynczej dawki występuje zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od doustnego przyjęcia
produktu leczniczego. Hipotensyjne działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez
24 godziny.
Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w przypadku terapii ciągłej ramiprylem występuje
zwykle w ciągu 3 do 4 tygodni. Wykazano, że w przypadku terapii długotrwałej (trwającej 2 lata)
utrzymuje się działanie hipotensyjne.
Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego zwiększenia ciśnienia tętniczego
z odbicia.
Niewydolność serca:
Wykazano skuteczność ramiprylu stosowanego jako leczenie uzupełniające u pacjentów
w czynnościowych klasach II–IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) leczonych
diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na
hemodynamikę w sercu (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity
obwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa oraz lepszy wskaźnik sercowy).
Zmniejsza również aktywację neuroendokrynną.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Profilaktyka sercowo-naczyniowa i (lub) działanie ochronne na nerki
Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE, Heart Outcomes Prevention
Evaluation study), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów.
Do badania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych
z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub
choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym
czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie
cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości lub palenie papierosów).
W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału
mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, pojedynczo i łącznie
(pierwotne punkty końcowe).
Badanie HOPE: Główne wyniki
Ramipryl Placebo Ryzyko względne
(95% przedział
ufności)
Wartość
współczynnika
p
% %
Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652
Pierwotne złożone punkty końcowe 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001
Zawał mięśnia sercowego z 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001
z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001
Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005
Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002
Hospitalizacja z powodu
niestabilnej dławicy piersiowej
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizacja z powodu
niewydolności serca
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25
Powikłania związane z cukrzycą 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03
W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną analizę badania HOPE, oceniano
wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do stosowanego schematu leczniczego wobec placebo
u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2
15
(i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub
podwyższonym ciśnieniem tętniczym.
W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl
i 149 (8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada względnej redukcji
ryzyka RRR 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027.
Badanie REIN, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą
próbą, w grupach równoległych, zaplanowane w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem
na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym
ciśnieniem tętniczym (w wieku 18– do 70 lat) z łagodnym (tj. średnie wydalanie białka z moczem
>1 i <3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.) wywołanym przewlekłą nefropatią
o etiologii innej niż cukrzycowa. W obu podgrupach pacjentów przeprowadzono następnie
stratyfikację.
Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona
wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, iż średnia wartość
zmniejszenia GFR na miesiąc była mniejsza u pacjentów leczonych ramiprylem niż placebo:
-0,54 (0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34
[0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem
osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i (lub)
schyłkowej niewydolności nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) (konieczność hemodializy lub
przeszczepu nerki) wobec 45,5% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,02).
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone-system, RAAS)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The
Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE
z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowonaczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,
udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz
z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki
w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano
zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu
z monoterapią.
Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków , przytoczone
wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora
angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE
oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do
standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów
z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren
w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze
występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,
niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego
Do badania AIRE włączono ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i (lub) stałymi objawami
klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie
ramiprylem było włączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.
W badaniu wykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy umieralność
16
w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów otrzymujących
placebo wynosiła 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz
względne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% CI, od 11% do 40%).
Dzieci i młodzież
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu
klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% pierwotnym) w wieku 6 do 16
lat pacjenci otrzymywali małą, średnią lub dużą dawkę ramiprylu, tak aby uzyskać stężenie
ramiprylatu w osoczu odpowiadające zakresowi dawek u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg
w przeliczeniu na masę ciała. Pod koniec 4. tygodnia ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem
obniżania skurczowego ciśnienia tętniczego, natomiast obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze
w grupie największej dawki. Średnia i duża dawka ramiprylu powodowały istotne zmniejszenie
skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z udokumentowanym nadciśnieniem
tętniczym.
Takiego działania leku nie stwierdzano w trwającym 4 tygodnie badaniu ze zwiększaniem dawki,
randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym odstawiano lek, u 218
dzieci w wieku 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym), w którym rozkurczowe
i skurczowe wartości ciśnienia tętniczego wykazywały umiarkowany efekt „z odbicia”, jednak bez
istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, w przypadku wszystkich badanych
poziomów dawkowania (0,625 mg do 2,5 mg), po średniej dawce (2,5 mg do 10 mg) lub po dużej
dawce (5 mg do 20 mg) ramiprylu w przeliczeniu na masę ciała. Ramipryl nie wykazywał liniowej
zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji dzieci.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężenia
maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Poziom wchłaniania, określony
na podstawie wchłaniania zwrotnego z moczu, wynosi przynajmniej 56% i obecność pokarmu
w przewodzie pokarmowym nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność aktywnego
metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.
Stężenia maksymalne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu są osiągane
po 2 do 4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania
zwyczajowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany około 4. dnia leczenia.
Dystrybucja
Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.
Metabolizm
Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru
diektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.
Eliminacja
Metabolity są wydalane głównie przez nerki.
Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,
wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużoną fazą
końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.
Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwania
ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5 do 10 mg, jest dłuższy w przypadku mniejszych
dawek 1,25 do 2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.
17
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)
Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,
a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do
zwiększonego stężenia ramiprylatu w osoczu, zmniejszającego się wolniej niż u osób z prawidłową
czynnością nerek.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,
ze względu na obniżoną aktywność esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupie
pacjentów zwiększa się. Stężenia maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się
od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.
Karmienie piersią
Pojedyncza doustna dawka ramiprylu i jego metabolitów przenika do mleka matki na poziomie
uniemożliwiającym wykrycie. Nie jest jednak znany efekt działania dawek wielokrotnych.
Dzieci i młodzież
Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym
w wieku 2 do 16 lat, z masą ciała >10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko
i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w
osoczu w ciągu 2 do 3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy
ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji były tym większe, im większy
był wiek dzieci w grupie każdej dawki. Dawka 0,05 mg /kg mc. u dzieci powodowała całkowity
wpływ leku na organizm porównywalny z osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce
5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm,
większego niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.
Przeprowadzono badania obejmujące przewlekłe doustne podawanie ramiprylu na szczurach, psach
i małpach. U trzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany
w morfologii krwi.
U psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, przy stosowaniu
dawek dobowych na poziomie 250 mg/kg mc. na dobę, będące wyrazem aktywności
farmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowały
dobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano nieodwracalne
uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedynczą dawkę ramiprylu.
W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnych
właściwości teratogennych.
U szczurów obu płci nie doszło do upośledzenia płodności.
Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego
uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych
większych bądź równych 50 mg/kg mc.
Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów testowych nie wykazały
właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Tabletki 2,5 mg
18
Hypromeloza
Skrobia kukurydziana modyfikowana
Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu stearylofumaran
Żelaza tlenek żółty (E172).
Tabletki 5 mg
Hypromeloza
Skrobia kukurydziana modyfikowana
Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu stearylofumaran
Żelaza tlenek czerwony (E172).
Tabletki 10 mg
Hypromeloza
Skrobia kukurydziana modyfikowana
Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu stearylofumaran.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Tabletki
TRITACE 2,5, 2,5 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28,
30, 45, 50, 60, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.
TRITACE 5, 5 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 10, 14, 15, 18, 20, 21, 28,
30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.
TRITACE 10, 10 mg: blistry z folii PVC/Aluminium. Opakowanie zawiera po 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28,
30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tabletek.
TRITACE 2,5, 2,5 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 500 tabletek.
TRITACE 5, 5 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 500 tabletek.
TRITACE 10, 10 mg: butelka z brązowego szkła typu III z zakrętką HDPE zawierająca 28, 56,
500 tabletek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
19
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE
NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Sanofi–Aventis Deutschland GmbH
Brüningstrasse 50
D – 65926 Frankfurt nad Menem
Niemcy
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
TRITACE 2,5: 4782
TRITACE 5: 4783
TRITACE 10: 9160
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
TRITACE 2,5 oraz TRITACE 5:
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.02.2000 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2016 r.
TRITACE 10:
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.01.2002 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01.12.2016 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
06/2021