1
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Vesicare 10 mg
tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Vesicare 10 mg, tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas),
co odpowiada 7,5 mg solifenacyny.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (102,5 mg)
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.
Tabletki powlekane Vesicare 10 mg:
Każda tabletka 10 mg jest okrągła, w kolorze jasnoróżowym, oznaczona na tej samej stronie
logo i liczbą „151”
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i(lub) częstomoczu oraz parcia naglącego,
które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku
Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę
tę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego
Vesicare u dzieci i dlatego produktu Vesicare nie należy stosować u dzieci.
2
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku. W przypadku
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy
zachować ostrożność i nie stosować dawki solifenacyny bursztynianu większej niż 5 mg raz
na dobę (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji
dawkowania. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7
do 9 wg skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5
mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Silne inhibitory cytochromu P450 3A4
Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych
inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfawir, itrakonazol, maksymalna dawka
Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5).
Sposób podawania
Tabletki Vesicare należy przyjmować doustnie, połykając w całości i popijając płynem. Lek
można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
4.3 Przeciwwskazania
Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów:
- z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. toksyczne
rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u
pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób;
- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
wymienioną w punkcie 6.1;
- poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2);
- z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2);
- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby, leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz
punkt 4.5).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vesicare należy uwzględnić inne przyczyny
częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego
należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.
Vesicare należy stosować ostrożnie u pacjentów:
- z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania
moczu;
3
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
- z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego;
- z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego;
- z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min; patrz punkt 4.2 i
5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg;
- z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh; patrz
punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg;
- jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.2 i
4.5);
- z przepukliną rozworu przełykowego /refluksem żołądkowo-przełykowym i(lub)
jednocześnie stosujących leki mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie
jak bisfosfoniany);
- z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.
U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół
wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsade
de Pointes.
Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia
neurogennego nie zostały dotąd ustalone.
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją
galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.
U niektórych pacjentów przyjmujących bursztynian solifenacyny obserwowano obrzęk
naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk
naczynioruchowy, należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć
odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze.
U niektórych pacjentów leczonych bursztynianem solifenacyny obserwowano występowanie
reakcji anafilaktycznej. Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać
leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki
zaradcze.
Maksymalne działanie produktu Vesicare występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakologiczne
Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych
może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych.
Po zaprzestaniu podawania produktu Vesicare należy zachować około tygodniową przerwę
przed podjęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne
solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów
cholinergicznych.
Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę
przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd.
4
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Interakcje farmakokinetyczne
W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują
aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej
wątroby. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę
klirensu leków metabolizowanych przez wymienione enzymy.
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny
Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200
mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś
ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z
tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np.
rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana
jednocześnie dawka Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2).
Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami
czynności wątroby.
Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów,
jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na
solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje
farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie
(np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np.
ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina).
Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych
Doustne leki antykoncepcyjne
Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych
solifenacyny ze złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi
(etynyloestradiol/lewonorgestrel).
Warfaryna
Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i
S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy.
Digoksyna
Stosowanie produktu Vesicare nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na
zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój
zarodka/płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka
nie jest znane.
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu kobietom w ciąży.
5
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Karmienie piersią
Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka matki. W badaniach
wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i(lub) jej metabolity przenikały do
mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków
(patrz punkt 5.3). Z tego względu produktu Vesicare nie należy stosować u karmiących
matek.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne
widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane),
produkt może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.
4.8 Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, Vesicare może powodować
cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki.
Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną w czasie przyjmowania produktu Vesicare było
uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących
dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę
10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w
jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania
terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo
dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych produktem Vesicare ukończyło badanie
obejmujące 12 tygodni leczenia.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
narządowych
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt
często
(≥1/1000
do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000
do <1/1000)
Bardzo
rzadko
(<1/10
000)
Nie znana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zakażenia i
zarażenia
pasożytnicze
Zakażenia
układu
moczowego
Zapalenie
pęcherza
moczowego
6
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
narządowych
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt
często
(≥1/1000
do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000
do <1/1000)
Bardzo
rzadko
(<1/10
000)
Nie znana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zaburzenia
układu
immunologiczne
go
Reakcja
anafilaktyczna*
Zaburzenia
metabolizmu i
odżywiania
Zmniejszony
apetyt*
Hiperkaliemia*
Zaburzenia
psychiczne
Omamy*
Splątanie*
Majaczenie*
Zaburzenia
układu
nerwowego
Senność
Zaburzenia
smaku
Zawroty
głowy*
Ból głowy*
Zaburzenia oka Niewyraźne
widzenie
Zespół
suchego
oka
Jaskra*
Zaburzenia
serca
Torsade de
Pointes*
Wydłużenie
odstępu QT w
elektrokardiogramie*
Migotanie
przedsionków*
Kołatanie serca*
Tachykardia*
Zaburzenia
układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia
Suchość w
jamie
nosowej
Dysfonia*
7
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
narządowych
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt
często
(≥1/1000
do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000
do <1/1000)
Bardzo
rzadko
(<1/10
000)
Nie znana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zaburzenia
żołądka i jelit
Suchość
w jamie
ustnej
Zaparcia
Nudności
Niestrawność
Ból brzucha
Refluks
żołądkowoprzełykowy
Suchość w
gardle
Niedrożność
okrężnicy
Zaklinowanie stolca
Wymioty*
Niedrożność
jelita*
Dyskomfort w
jamie brzusznej*
Zaburzenia
wątroby i dróg
żółciowych
Zaburzenia
czynności
wątroby*
Nieprawidłowe
wyniki testów
czynności
wątroby*
Zaburzenia
skóry i tkanki
podskórnej
Suchość
skóry
Świąd*
Wysypka*
Rumień
wieloposta
ciowy*
Pokrzywka
*
Obrzęk
naczynioru
chowy*
Złuszczające
zapalenie skóry*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i
tkanki łącznej
Osłabienie
mięśni*
Zaburzenia
nerek i dróg
moczowych
Trudności
w
oddawaniu
moczu
Zatrzymanie
moczu
Zaburzenia
czynności nerek*
8
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Klasyfikacja
MedDRA
dotycząca
układów
narządowych
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt
często
(≥1/1000
do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000
do <1/1000)
Bardzo
rzadko
(<1/10
000)
Nie znana
(częstość nie
może być
określona na
podstawie
dostępnych
danych)
Zaburzenia
ogólne i stany w
miejscu podania
Zmęczenie
Obrzęki
obwodowe
* obserwowane po wprowadzeniu do obrotu
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych
działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do
ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu
medycznego powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
{aktualny adres, nr telefonu i faksu ww. Departamentu}
e-mail: adr@urpl.gov.pl
4.9 Przedawkowanie
Objawy
Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może teoretycznie powodować ciężkie działania
cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianiu przypadkowo podaną temu
samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu
psychicznego, nie wymagających hospitalizacji pacjenta.
Leczenie
W przypadku przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować leczenie
węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1
godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów.
Podobnie jak w przypadku innych leków cholinolitycznych objawy można leczyć w
następujący sposób:
- ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie:
zastosować fizostygminę lub karbachol;
- drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny;
- niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację;
- tachykardia: zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne;
- zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza;
9
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
- rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i(lub) umieścić pacjenta w ciemnym
pomieszczeniu.
Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych leków antymuskarynowych, należy
zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np.
hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie leków mogących wydłużać odstęp QT)
oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia
sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające rozkurczowo na drogi moczowe
kod ATC: G04B D08.
Mechanizm działania
Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego.
Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne.
Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory
muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań
farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna
jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono
ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ
wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów
jonowych lub nie wykazuje go wcale.
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem Vesicare w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku
randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie
ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym.
Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg produktu
Vesicare powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i
drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia
stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w
okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność
produktu utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed
leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu
całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu
zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego
wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia,
wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury
fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu
i(lub) napęd.
10
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
Wyniki (zsumowane) czterech kontrolowanych badań III. fazy, w których leczenie trwało 12
tygodni
Placebo Vesicare
5 mg raz na
dobę
Vesicare
10 mg raz na
dobę
Tolterodyna
2 mg dwa
razy na dobę
Liczba mikcji/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
n
wartość p*
11,9
1,4
(12%)
1138
12,1
2,3
(19%)
552
<0,001
11,9
2,7
(23%)
1158
<0,001
12,1
1,9
(16%)
250
0,004
Liczba incydentów parcia naglącego/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
n
wartość p*
6,3
2,0
(32%)
1124
5,9
2,9
(49%)
548
<0,001
6,2
3,4
(55%)
1151
<0,001
5,4
2,1
(39%)
250
0,031
Liczba incydentów nietrzymania moczu/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
n
wartość p*
2,9
1,1
(38%)
781
2,6
1,5
(58%)
314
<0,001
2,9
1,8
(62%)
778
<0,001
2,3
1,1
(48%)
157
0,009
Liczba incydentów nykturii/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
n
wartość p*
1,8
0,4
(22%)
1005
2,0
0,6
(30%)
494
0,025
1,8
0,6
(33%)
1035
<0,001
1,9
0,5
(26%)
232
0,199
Objętość moczu/jedną mikcję
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
166 ml
9 ml
(5%)
146 ml
32 ml
(21%)
163 ml
43 ml
(26%)
147 ml
24 ml
(16%)
11
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
n
wartość p*
1135 552
<0,001
1156
<0,001
250
<0,001
Liczba podpasek/dobę
Średnia wartość wyjściowa
Średnie zmniejszenie
względem wartości
wyjściowej
% zmiany względem
wartości wyjściowej
n
wartość p*
3,0
0,8
(27%)
238
2,8
1,3
(46%)
236
<0,001
2,7
1,3
(48%)
242
<0,001
2,7
1,0
(37%)
250
0,010
Uwaga: W 4 kluczowych badaniach klinicznych stosowano Vesicare 10 mg i placebo. W 2
spośród tych 4 badań stosowano również Vesicare 5 mg, zaś w jednym z nich podawano
także tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę.
Nie wszystkie parametry i nie wszystkie badane grupy były oceniane w każdym z badań. Z
tego względu podana liczba pacjentów może różnić się w odniesieniu do poszczególnych
parametrów i leczonych grup.
* Wartość p w porównaniu do placebo
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu tabletek produktu Vesicare
występuje po 3 do 8 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod
krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg.
Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%.
Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l.
Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede
wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną.
Metabolizm
Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ
cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które
mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi
około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po
podaniu doustnym leku wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie
(4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, Ntlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny).
Eliminacja
Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem
14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około
11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci
12
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4Rhydroksy metabolitu (czynny metabolit).
Liniowość lub nieliniowość
W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od
dawki.
Inne szczególne populacje
Osoby w podeszłym wieku
Dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Wyniki badań
prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę
(wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była
podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u zdrowych osób młodych (w
wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u
osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów
o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie.
Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży.
Płeć
Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci.
Rasa
Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy.
Zaburzenia czynności nerek
Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami
czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. U
pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min)
ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się
zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano
istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny.
Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali ChildPugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się
dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych
dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na
rozrodczość, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, genotoksyczności, potencjalnego
działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla
człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach
stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki,
13
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i
zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia
po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne
od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu
grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od
10. dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia
po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych
myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1. Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
Skrobia kukurydziana
Laktoza jednowodna
Hypromeloza
Magnezu stearynian
Otoczka tabletki:
Makrogol 8000
Talk
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E171)
Żelaza tlenek czerwony (E172)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata.
Po pierwszym otwarciu butelki, tabletki można przechowywać przez 6 miesięcy.
Należy szczelnie zamykać butelkę.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Opakowanie:
Tabletki pakowane w blistry PVC/Al lub w butelki HDPE z polipropylenową (PP) zakrętką.
Wielkości opakowań produktu w opakowaniach zawierających blistry:
14
Charakterystyka Produktu Leczniczego zatwierdzona w procedurze MRP nr NL/H/0487/001-002/II/031 zakończonej dnia
25.11.2013 r.
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 lub 200 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą
znajdować się w obrocie).
Wielkość opakowania produktu w butelce:
100 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu
leczniczego do stosowania
Brak szczególnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Osmańska 14
02-823 Warszawa
8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
11372
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
29.03.2005 r. /02.03.2010 r.
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
25.11.2013 r.