CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Ondansetron-1A Pharma, 4 mg, tabletki powlekane 

Ondansetron-1A Pharma, 8 mg, tabletki powlekane  

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Tabletki 4 mg 

Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego  chlorowodorku ondansetronu.  

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 74,25 mg laktozy w postaci  laktozy jednowodnej i laktozy bezwodnej. 

Tabletki 8 mg 

Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg ondansetronu (Ondansetronum) w postaci dwuwodnego  chlorowodorku ondansetronu.  

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 148 mg laktozy w postaci laktozy  jednowodnej i laktozy bezwodnej. 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana 

Żółte, owalne tabletki powlekane, gładkie po obu stronach. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Dorośli 

Leczenie nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią.  Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym. 

Dzieci i młodzież 

Leczenie nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią u dzieci w wieku co najmniej 6 miesięcy.  Zapobieganie i leczenie nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku co najmniej  1 miesiąca. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Podanie doustne. 

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapią 

Siła działania wymiotnego leczenia przeciwnowotworowego zmienia się zależnie od dawek leków  oraz skojarzenia chemioterapii i radioterapii w zastosowanych schematach leczenia. Droga podania  ondansetronu i jego dawka powinny być dobierane w sposób elastyczny, w zakresie od 8 do 32 mg na  dobę i wybrane według poniższych wskazówek. 

1 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Dorośli 

Chemioterapia i radioterapia o działaniu wymiotnym: ondansetron można podawać doodbytniczo,  doustnie (w postaci tabletek lub syropu), dożylnie lub domięśniowo.  

Zalecana dawka doustna: 8 mg na 1 do 2 godzin przed leczeniem, a po 12 godzinach doustnie  kolejnych 8 mg.  

Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 godzinach, ondansetron  należy podawać doustnie do 5 dni po zakończeniu cyklu leczenia przeciwnowotworowego. 

Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg przyjmowanych dwa razy na dobę. 

Chemioterapia o silnym działaniu wymiotnym: pacjentom otrzymującym chemioterapię o silnym  działaniu wymiotnym (np. cisplatynę w dużych dawkach) ondansetron może być podawany dożylnie. 

Aby zapobiec opóźnionym lub przedłużonym wymiotom po pierwszych 24 godzinach, ondansetron  należy podawać doustnie do 5 dni po zakończeniu cyklu leczenia przeciwnowotworowego. 

Zalecana dawka doustna wynosi 8 mg dwa razy na dobę. 

Dzieci i młodzież 

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią u dzieci w wieku co najmniej 6 miesięcy i u młodzieży Dawkę produktu można obliczyć na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała – patrz niżej.  Kalkulacja dawkowania na podstawie masy ciała daje większe dawki dobowe niż obliczane według  powierzchni ciała – patrz punkty 4.4 i 5.1. 

Brak danych z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu  w zapobieganiu opóźnionym lub przedłużonym nudnościom i wymiotom, wywołanym chemioterapią.  Brak danych z badań klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących stosowania ondansetronu  w przypadku nudności i wymiotów, wywołanych radioterapią, u dzieci. 

Dawkowanie na podstawie powierzchni ciała: 

Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią w pojedynczej dawce dożylnej  wynoszącej 5 mg/m2pc. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. 

Doustne podawanie leku można rozpocząć 12 godzin później i kontynuować do 5 dni. Patrz niżej  Tabela 1.  

Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać dawki dla dorosłych, wynoszącej 32 mg. 

Tabela 1. Chemioterapia - dawkowanie u dzieci w wieku co najmniej 6 miesięcy i u młodzieży  obliczone na podstawie powierzchni ciała  

Powierzchni a ciała
Dzień 1.a,b 
Dni 2.–6.b
< 0,6 m2pc. 
5 mg/m2pc. iv. 

2 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach
2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin
> 0,6 m2pc. 
5 mg/m2pc. iv. plus 

4 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach
4 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin
> 1,2 m2pc. 
5 mg/m2pc. iv. lub 8 mg iv. plus 

8 mg (syrop lub tabletka) po 12 godzinach
8 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin

a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg.  

b Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać dawki dla dorosłych – 32 mg.

2 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Dawkowanie na podstawie masy ciała: 

Kalkulacja dawkowania na podstawie masy ciała daje większe dawki dobowe niż obliczane według  powierzchni ciała – patrz punkty 4.4 i 5.1. 

Ondansetron należy podawać bezpośrednio przed chemioterapią, w pojedynczej dawce dożylnej,  wynoszącej 0,15 mg/kg mc. Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg. 

Można podać dożylnie dwie kolejne dawki w odstępach czterogodzinnych. Całkowita dawka dobowa  nie może przekroczyć dawki dla dorosłych – 32 mg. 

Doustne podawanie leku można rozpocząć 12 godzin później i kontynuować do 5 dni. Patrz niżej,  Tabela 2.  

Tabela 2: Chemioterapia - dawkowanie u dzieci w wieku co najmniej 6 miesięcy i u młodzieży  obliczone na podstawie masy ciała 

Masa  

ciała
Dzień1.a,b 
Dni 2.–6.b
≤10 kg 
Do 3 dawek 0,15 mg/kg mc. w odstępie 4  godzin
2 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin
>10 kg 
Do 3 dawek 0,15 mg/kg mc. w odstępie 4  godzin
4 mg (syrop lub tabletka) co 12 godzin

a Dawka dożylna nie może być większa niż 8 mg.  

b Całkowita dawka dobowa nie może przekroczyć dawki dla dorosłych – 32 mg. 

Populacja osób w podeszłym wieku 

Ondansetron jest dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku >65 lat i nie jest konieczna zmiana  dawkowania, częstości ani drogi podawania produktu leczniczego. 

Populacja pacjentów z zaburzeniami czynności nerek 

Nie jest konieczna zmiana dawki dobowej, częstości ani drogi podawania produktu leczniczego. 

Populacja pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby 

U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens ondansetronu jest  znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy istotnie wydłużony. Nie należy przekraczać  u tych pacjentów całkowitej dawki dobowej 8 mg. 

Populacjanpacjentów z powolnym metabolizmem sparteiny/debryzochiny Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji u osób, które wolno metabolizują sparteinę  i debryzochinę, nie jest zmieniony. W rezultacie podawanie kolejnych dawek tym pacjentom będzie  dawało taki sam poziom ekspozycji na produkt, co w ogólnej populacji. Zmiana dawki dobowej lub  częstości podawania nie jest wymagana. 

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym:  

Dorośli: 

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym: ondansetron może być podawany  doustnie lub we wstrzyknięciu dożylnym. 

Podanie doustne: 16 mg na godzinę przed znieczuleniem, ewentualnie 8 mg na godzinę przed  znieczuleniem, a następnie dwie dawki po 8 mg w odstępach co 8 godzin. 

Leczenie uporczywych nudności i wymiotów w okresie pooperacyjnym: Zaleca się dożylne podawanie  ondansetronu.

3 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Dzieci i młodzież 

Nudności i wymioty w okresie pooperacyjnym u dzieci w wieku ≥1 miesiąca i u młodzieży Nie przeprowadzono badań dotyczących ondansetronu w postaci doustnej w zapobieganiu lub  leczeniu pooperacyjnych nudności i wymiotów. W tym celu zaleca się podanie leku w powolnym  wstrzyknięciu dożylnym. 

Brak danych dotyczących stosowania ondansetronu w leczeniu pooperacyjnych wymiotów u dzieci  w wieku poniżej 2 lat. 

Osoby w podeszłym wieku 

Doświadczenie dotyczące stosowania ondansetronu w zapobieganiu i leczeniu nudności i wymiotów  w okresie pooperacyjnym u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. 

Patrz również „Szczególne grupy pacjentów”. 

Szczególne grupy pacjentów: 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: 

Nie jest konieczna zmiana dawki dobowej, częstości ani drogi podawania produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: 

U osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens ondansetronu jest  znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w surowicy istotnie wydłużony. Nie należy przekraczać  u tych pacjentów całkowitej dawki dobowej 8 mg. 

Pacjenci z powolnym metabolizmem sparteiny/debryzochiny: 

Okres półtrwania ondansetronu w fazie eliminacji u osób, które wolno metabolizują sparteinę  i debryzochinę, nie jest zmieniony. W rezultacie podawanie kolejnych dawek tym pacjentom będzie  dawało taki sam poziom ekspozycji na produkt, co w ogólnej populacji. Zmiana dawki dobowej lub  częstości podawania nie jest wymagana. 

4.3 Przeciwwskazania 

Jednoczesne stosownie z apomorfiną (patrz punkt 4.5). 

Nadwrażliwość na ondansetron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Opisywano reakcje nadwrażliwości u pacjentów, którzy wykazywali nadwrażliwość na innych  wybiórczych antagonistów receptorów 5HT3 (np. granisetron, dolasetron). Zdarzenia dotyczące układu  oddechowego należy leczyć objawowo, a lekarze powinni zwracać na nie szczególną uwagę, jako na  zwiastuny reakcji nadwrażliwości. 

Ondansetron wydłuża w sposób zależny od dawki odstęp QT (patrz farmakologia kliniczna). Ponadto  w okresie po wprowadzeniu ondansetronu do obrotu opisywano przypadki zaburzeń rytmu serca typu  torsade de pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem  wydłużonego odstępu QT. Ondansetron należy stosować ostrożnie u pacjentów z istniejącym lub  możliwym wydłużeniem odstępu QTc, w tym u pacjentów z zaburzeniami elektrolitowymi,  zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmiami lub u pacjentów przyjmujących inne produkty  lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe. 

Przed podaniem ondansetronu należy wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię.

4 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu ondansetronu do obrotu o pacjentach z zespołem  serotoninowym (ze zmianą stanu psychicznego, niestabilnością układu autonomicznego  i zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków  o działaniu serotoninergicznym (w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny  [SSRI] i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny [SNRI]). Jeśli takie leczenie  skojarzone jest konieczne, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta. 

Ponieważ ondansetron wydłuża czas pasażu jelitowego, pacjenci z objawami podostrej niedrożności  jelit powinni pozostawać pod obserwacją po podaniu produktu. 

Stosowanie ondansetronu w celu zapobiegania i leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci  po zabiegach w obrębie jamy brzusznej nie jest wskazane. 

U pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia migdałków ondansetron podawany w celu zapobiegania  nudnościom i wymiotom może maskować utajone krwawienie. Dlatego pacjentów tych należy uważnie  obserwować po podaniu ondansetronu.  

Ondansetronu w postaci tabletek powlekanych nie należy stosować u dzieci o całkowitej powierzchni  ciała mniejszej niż 0,6 m2. 

Dzieci i młodzież 

U dzieci i młodzieży otrzymującej ondansetron podczas chemioterapii z zastosowaniem leków  o działaniu hepatotoksycznym należy uważnie kontrolować objawy zaburzeń czynności wątroby. 

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią 

Jeśli dawka została obliczona na podstawie masy ciała pacjenta i podawana jest w trzech dawkach  w odstępach czterogodzinnych, całkowita dawka dobowa jest większa niż w przypadku, gdy  pojedyncza dawka 5 mg/m2poprzedza podanie dawki doustnej. Nie porównywano skuteczności takich  dwóch schematów dawkowania w badaniach klinicznych. Krzyżowe porównanie badań wskazuje na  zbliżoną skuteczność obu schematów (patrz punkt 5.1). 

Produkt leczniczy zawiera laktozę. 

Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy,  niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Nie dowiedziono, że ondansetron pobudza lub hamuje metabolizm innych jednocześnie stosowanych  leków. Szczegółowe badania nie wykazały interakcji ondansetronu stosowanego jednocześnie z  alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lignokainą, propofolem  i tiopentalem. 

Ondansetron jest metabolizowany z udziałem wielu enzymów układu cytochromu P450: CYP3A4,  CYP2D6 i CYP1A2. Ze względu na mnogość enzymów biorących udział w metabolizmie  ondansetronu, zahamowanie aktywności lub zmniejszona aktywność jednego z nich (np. genetycznie  uwarunkowany niedobór CYP2D6) jest zazwyczaj kompensowana przez inne enzymy i powinna  powodować niewielkie lub nieznaczące zmiany w ogólnym klirensie ondansetronu lub  zapotrzebowaniu na jego dawkę. 

Stosowanie ondansetronu i leków wydłużających odstęp QT może spowodować dalsze wydłużenie odstępu QT. Jednoczesne stosowanie ondansetronu z lekami o działaniu kardiotoksycznym (tj.  antracykliny, np. doksorubicyna, daunorubicyna lub trastuzymab), antybiotykami (tj. erytromycyna  lub ketokonazol), lekami przeciwarytmicznymi (tj. amiodaron) i beta-adrenolitykami (tj. atenolol lub  tymolol) może zwiększyć ryzyko zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). 

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu ondansetronu do obrotu o pacjentach z zespołem  serotoninowym (ze zmianą stanu psychicznego, niestabilnością układu autonomicznego i 

5 UK/H/1339/001-002/IB/008 

zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi) po jednoczesnym zastosowaniu ondansetronu i innych leków  o działaniu serotoninergicznym (w tym SSRI i SNRI). 

Apomorfina 

Jednoczesne stosowanie z apomorfiną jest przeciwwskazane ze względu na doniesienia o znacznym  niedociśnieniu tętniczym i utracie przytomności podczas jednoczesnego stosowania obu leków. 

Fenytoina, karbamazepina i ryfampicyna 

U pacjentów leczonych środkami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (takimi jak fenytoina,  karbamazepina i ryfampicyna) klirens ondansetronu po podaniu doustnym zwiększał się, a stężenie we  krwi było zmniejszone. 

Tramadol 

Dane z niewielu badań wskazują, że ondansetron może osłabiać przeciwbólowe działanie tramadolu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ondansetronu u kobiet w ciąży. Ocena wyników badań na  zwierzętach nie wskazuje na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działania dotyczące rozwoju  zarodka lub płodu, przebiegu ciąży czy rozwoju około- i pourodzeniowego. Jednak badania na  zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi, dlatego nie zaleca się stosowania  ondansetronu w okresie ciąży. 

Karmienie piersią 

Badania wykazały, że ondansetron przenika do mleka karmiących zwierząt. Dlatego zaleca się, aby  matki przyjmujące ondansetron nie karmiły piersią.  

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Ondansetron nie zaburzał wyników testów sprawności psychomotorycznej ani nie miał działania  sedatywnego. Farmakologia ondansetronu nie wskazuje na szkodliwy wpływ na te działania. 

4.8 Działania niepożądane 

Niżej wymieniono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często  (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). Zdarzenia występujące  bardzo często, często i niezbyt często na ogół określono na podstawie danych z badań klinicznych.  Uwzględniono częstość działań po podaniu placebo. Zdarzenia występujące rzadko i bardzo rzadko  pochodzą zasadniczo ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. 

Następujące częstości działań niepożądanych opisywano po zastosowaniu ondansetronu  w standardowych dawkach. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży oraz dorosłych jest  porównywalny.

Bardzo  często
Często 
Niezbyt często 
Rzadko 
Bardzo  

rzadko
Zaburzenia  

układu  

immunologicznego

Natychmiastowe  reakcje  

alergiczne,  

czasami ciężkie,  włącznie z  

anafilaksją

Zaburzenia  

układu  

nerwowego
Bóle  

głowy

Napady  

drgawkowe,  

zaburzenia ruchu 
Zawroty głowy  podczas  

szybkiego 

6 UK/H/1339/001-002/IB/008 

(w tym reakcje  pozapiramidowe,  takie jak reakcje  dystoniczne,  

napad  

przymusowego  patrzenia w górę  z rotacją gałek  ocznych i  

dyskineza)1
podawania  

dożylnego

Zaburzenia oka 

Przemijające  

zaburzenia  

widzenia (np.  

niewyraźne  

widzenie),  

głównie podczas  podawania  

dożylnego
Przemijająca  utrata  

wzroku,  

głównie  

podczas  

podawania  

dożylnego2
Zaburzenia serca 

Zaburzenia  

rytmu serca, ból  w klatce  

piersiowej z  

obniżeniem lub  bez obniżenia  

odcinka ST,  

bradykardia
Wydłużenie  

odstępu QT (w  tym zaburzenia rytmu typu  

torsade de  

pointes

Zaburzenia  

naczyniowe

Odczucie  

gorąca lub  

nagłe  

zaczerwienienie  skóry  

(zwłaszcza  

twarzy)
Niedociśnienie  tętnicze

Zaburzenia  

układu  

oddechowego,  

klatki piersiowej i  śródpiersia

Czkawka

Zaburzenia  

żołądka i jelit

Zaparcie

Zaburzenia  

wątroby i dróg  

żółciowych

Bezobjawowe  

zwiększenie  

wartości  

parametrów  

czynności  

wątroby3

1 Bez rozstrzygających dowodów na trwałe kliniczne następstwa. 

2 W większości opisanych przypadków ustępowała w ciągu 20 minut. Przeważająca część pacjentów  otrzymywała chemioterapię obejmującą cisplatynę. Niektórym przypadkom przejściowej utraty  wzroku przypisywano pochodzenie korowe. 

3 Zaburzenia te obserwowano często u pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać 

7 UK/H/1339/001-002/IB/008 

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.  Departamentu} 

e-mail: adr@urpl.gov.pl 

4.9 Przedawkowanie 

Objawy podmiotowe i przedmiotowe 

Doświadczenie dotyczące przedawkowania ondansetronu jest ograniczone. W większości przypadków  objawy były podobne do opisywanych u pacjentów otrzymujących ondansetron w zalecanych  dawkach (patrz punkt 4.8). Opisywane objawy obejmowały zaburzenia widzenia, ciężkie zaparcie,  niedociśnienie tętnicze i epizody związane z wpływem nerwu błędnego na naczynia z przemijającym  blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia. We wszystkich przypadkach objawy  całkowicie ustępowały.  

Ondansetron wydłuża w sposób zależny od dawki odstęp QT. W przypadku przedawkowania zaleca  się kontrolowanie zapisu EKG. 

Leczenie 

Brak swoistej odtrutki dla ondansetronu, dlatego w przypadkach podejrzenia przedawkowania należy  zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. 

Nie zaleca się stosowania ipekakuany w leczeniu przedawkowania ondansetronu, gdyż uzyskanie  reakcji pacjenta jest mało prawdopodobne ze względu na przeciwwymiotne działanie samego  ondansetronu. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw i nudnościom; antagoniści receptorów  serotoninowych 5-HT3 

Kod ATC: A04A A01 

Ondansetron jest silnie działającym, wysoce wybiórczym antagonistą receptora 5-HT3. Dokładny  mechanizm jego działania przeciwwymiotnego i przeciw nudnościom nie jest znany. Środki  stosowane w chemioterapii oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie 5-HT w jelicie cienkim  i zapoczątkowują odruch wymiotny przez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego  za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron hamuje powstawanie tego odruchu. Pobudzenie  włókien dośrodkowych nerwu błędnego może także powodować uwalnianie 5-HT w area postrema (obszarze zlokalizowanym w dnie IV komory mózgu), co może również wywoływać wymioty za  pośrednictwem mechanizmu ośrodkowego. Tak więc działanie ondansetronu w przypadku nudności  i wymiotów spowodowanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie  z antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym,  jak i w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizm działania leku w przypadku nudności  i wymiotów okresu pooperacyjnego nie jest znany, ale może być on taki sam, jak w przypadku  nudności i wymiotów wywołanych cytostatyczną chemioterapią i radioterapią. 

W farmako-psychologicznym badaniu u ochotników ondansetron nie wykazywał działania  sedatywnego. 

Ondansetron nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu. 

Nie ustalono jeszcze roli ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy.

8 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Wydłużenie ostępu QT 

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc oceniano w krzyżowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą  próbą, pozytywnym (moksyfloksacyna) badaniu kontrolowanym placebo u 58 zdrowych mężczyzn  i kobiet. Ondansetron podawano w trwającej ponad 15 minut infuzji dożylnej w dawkach 8 mg  i 32 mg. Po podaniu największej badanej dawki (32 mg) średnie maksymalne (górna granica 90% CI)  odchylenie wartości QTcF od placebo po korekcie wobec wartości wyjściowych wynosiło 19,6  (21,5 ms). Po podaniu najmniejszej badanej dawki (8 mg) średnie maksymalne (górna granica 90%  CI) odchylenie wartości QTcF od placebo po korekcie wobec wartości wyjściowych wynosiło 5,8  (7,8 ms). W badaniu tym nie było pomiarów QTcF >480 ms ani wydłużenia QTcF >60 ms.  

Badania kliniczne 

Dzieci i młodzież 

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią 

Skuteczność ondansetronu w opanowywaniu wymiotów i nudności wywołanych przez chemioterapię  raka oceniano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem 415 pacjentów  w wieku od 1 roku do 18 lat. W dniach chemioterapii pacjenci otrzymywali ondansetron dożylnie  w dawce 5 mg/m2pc. i po 8–12 godzinach doustnie w dawce 4 mg albo ondansetron dożylnie  w dawce 0,45 mg/kg i po 8–12 godzinach doustnie placebo. Po zakończeniu chemioterapii pacjentom  obu grup podawano przez 3 dni ondansetron w dawce 4 mg w postaci syropu, dwa razy na dobę.  Całkowite opanowanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii uzyskano u 49% pacjentów  otrzymujących dożylnie 5 mg/m2pc. + 4 mg ondansetronu doustnie i u 41% w grupie otrzymującej  dożylnie ondansetron w dawce 0,45 mg/kg + doustnie placebo.  

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo,  przeprowadzonym z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 roku do 17 lat, wykazano całkowite  opanowanie wymiotów w najgorszym dniu chemioterapii u 73% pacjentów, którzy w dniu  chemioterapii otrzymywali dożylnie ondansetron w dawce 5 mg/m2pc. i jednocześnie doustnie 2 do  4 mg deksametazonu oraz u 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci syropu w  dawce 8 mg oraz doustnie 2–4 mg deksametazonu. Po zakończeniu chemioterapii pacjentom obu grup  podawano przez 2 dni ondansetron w dawce 4 mg w postaci syropu dwa razy na dobę. 

Skuteczność ondansetronu w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy badano w  nieporównawczym, jednoramiennym, otwartym badaniu. Wszystkie dzieci otrzymały dożylnie trzy  dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc., które podano 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii,  a następnie po 4 i 8 godzinach od pierwszej dawki. Całkowite opanowanie wymiotów uzyskano u 56%  pacjentów. 

W innym nieporównawczym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 28 dzieci oceniano  skuteczność ondansetronu podawanego dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc., a następnie doustnie  w dwóch dawkach po 4 mg (dzieci w wieku <12 lat) i 8 mg (dzieci w wieku ≥12 lat). Całkowite  opanowanie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów. 

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym: 

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom  i wymiotom badano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo,  z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek skorygowany ≥44 tygodni, masa ciała  ≥3 kg). Dzieci włączone do badania były zakwalifikowane do planowej operacji w znieczuleniu  ogólnym i miały status ASA ≤III. Pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. podawano w ciągu  pięciu minut po wprowadzeniu do znieczulenia. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej  jeden epizod wymiotów w 24-godzinnym okresie obserwacji (w populacji „według zamierzonego  leczenia”) był większy w grupie otrzymującej placebo niż w grupie, której podano ondansetron  (28% vs 11%, p<0,0001).

9 UK/H/1339/001-002/IB/008 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Po podaniu doustnym ondansetron jest wchłaniany biernie i całkowicie z przewodu pokarmowego,  i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około  30 ng/ml uzyskuje się w ciągu około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. W przypadku dawek  większych niż 8 mg układowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do  dawki. Może to odzwierciedlać nieznaczne zmniejszenie metabolizmu pierwszego przejścia przy  większych dawkach doustnych. Biodostępność po podaniu doustnym zwiększa się nieznacznie  w obecności pokarmu, ale środki zobojętniające sok żołądkowy nie mają na nią wpływu. Badania  u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, nieistotne klinicznie, związane  z wiekiem zwiększenie zarówno biodostępności ondansetronu po podaniu doustnym (65%), jak  i okresu półtrwania (5 godzin). Dystrybucja ondansetronu jest różna w zależności od płci pacjenta:  u kobiet szybkość i zakres wchłaniania po podaniu doustnym są większe, a klirens układowy  i objętość dystrybucji (z uwzględnieniem masy ciała) zmniejszone. 

Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest zbliżona. Końcowy  okres półtrwania wynosi około 3 godzin, a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość  około 140 l. Domięśniowe i dożylne podanie ondansetronu daje równoważną ekspozycję układową. 

Po podaniu 4 mg ondansetronu w trwającej 5 minut infuzji dożylnej maksymalne stężenie leku  w osoczu wynosi około 65 ng/ml. Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie ondansetronu  (około 25 ng/ml) uzyskuje się w ciągu 10 minut po podaniu.  

Po podaniu ondansetronu w postaci czopków wykrywalne stężenie w osoczu obserwuje się po  15–60 minutach od podania. Stężenie zwiększa się w zasadniczo liniowy sposób aż do uzyskania  maksymalnej wartości 20–30 ng/ml (na ogół 6 godzin po podaniu), a następnie zmniejsza się, jednak  wolniej niż po podaniu doustnym, ze względu na dalsze wchłanianie ondansetronu. Bezwzględna  biodostępność ondansetronu uwolnionego z czopków wynosi około 60% i nie zależy od płci pacjenta.  Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu czopka określa się na podstawie stopnia wchłaniania  ondansetronu, a nie klirensu układowego, i wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania u kobiet jest  nieznacznie i klinicznie nieznacząco większy niż u mężczyzn.  

Ondansetron w dużym stopniu wiąże się z białkami (70–76%). Ondansetron jest usuwany z krążenia  ogólnego głównie przez metabolizm wątrobowy z udziałem wielu szlaków enzymatycznych. Mniej  niż 5% wchłoniętej dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej. Brak enzymu CYP2D6  (polimorfizm genetyczny enzymu metabolizującego debryzochinę) nie ma wpływu na właściwości  farmakokinetyczne ondansetronu. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym  podaniu leku.  

W badaniu z udziałem 21 dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddanych planowym operacjom w  znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości zarówno klirensu, jak i objętości dystrybucji  ondansetronu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 2 mg (3–7 lat) lub 4 mg (8–12 lat) były  zmniejszone. Wielkość tej zmiany wiązała się z wiekiem pacjentów: klirens, który wynosił około  300 ml/min u pacjentów w wieku 12 lat zmniejszył się do 100 ml/min u dzieci trzyletnich, zaś  objętość dystrybucji z około 75 l u dzieci w wieku 12 lat do 17 l u dzieci w wieku 3 lat. Zastosowanie  dawkowania obliczonego na podstawie masy ciała dziecka (0,1 mg/kg mc. maksymalnie do 4 mg)  kompensuje te zmiany i skutecznie normalizuje ekspozycję układową u dzieci.  

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–60 ml/min) zarówno klirens, jak  i objętość dystrybucji ondansetronu są zmniejszone po podaniu dożylnym, co powoduje niewielkie  i nieznaczące klinicznie wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (5,4 godziny). Badanie  z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wymagających regularnej  hemodializy (badanie przeprowadzone między sesjami dializ) wykazało, że właściwości  farmakokinetyczne ondansetronu nie zmieniają się zasadniczo po podaniu dożylnym. 

Szczegółowe badania u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek ograniczają  się do podania dożylnego i doustnego. Jednak przewiduje się, że okres półtrwania ondansetronu po 

10 UK/H/1339/001-002/IB/008 

podaniu doodbytniczym u tych pacjentów będzie podobny do stwierdzonego u zdrowych ochotników,  gdyż stopień eliminacji ondansetronu po podaniu doodbytniczym nie jest warunkowany klirensem  układowym. 

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens układowy ondansetronu po podaniu  doustnym, dożylnym lub domięśniowym jest wyraźnie zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia  okresu półtrwania w fazie eliminacji (15–32 godzin) i biodostępności po podaniu doustnym (do około  100%) ze względu na zmniejszony metabolizm przedwątrobowy. Nie oceniano parametrów  farmakokinetycznych ondansetronu w postaci czopków u pacjentów z zaburzeniami czynności  wątroby. 

Szczególne grupy pacjentów 

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat) 

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19), poddanych operacji, klirens skorygowany względem  masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale  porównywalny do pacjentów w wieku od 3 do 12 lat. Okres półtrwania u dzieci w wieku od 1 do  4 miesięcy wynosił średnio 6,7 godziny w porównaniu do 2,9 godziny u pacjentów w wieku od 5 do  24 miesięcy i od 3 do 12 lat. Różnice w wartościach parametrów farmakokinetycznych u dzieci  w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo tłumaczyć większą procentową zawartością wody  w organizmie noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji dla leków  rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron. 

U dzieci w wieku od 3 do 12 lat, poddanych planowej operacji w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne  wartości zarówno klirensu, jak i objętości dystrybucji ondansetronu, były zmniejszone w porównaniu  do wartości u dorosłych pacjentów. Wartości obu parametrów zwiększały się proporcjonalnie do masy  ciała i u dzieci w wieku 12 lat zbliżały się do wartości stwierdzanych u młodych dorosłych. Wartości  klirensu i objętości dystrybucji skorygowane względem masy ciała dzieci były zbliżone w różnych  grupach wiekowych. Zastosowanie dawkowania obliczonego na podstawie masy ciała dziecka  kompensuje zmiany związane z wiekiem i skutecznie normalizuje ekspozycję układową u dzieci. Analizę właściwości farmakokinetycznych w populacji przeprowadzono po dożylnym podaniu  ondansetronu u 74 dzieci z rakiem (w wieku od 6 do 48 miesięcy) i u 41 dzieci poddanych operacji  (w wieku od 1 do 24 miesięcy). Opierając się na populacyjnych wartościach parametrów  farmakokinetycznych dla pacjentów w wieku od 1 do 48 miesięcy, podanie dawki obliczonej na  podstawie masy ciała dorosłego pacjenta (dożylnie 0,15 mg/kg mc. co 4 godziny dla 3 dawek)  powinno powodować układową ekspozycję (AUC) porównywalną do obserwowanej u dzieci  operowanych (w wieku od 5 do 24 miesięcy), pacjentów pediatrycznych z rakiem (w wieku od 4 do  18 lat) i dzieci poddanych operacji (w wieku od 3 do 12 lat) po podaniu podobnej dawki, jak pokazano  w tabeli C. Taka wartość ekspozycji (AUC) jest zgodna z wartością zależności skuteczności od  ekspozycji, opisanej uprzednio u pacjentów pediatrycznych z rakiem, która wykazała odpowiedź  rzędu 50%–90% z wartościami AUC od 170 do 250 ng x godz./ml. 

Tabela C. Parametry farmakokinetyczne u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat

Badanie
Populacja  

pacjentów (dawka  dożylna)
Wiek 
N
AUC 

(ng x  

godz./ml)
CL 

(l/godz./ 

kg)
VdSS 

(l/kg)
T1/2 

(h)
Średnia geometryczna 
Średni 

a
S3A403191 
Operacja 

(0,1 lub 0,2 mg/kg) 
1 do 4 miesięcy 
19 
360 
0,401 
3,5 
6,7
S3A403191 
Operacja 

(0,1 lub 0,2 mg/kg)
5 do 24  

miesięcy 
22 
236 
0,581 
2,3 
2,9
S3A40320 i  S3A40319 

Pop PK2,3
Rak/ operacja 

(0,15mg/kg co 4  

godz./ 

0,1 lub 0,2 mg/kg)
1 do 48  

miesięcy 
115 
257 
0,582 
3,65 
4,9

11 UK/H/1339/001-002/IB/008 

S3KG024 
Operacja  

(2 mg lub 4 mg) 
3 do 12 lat 
21 
240 
0,439 
1,65 
2,9
S3A-150
Rak 

(0,15 mg/kg co 4  godz.)
4 do 18 lat 
21 
247 
0,599 
1,9 
2,8

1 Ondansetron w pojedynczej dawce dożylnej: 0,1 lub 0,2 mg/kg mc. 

2 Populacja pacjentów PK: 64% pacjentów z rakiem i 36% pacjentów operowanych. 3 Pokazane dane szacunkowe; AUC na podstawie dawki 0,15 mg/kg mc. 

4 Ondansetron w pojedynczej dawce dożylnej: 2 mg (3 do 7 lat) lub 4 mg (8 do 12 lat). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności po  podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają  szczególnego zagrożenia dla ludzi. 

Ondansetron i jego metabolity kumulują się w mleku szczurów, a stosunek stężenia w mleku do  stężenia w osoczu wynosi 5,2:1. 

W badaniu kanałów jonowych w ludzkich sklonowanych komórkach serca wykazano, że ondansetron  może wpływać na repolaryzację serca przez blokadę kanałów potasowych HERG. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Laktoza bezwodna 

Celuloza mikrokrystaliczna 

Skrobia żelowana, kukurydziana 

Magnezu stearynian  

Otoczka Opadry Yellow 32K52911: 

Hypromeloza 

Laktoza jednowodna 

Tytanu dwutlenek (E171) 

Triacetyna 

Żelaza tlenek żółty (E172) 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

3 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 

Wielkość opakowań: 6, 8, 10, 12, 15, 20, 30, 50, 60 i 100 tabletek powlekanych

12 UK/H/1339/001-002/IB/008 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania 

Bez szczególnych wymagań. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE  DO OBROTU 

1A Pharma GmbH 

Keltenring 1+3 

82041 Oberhaching, Niemcy 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Tabletki 4 mg Pozwolenie nr 17801 

Tabletki 8 mg Pozwolenie nr 17802  

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

02.02.2011 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

14.06.2013

13 UK/H/1339/001-002/IB/008