CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Vaciclor 500 mg, tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg walacyklowiru (Valaciclovirum) (w postaci jednowodnego  chlorowodorku walacyklowiru). 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana 

500 mg: owalne, białe, obustronnie wypukłe, o wymiarach 17,6 × 8,8 mm z oznakowaniem „VC2” po  jednej stronie. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) - półpasiec 

Vaciclor jest wskazany w leczeniu półpaśca i półpaśca ocznego u pacjentów dorosłych z prawidłową  odpornością (patrz punkt 4.4). 

Vaciclor jest wskazany w leczeniu półpaśca u pacjentów dorosłych z odpornością osłabioną w stopniu  lekkim lub umiarkowanym (patrz punkt 4.4). 

Zakażenia wirusem opryszczki (HSV) 

Vaciclor jest wskazany: 

− w leczeniu i ograniczaniu zakażeń skóry i błon śluzowych, wywołanych wirusem opryszczki  zwykłej (HSV), w tym: 

− w leczeniu pierwszego wystąpienia i nawrotów opryszczki narządów płciowych u  dorosłych i młodzieży z prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną  

odpornością; 

− leczeniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z  prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością; 

− hamowaniu nawrotów opryszczki narządów płciowych u dorosłych i młodzieży z  prawidłową odpornością oraz dorosłych z osłabioną odpornością; 

− w leczeniu i zapobieganiu nawrotom półpaśca ocznego (patrz punkt 4.4). 

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem zakażonych wirusem HSV pacjentów z odpornością  osłabioną z przyczyn innych niż zakażenie wirusem HIV (patrz punkt 5.1). 

Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) 

Vaciclor jest wskazany w zapobieganiu zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie  cytomegalowirusowej występującej po przeszczepianiu narządów u dorosłych i młodzieży (patrz punkt  4.4).

1 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) - półpasiec i półpasiec oczny Należy poradzić pacjentowi, aby rozpoczął stosowanie leku jak najszybciej po rozpoznaniu półpaśca.  Brak danych dotyczących leczenia rozpoczętego po czasie dłuższym niż 72 godziny od wystąpienia  wysypki półpaścowej. 

Dorośli z prawidłową odpornością 

Dawka u pacjentów z prawidłową odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa  3000 mg), przez 7 dni. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej:  Zaburzenia czynności nerek). 

Dorośli z osłabioną odpornością 

Dawka u pacjentów z osłabioną odpornością wynosi 1000 mg trzy razy na dobę (dawka dobowa  3000 mg), przez co najmniej 7 dni oraz przez 2 dni po przekształceniu się zmian w strupki. Dawkę  należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). U pacjentów z osłabioną odpornością leczenie przeciwwirusowe zaleca się, jeśli upłynął nie więcej niż  tydzień od pojawienia się pęcherzyków lub w dowolnym momencie przed całkowitym  przekształceniem się zmian w strupki. 

Leczenie zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV) u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) 

Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odpornością 

Dawka walacyklowiru wynosi 500 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1000 mg). Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). 

W nawrotach opryszczki leczenie należy kontynuować przez 3 do 5 dni. W leczeniu pierwszego  wystąpienia zakażenia, które może mieć cięższy przebieg, może być konieczne wydłużenie okresu  podawania leku do 10 dni. Podawanie leku należy rozpocząć jak najwcześniej. W leczeniu nawrotów  opryszczki zwykłej najkorzystniejsze jest rozpoczęcie podawania leku w okresie prodromalnym lub  tuż po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów. Vaciclor może zapobiegać rozwinięciu się  zmian, w przypadku zastosowania go zaraz po pojawieniu się pierwszych zmian lub objawów w  nawrotach opryszczki zwykłej. 

Opryszczka wargowa 

W opryszczce wargowej walacyklowir w dawce 2000 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień stanowi skuteczne leczenie u dorosłych i młodzieży. Drugą dawkę należy przyjąć około 12 godzin (nie  wcześniej niż 6 godzin) po przyjęciu pierwszej. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu  kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). W przypadku opisanego schematu dawkowania leczenie nie powinno trwać dłużej niż 1 dzień, ponieważ nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych z jego wydłużenia. Leczenie należy rozpocząć z chwilą pojawienia się  najwcześniejszych objawów (tj. mrowienie, świąd lub pieczenie). 

Dorośli z osłabioną odpornością 

W leczeniu opryszczki u dorosłych z osłabioną odpornością stosuje się dawkę 1000 mg dwa razy na  dobę przez minimum 5 dni, na podstawie oceny ciężkości stanu klinicznego i oceny stanu odporności.  W leczeniu opryszczki występującej po raz pierwszy, która może mieć cięższy przebieg, może być  konieczne przedłużenie leczenia do dziesięciu dni. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej.  Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności  nerek). Aby uzyskać największą korzyść kliniczną, leczenie należy rozpocząć w ciągu 48 godzin.  Zaleca się ścisłą kontrolę ewolucji zmian. 

Zapobieganie nawrotom opryszczki zwykłej u dorosłych i młodzieży (≥12 lat) 

Dorośli i młodzież (≥12 lat) z prawidłową odpornością 

Dawka walacyklowiru wynosi 250 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 500 mg).

2 

podawane raz na dobę. Niektórzy pacjenci z bardzo częstymi nawrotami (≥10 zakażeń rocznie bez  leczenia) mogą uzyskać dodatkową korzyść, jeśli stosują dawkę dobową 500 mg w dwóch dawkach  podzielonych (250 mg dwa razy na dobę) (zamiast 500 mg jeden raz na dobę). Dawkę należy  zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie  należy zweryfikować po 6-12 miesiącach. 

Dorośli z osłabioną odpornością 

Dawka walacyklowiru wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od  klirensu kreatyniny (patrz poniżej: Zaburzenia czynności nerek). Leczenie należy zweryfikować po  6-12 miesiącach. 

Zapobieganie zakażeniom wirusem cytomegalii (CMV) i chorobie cytomegalowirusowej u dorosłych i  młodzieży (≥12 lat) 

Dawka walacyklowiru wynosi 2000 mg cztery razy na dobę i podawanie należy rozpocząć jak  najszybciej po przeszczepieniu. Dawkę należy zmniejszyć w zależności od klirensu kreatyniny (patrz  poniżej: Zaburzenia czynności nerek). 

Czas trwania terapii to zazwyczaj 90 dni, ale u pacjentów wysokiego ryzyka może być konieczność jej  wydłużenia. 

Szczególne grupy pacjentów 

Dzieci 

Skuteczność walacyklowiru u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie została oceniona. 

Pacjenci w podeszłym wieku 

Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku (patrz: Zaburzenia czynności nerek). Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. 

Zaburzenia czynności nerek 

Należy zachować ostrożność, stosując walacyklowir u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.  Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu pacjenta. Dawkę walacyklowiru należy  zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak przedstawiono w tabeli 1 poniżej. U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej walacyklowir należy podawać po zakończeniu  zabiegu hemodializy. Należy regularnie kontrolować klirens kreatyniny, szczególnie w okresach,  kiedy czynność nerek ulega szybkiej zmianie, np. natychmiast po przeszczepieniu lub stentowaniu  tętnic nerkowych. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie walacyklowiru. 

Zaburzenia czynności wątroby 

Badania z zastosowaniem dawki 1000 mg walacyklowiru wykazały, że u dorosłych pacjentów z marskością wątroby niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (tzn. gdy zachowane są procesy biosyntez wątrobowych), modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. 

Dane farmakokinetyczne uzyskane u dorosłych pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby  (tzn. gdy procesy biosyntez wątrobowych są upośledzone oraz z udokumentowanym przeciekiem wrotno-systemowym), nie wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania; jednakże doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone. Dla większych dawek (4000 mg lub więcej na dobę), patrz punkt 4.4. 

Tabela 1: DOSTOSOWANIE DAWKOWANIA U PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI CZYNNOŚCI  NEREK

Wskazanie terapeutyczne 
Klirens kreatyniny  (ml/min)
Dawkowanie walacyklowiru a
Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca  (VZV)

3 

Leczenie półpaśca 

dorośli pacjenci z zaburzeniami i bez zaburzeń odporności
≥50 

30 do 49  

10 do 29  

<10
1000 mg trzy razy na dobę  

1000 mg dwa razy na dobę  

1000 mg raz na dobę  

500 mg raz na dobę
Zakażenie wirusem opryszczki (HSV)

Leczenie opryszczki

− dorośli i młodzież bez zaburzeń  odporności
≥30  

<30
500 mg dwa razy na dobę  

500 mg raz na dobę
− dorośli z osłabioną odpornością 
≥30  

<30
1000 mg dwa razy na dobę  

1000 mg raz na dobę
Leczenie opryszczki wargowej u dorosłych i  młodzieży bez zaburzeń odporności  

(alternatywny schemat 1-dniowy)
>50 

30 do 49  

10 do 29  

<10
2000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby  1000 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby  500 mg dwukrotnie w ciągu 1 doby  500 mg pojedyncza dawka
Zapobieganie nawrotowi opryszczki

− dorośli i młodzież bez zaburzeń  odporności
≥30  

< 30
500 mg raz na dobę b  

250 mg raz na dobę
− dorośli z osłabioną odpornością 
≥30  

< 30
500 mg dwa razy na dobę  

500 mg raz na dobę
Zakażenia wirusem cytomegalii (CMV)

Zapobieganie cytomegalii u dorosłych i  młodzieży – biorców przeszczepów
≥75 

50 do <75 

25 do <50 

10 do <25 

<10 lub pacjenci 

dializowani
2000 mg cztery razy na dobę  

1500 mg cztery razy na dobę  

1500 mg trzy razy na dobę  

1500 mg dwa razy na dobę  

1500 mg raz na dobę

a U pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej dawkę produktu Vaciclor należy podać po  wykonaniu zabiegu w dniu hemodializy. 

b W zapobieganiu nawrotom zakażenia HSV u pacjentów bez zaburzeń odporności z ≥10 nawrotami w  ciągu roku lepsze wyniki można uzyskać, stosując dawkę 250 mg dwa razy na dobę. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na walacyklowir lub acyklowir lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz  punkt 6.1). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Stan nawodnienia 

Należy zapewnić przyjmowanie odpowiedniej ilości płynów przez pacjentów z ryzykiem odwodnienia, szczególnie w podeszłym wieku. 

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku Acyklowir jest usuwany z organizmu przez nerki, dlatego też dawkę walacyklowiru należy zmniejszyć  u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Prawdopodobieństwo zaburzeń  czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku jest większe, dlatego też należy rozważyć  zmniejszenie dawki walacyklowiru w tej grupie pacjentów. 

Zarówno pacjenci w podeszłym wieku, jak i z zaburzeniami czynności nerek, narażeni są na  zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących układu nerwowego i należy ich uważnie  obserwować ze względu na możliwość wystąpienia takich działań. W zgłoszonych przypadkach 

4 

działania te zasadniczo ustępowały po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.8). 

Zastosowanie większych dawek walacyklowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i po  przeszczepieniu wątroby 

Nie są dostępne dane dotyczące zastosowania dawek walacyklowiru (równych lub większych niż  4000 mg na dobę) u pacjentów z chorobami wątroby. Nie przeprowadzono szczegółowych badań z walacyklowirem po przeszczepieniu wątroby i dlatego należy zachować ostrożność, stosując u tych  pacjentów dawki większe niż 4000 mg na dobę. 

Zastosowanie w leczeniu półpaśca 

Należy wnikliwie obserwować odpowiedź kliniczną, szczególnie u pacjentów z osłabioną odpornością. Należy rozważyć zastosowanie dożylnego leczenia przeciwwirusowego, gdy odpowiedź na doustne leczenie przeciwwirusowe jest niewystarczająca. 

U pacjentów z półpaścem powikłanym, w tym ze zmianami narządowymi, zmianami rozsianymi,  neuropatiami ruchowymi, zapaleniem mózgu i powikłaniami mózgowo-naczyniowymi, należy  stosować dożylne leczenie przeciwwirusowe. 

Ponadto pacjenci z osłabioną odpornością z półpaścem ocznym lub z dużym ryzykiem rozsiewu  choroby i zajęcia narządów wewnętrznych powinni otrzymywać leczenie dożylne. 

Przeniesienie opryszczki narządów płciowych 

Należy pouczyć pacjenta, aby unikał kontaktów seksualnych, kiedy objawy są obecne, nawet jeśli  została rozpoczęta terapia lekiem przeciwwirusowym. Podczas zapobiegawczego stosowania leku  przeciwwirusowego częstość rozprzestrzeniania wirusa jest istotnie zmniejszona; niemniej  przeniesienie zakażenia nadal jest możliwe. Dlatego, oprócz terapii walacyklowirem, zalecane jest, aby  pacjent stosował bezpieczniejsze zachowania seksualne. 

Stosowanie w zakażeniach oczu wirusem HSV 

Należy u tych pacjentów ściśle kontrolować reakcję kliniczną na leczenie. Należy rozważyć dożylne leczenie przeciwwirusowe, jeśli uzyskanie zadowalającej odpowiedzi na leczenie doustne jest mało prawdopodobne. 

Stosowanie w zakażeniach wirusem CMV 

Dane dotyczące skuteczności walacyklowiru uzyskane od pacjentów po przeszczepach (~200) z dużym ryzykiem wystąpienia cytomegalii (tj. dawca z wykrywalnymi przeciwciałami przeciw  CMV-biorca bez wykrywalnych przeciwciał przeciw CMV lub zastosowanie terapii globuliną antytymocytową) wskazują, że walacyklowir może być stosowany jedynie u tych pacjentów, u których względy bezpieczeństwa wykluczają zastosowanie walgancyklowiru lub gancyklowiru. Podczas stosowania dużych dawek walacyklowiru, takich jak w zapobieganiu cytomegalii, działania  niepożądane, w tym nieprawidłowości OUN, mogą występować z częstością większą niż podczas  podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach (patrz punkt 4.8). U pacjenta  należy uważnie obserwować stan czynności nerek i odpowiednio zmodyfikować dawkę (patrz punkt  4.2). 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie z walacyklowirem produkty lecznicze  nefrotoksyczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W razie konieczności należy  zapewnić odpowiednią kontrolę czynności nerek. Dotyczy to stosowania jednocześnie z  aminoglikozydami, organicznymi związkami platyny, jodowanymi środkami cieniującymi,  metotreksatem, pentamidyną, foskarnetem, cyklosporyną i takrolimusem. 

Acyklowir jest usuwany głównie w postaci niezmienionej z moczem, poprzez mechanizm aktywnego  wydzielania cewkowego. Po podaniu 1000 mg walacyklowiru cymetydyna i probenecyd zmniejszają  nerkowy klirens acyklowiru i zwiększają AUC acyklowiru odpowiednio o ok. 25% i 45% poprzez  hamowanie aktywnego wydzielania acyklowiru w cewkach nerkowych.  

Cymetydyna i probenecyd stosowane jednocześnie z walacyklowirem zwiększały AUC acyklowiru o 

5 

ok. 65%. Inne produkty lecznicze (w tym np. tenofowir), hamujące lub konkurujące z nim o aktywne  wydzielanie cewkowe, przyjmowane jednocześnie z walacyklowirem, mogą zwiększać osoczowe  stężenie acyklowiru. Podobnie, podanie walacyklowiru może prowadzić do zwiększenia w osoczu  stężenia jednocześnie podawanych leków. 

U pacjentów narażonych na większe stężenia acyklowiru pochodzącego z walacyklowiru (np. w  dawkach stosowanych w leczeniu półpaśca lub zapobieganiu CMV) należy zachować ostrożność  podczas jednoczesnego stosowania leków, które hamują aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych. 

Podczas jednoczesnego podawania acyklowiru i nieczynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, leku  immunosupresyjnego stosowanego u pacjentów po przeszczepieniu narządów, obserwowano  zwiększenie AUC tych leków. 

Nie obserwowano zmian maksymalnych stężeń ani AUC po jednoczesnym podaniu walacyklowiru i  mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom. Doświadczenia kliniczne dotyczące jednoczesnego  stosowania tych leków są ograniczone. 

4.6 Wpływ na ciążę, płodność i laktację 

Ciąża 

Ograniczone dane dotyczące stosowania walacyklowiru w okresie ciąży, dostępne z rejestrów ciąż  (dokumentujących wyniki narażenia kobiet w ciąży na walacyklowir lub na stosowany doustnie lub  dożylnie acyklowir - aktywny metabolit walacyklowiru; 111 i 1246 przypadków, odpowiednio 29 i  

756 narażonych w pierwszym trymestrze ciąży) i doświadczenie po wprowadzeniu produktu na rynek,  nie wskazują na teratogenność lub toksyczność w okresie płodowym lub noworodkowym.  

Badania na zwierzętach nie wykazują toksycznego wpływu walacyklowiru na płodność (patrz punkt  5.3). Walacyklowir można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści z leczenia  przeważają potencjalne zagrożenie. 

Karmienie piersią 

Acyklowir, główny metabolit walacyklowiru, przenika do mleka kobiecego. Jednakże po zastosowaniu walacyklowiru w dawkach terapeutycznych, oddziaływanie na karmione piersią noworodki lub niemowlęta nie jest spodziewane, ponieważ dawka przyjęta przez dziecko jest mniejsza niż 2% dożylnej dawki terapeutycznej acyklowiru stosowanej w leczeniu opryszczki noworodków (patrz  punkt 5.2). 

Walacyklowir należy stosować ostrożnie w czasie karmienia piersią i tylko wtedy, gdy istnieje  kliniczne wskazanie do stosowania. 

Płodność 

Walacyklowir podawany doustnie szczurom nie wpływał na ich płodność. Po pozajelitowym podaniu  dużych dawek acyklowiru szczurom i psom obserwowano atrofię jąder i aspermatogenezę. U ludzi nie  przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na płodność, ale u 20 pacjentów, którym podawano  doustnie acyklowir, w dawkach od 400 mg do 1000 mg na dobę przez okres do 6 miesięcy, nie  obserwowano wpływu na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Nie przeprowadzono badań wpływu walacyklowiru na zdolność prowadzenia pojazdów i  obsługiwania maszyn. Podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania  maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych walacyklowiru.  Ponadto należy pamiętać, że na podstawie danych farmakologicznych, dotyczących samej substancji  czynnej, nie sposób przewidzieć wpływu na powyższe rodzaje aktywności. 

4.8 Działania niepożądane 

Najczęstsze działania niepożądane, zgłaszane w przynajmniej jednym ze wskazań u pacjentów 

6 

stosujących walacyklowir w badaniach klinicznych, to ból głowy i nudności. Cięższe działania  niepożądane, takie jak zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy, ostra  niewydolność nerek i zaburzenia neurologiczne są omówione w szczegółach w innych częściach tej  charakterystyki. 

Działania niepożądane są wymienione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania. 

Następujące zasady zostały przyjęte dla sporządzenia klasyfikacji częstości występowania: 

bardzo często ≥1/10, 

często ≥1/100 do <1/10, 

niezbyt często ≥1/1000 do <1/100, 

rzadko ≥1/10 000, do <1/1000, 

bardzo rzadko <1/10 000. 

Badania kliniczne wykorzystano do przyporządkowania kategorii częstości poszczególnym działaniom  niepożądanym, jeśli w badaniu wykazano ich związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem  walacyklowiru. 

Dla działań niepożądanych uzyskanych na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, lecz nieobserwowanych w badaniach klinicznych, podstawę do przypisania kategorii częstości stanowiła najbardziej konserwatywna wartość szacunkowa („reguła trzech”). Dla działań niepożądanych związanych ze stosowaniem walacyklowiru, uzyskanych na podstawie doświadczeń po  wprowadzeniu leku na rynek i obserwowanych także w badaniach klinicznych, podstawę do  przypisania kategorii częstości stanowiła częstość występowania w badaniach klinicznych.  Baza danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z badań klinicznych, została utworzona na podstawie obserwacji 5855 uczestników narażonych na walacyklowir w badaniach klinicznych obejmujących liczne wskazania (leczenie półpaśca, leczenie i zapobieganie opryszczce narządów płciowych oraz leczenie opryszczki wargowej). 

Dane z badań klinicznych 

Zaburzenia układu nerwowego 

Bardzo często: ból głowy. 

Zaburzenia żołądka i jelit 

Często: nudności. 

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego 

Niezbyt często: leukopenia, małopłytkowość. 

Leukopenię obserwowano głównie u pacjentów z osłabioną odpornością. 

Zaburzenia układu immunologicznego 

Rzadko: anafilaksja. 

Zaburzenia psychiczne i zaburzenia układu nerwowego 

Często: zawroty głowy. 

Niezbyt często: dezorientacja, omamy, zaburzona świadomość, drżenia, pobudzenie. Rzadko: ataksja, zaburzenia mowy, drgawki, encefalopatia, śpiączka, objawy psychotyczne, delirium. 

Zaburzenia neurologiczne, czasami ciężkie, mogą być wiązane z encefalopatią i zalicza się do nich:  dezorientację, pobudzenie, drgawki, omamy, śpiączkę. Powyższe reakcje są zasadniczo przemijające i zwykle obserwowane są u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub innymi czynnikami 

7 

predysponującymi (patrz punkt 4.4).  

U pacjentów po przeszczepieniu narządu, otrzymujących duże dawki walacyklowiru (8000 mg na  dobę) w zapobieganiu CMV, reakcje neurologiczne występują znacznie częściej niż podczas  podawania mniejszych dawek stosowanych w innych wskazaniach. 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 

Niezbyt często: duszność. 

Zaburzenia żołądka i jelit 

Często: wymioty, biegunka. 

Niezbyt często: dolegliwości w obrębie brzucha. 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 

Niezbyt często: przemijające zwiększenie wartości parametrów czynności wątroby (np.  bilirubina, enzymy wątrobowe). 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej 

Często: wysypka, w tym spowodowana nadwrażliwością na światło, świąd. Niezbyt często: pokrzywka. 

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. 

Zaburzenia nerek i dróg moczowych 

Niezbyt często: ból nerek, krwiomocz (często związany z innymi zaburzeniami czynności  nerek). 

Rzadko: zaburzenie czynności nerek, ostra niewydolność nerek (szczególnie u  pacjentów w wieku podeszłym lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,  otrzymujących dawki większe niż zalecane). 

Ból nerek może być związany z niewydolnością nerek. 

Notowano także wytrącanie się kryształków acyklowiru wewnątrz cewek nerkowych. Podczas leczenia  należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta (patrz punkt 4.4). 

Inne informacje dotyczące szczególnych populacji pacjentów 

Obserwowano niewydolność nerek, mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną  i małopłytkowość (czasami w połączeniu) u dorosłych pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności (zwłaszcza w zaawansowanym stadium zakażenia wirusem HIV) otrzymujących w badaniach klinicznych duże dawki (8000 mg na dobę) walacyklowiru przez dłuższy czas. Te same objawy obserwowano także u pacjentów nieleczonych walacyklowirem, u których występowały te same  choroby podstawowe lub schorzenia współistniejące. 

4.9 Przedawkowanie 

Objawy przedmiotowe i podmiotowe 

U pacjentów otrzymujących walacyklowir w dawkach większych niż terapeutyczne notowano ostrą  niewydolność nerek oraz objawy neurologiczne, obejmujące: splątanie, omamy, pobudzenie,  zaburzenia świadomości i śpiączkę. Mogą także wystąpić nudności i wymioty. Konieczna jest  ostrożność, aby nie dopuścić do niezamierzonego przedawkowania. Wiele ze zgłoszonych  przypadków dotyczyło pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i pacjentów w wieku podeszłym,  wielokrotnie otrzymujących nadmierne dawki z powodu niezastosowania odpowiedniego  zmniejszenia dawki. 

Leczenie 

Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy toksyczności. Hemodializa znacznie  zwiększa usuwanie acyklowiru z krwi i dlatego też może być rozważana jako sposób postępowania w  przypadku objawowego przedawkowania.

8 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE  

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydy i nukleotydy, z wyjątkiem inhibitorów odwrotnej  transkryptazy; kod ATC: J05AB11. 

Mechanizm działania 

Walacyklowir to L-walinowy ester acyklowiru, będącego analogiem nukleozydu purynowego  (guaniny). 

W organizmie człowieka walacyklowir szybko i niemal całkowicie ulega rozkładowi do acyklowiru i  waliny, najprawdopodobniej z udziałem enzymu zwanego hydrolazą walacyklowiru. 

Acyklowir wybiórczo hamuje namnażanie wirusów grupy Herpes, wykazując in vitro działanie na  wirusy: opryszczki pospolitej (Herpes simplex virus, HSV) typu 1 oraz typu 2, ospy wietrznej i  półpaśca (Varicella-zostewirus, VZV), cytomegalii (CMV), Epsteina-Barr (EBV) oraz na ludzkiego  wirusa Herpes 6 (HHV-6). Po fosforylacji do czynnej postaci - trójfosforanu acyklowiru - lek hamuje  syntezę DNA wirusów grupy Herpes. 

W pierwszym etapie fosforylacji konieczny jest udział enzymu swoistego dla wirusa. W przypadku  HSV, VZV oraz EBV enzymem tym jest wirusowa kinaza tymidynowa (TK), która znajduje się tylko  w komórkach zakażonych przez wirusa. W przypadku CMV swoistość fosforylacji jest przynajmniej  częściowo zapewniana przez fosfotransferazę, będącą produktem genu UL97. Konieczność aktywacji  acyklowiru przez enzym swoisty dla wirusa, w dużym stopniu wyjaśnia wybiórcze działania leku. Dokończenie procesu fosforylacji (przemiana z mono- w trójfosforan) dokonuje się dzięki kinazom  komórkowym. Trójfosforan acyklowiru jest konkurencyjnym inhibitorem wirusowej polimerazy  DNA, a wbudowanie do cząsteczki DNA tego analogu nukleozydu powoduje obligatoryjne  zakończenie syntezy łańcucha, co hamuje syntezę wirusowego DNA, a tym samym namnażanie wirusa. 

Działanie farmakodynamiczne 

Oporność na acyklowir jest zwykle związana z fenotypem wirusa, cechującym się brakiem kinazy  tymidynowej. Wirus taki ma nikłe szanse rozwoju w komórce naturalnego gospodarza. Rzadko  opisywano zmniejszoną wrażliwość na acyklowir w wyniku nieznacznych zmian struktury wirusowej  kinazy tymidynowej lub polimerazy DNA. Zjadliwość (wirulentność) takich odmian jest podobna do  zjadliwości szczepu dzikiego wirusa. 

Badania szczepów wirusów HSV i VZV izolowanych od pacjentów leczonych acyklowirem lub  otrzymujących lek zapobiegawczo wykazały, że u osób o prawidłowej odporności, szczepy o  zmniejszonej wrażliwości na acyklowir występują niezmiernie rzadko. Szczepy takie występują  częściej u osób ze znacznie osłabioną odpornością, np. u pacjentów po przeszczepieniu narządów lub  szpiku kostnego, osób otrzymujących chemoterapię z powodu chorób nowotworowych lub  zakażonych HIV. 

Badania kliniczne 

Zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) 

Walacyklowir przyspiesza ustępowanie bólu: zmniejsza czas trwania i odsetek pacjentów z bólem  związanym z półpaścem, w tym z neuralgią ostrą i – u pacjentów w wieku powyżej 50 lat – także  neuralgią popółpaścową. Walacyklowir zmniejsza ryzyko powikłań okulistycznych półpaśca ocznego. Terapia dożylna jest zasadniczo uważana za standardową w leczeniu półpaśca u pacjentów z osłabioną  odpornością, niemniej nieliczne dane wskazują, że stosowanie walacyklowiru w leczeniu zakażenia  wirusem VZV (półpaśca) u wybranych pacjentów z osłabioną odpornością, w tym pacjentów z  nowotworem narządów litych, HIV, chorobą autoimmunologiczną, chłoniakiem, białaczką i po  przeszczepieniu komórek macierzystych może przynieść korzyści kliniczne. 

Zakażenia wirusem opryszczki zwykłej (HSV)

9 

Walacyklowir w zakażeniu HSV struktur oka należy podawać zgodnie z obowiązującymi standardami terapeutycznymi. 

Badania z zastosowaniem walacyklowiru w leczeniu i ograniczaniu opryszczki narządów płciowych  wykonano u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HSV z medianą ilości komórek CD4  >100/mm3. Walacyklowir w dawce 500 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy w zapobieganiu  objawowym nawrotom zakażenia niż w dawce 1000 mg raz na dobę. Walacyklowir w dawce 1000 mg  dwa razy na dobę w leczeniu nawrotów był z kolei porównywalnie skuteczny jak acyklowir podawany  doustnie w dawce 200 mg pięć razy na dobę. Walacyklowir nie był badany u pacjentów z ciężkim  osłabieniem odporności. 

Potwierdzono także skuteczność walacyklowiru w leczeniu innych zakażeń skóry wywołanych  wirusem HSV. Wykazano skuteczność walacyklowiru w leczeniu opryszczki wargowej, zapalenia  błony śluzowej w przebiegu chemio- i radioterapii, nawrotów zakażenia HSV po zabiegach  kosmetycznych i opryszczki gladiatorów. Z doświadczeń, dotyczących stosowania acyklowiru w  przeszłości wynika, że skuteczność walacyklowiru jest podobna do skuteczności acyklowiru w  leczeniu rumienia wielopostaciowego, wyprysku opryszczkowego i zanokcicy opryszczkowej. Dowiedziono, że stosowany zapobiegawczo walacyklowir, jednocześnie z bezpieczniejszymi  zachowaniami seksualnymi zmniejsza ryzyko przeniesienia opryszczki narządów płciowych u  dorosłych z prawidłową odpornością. Podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo zostało  przeprowadzone z udziałem 1484 par heteroseksualnych z prawidłową odpornością niezgodnych co  do zakażenia HSV-2. Wyniki wskazywały na znaczące ograniczenie ryzyka przeniesienia zakażenia  75% (objawy nabycia HSV-2), 50% (serokonwersji HSV-2) i 48% (całkowitego nabycia HSV-2) dla  walacyklowiru w porównaniu z placebo. W analizie subpopulacji z udziałem osobników  rozsiewających wirusa, walacyklowir znacząco zmniejszał rozsiewanie o 73% w porównaniu do  placebo (aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące zmniejszenia przeniesienia wirusa, patrz punkt  4.4). 

Zakażenia wirusem cytomegalii (patrz punkt 4.4) 

Zapobieganie zakażeniu CMV za pomocą walacyklowiru u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów (nerki, serce) zmniejsza częstość ostrego odrzucenia przeszczepu, wystąpienia zakażeń oportunistycznych i innych zakażeń wirusami grupy Herpes (HSV, VZV). 

Nie istnieją bezpośrednie badania porównawcze w stosunku do walgancyklowiru, umożliwiające określenie optymalnego rodzaju terapii u pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Wchłanianie 

Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru. Biodostępność acyklowiru z walacyklowiru jest około 3.3 do 5,5-krotnie większa niż obserwowana dawniej po doustnym podaniu acyklowiru. Po podaniu doustnym walacyklowir wchłania się dobrze i szybko oraz niemal całkowicie ulega przekształceniu do  acyklowiru i waliny. To przekształcenie zachodzi prawdopodobnie za pośrednictwem enzymu, wyizolowanego z ludzkiej wątroby, zwanego hydrolazą walacyklowiru. Po podaniu walacyklowiru w  dawce 1000 mg, biodostępność acyklowiru wynosi 54% i nie zmienia się podczas przyjmowania leku  wraz z pokarmem. Farmakokinetyka walacyklowiru nie jest proporcjonalna do dawki. Szybkość i stopień wchłaniania ulega zmniejszeniu wraz ze zwiększeniem dawki, dając w konsekwencji mniej niż proporcjonalny wzrost Cmax w zakresie dawek terapeutycznych i zmniejszoną biodostępność w  zakresie dawek powyżej 500 mg. Przybliżone parametry farmakokinetyczne acyklowiru po podaniu pojedynczej dawki od 250 do 2000 mg walacyklowiru zdrowym ochotnikom z prawidłową czynnością nerek przedstawiono w poniższej tabeli.

Parametr 

farmakokinetyczny 

acyklowiru
250 mg (N=15) 
500 mg (N=15) 
1000 mg  

(N=15)
2000 mg  

(N=8)
Cmax 
mikrogramy/ml 
2,20 ± 0,38 
3,37 ± 0,95 
5,20 ± 1,92 
8,30 ± 1,43
Tmax 
godziny (h) 
0,75 (0,75-1,5) 
1,0 (0,75-2,5) 
2,0 (0,75-3,0) 
2,0 (1,5-3,0)
AUC 
h·mikrogramy/ml 
5,50 ± 0,82 
11,1 ± 1,75 
18,9 ± 4,51 
29,5 ± 6,36

10 

Cmax = stężenie maksymalne; Tmax = czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego; AUC = pole pod krzywą  zależności stężenia od czasu. Wartości Cmax i AUC oznaczają średnią ± odchylenie standardowe.  Wartości Tmax oznaczają medianę i zakres. 

Maksymalne stężenie niezmienionego walacyklowiru w osoczu wynosi tylko 4% maksymalnego  stężenia acyklowiru i występuje zazwyczaj 30-100 min po podaniu leku, a po trzech godzinach jest  nieoznaczalne. Profil farmakokinetyczny walacyklowiru i acyklowiru jest podobny po podaniu  jednorazowym i po podaniu wielokrotnym. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirusem  opryszczki zwykłej i HIV nie zmienia w sposób istotny parametrów farmakokinetycznych  walacyklowiru i acyklowiru po podaniu doustnym walacyklowiru w porównaniu ze zdrowymi  dorosłymi. U biorców przeszczepów, przyjmujących walacyklowir w dawce 2000 mg 4 razy na dobę,  maksymalne stężenie acyklowiru jest podobne lub większe od stwierdzanego u zdrowych ochotników,  otrzymujących taką samą dawkę. Wyliczone dobowe AUC są istotnie większe. 

Dystrybucja 

Wiązanie walacyklowiru z białkami osocza jest bardzo słabe (15%). Przenikanie do płynu mózgowo rdzeniowego (CSF), określone jako stosunek AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym i w osoczu, nie  zależy od czynności nerek i wynosiło około 25% dla acyklowiru i metabolitu 8-OH-ACV oraz około  2,5% dla metabolitu CMMG. 

Metabolizm 

Po podaniu doustnym walacyklowir jest przekształcany w acyklowir i L-walinę w wyniku  metabolizmu pierwszego przejścia w jelitach lub wątrobie. Acyklowir jest przekształcany w małym  stopniu do metabolitów 9-(karboksymetoksy) metyloguaniny (CMMG) za pośrednictwem  dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej i do 8-hydroksy-acyklowiru (8-OH-ACV) za  pośrednictwem oksydazy aldehydowej. Około 88% całkowitego osoczowego narażenia jest związane z acyklowirem, 11% z CMMG i 1% z 8-OH-ACV. Ani walacyklowir ani acyklowir nie są  metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. 

Wydalanie 

Walacyklowir jest wydalany z moczem, głównie jako acyklowir (ponad 80% dawki) oraz jako  metabolit CMMG (około 14% dawki). Metabolit 8-OH-ACV jest wykrywany w moczu jedynie w  małych ilościach (<2% dawki). Mniej niż 1% przyjętej dawki walacyklowiru jest wykrywane w  moczu w postaci niezmienionej. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania  acyklowiru w fazie eliminacji z osocza, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym,  wynosi około 3 godzin. 

Szczególne grupy pacjentów 

Zaburzenia czynności nerek 

Wydalanie acyklowiru zależy od czynności nerek, a narażenie na acyklowir zwiększa się ze wzrostem  nasilenia zaburzeń czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, średni okres półtrwania  acyklowiru w fazie eliminacji po podaniu walacyklowiru wynosi około 14 godzin, w porównaniu do 3  godzin w przypadku prawidłowej czynności nerek (patrz punkt 4.2). 

Narażenie na acyklowir i jego metabolity: CMMG i 8-OH-ACV w osoczu i płynie mózgowo rdzeniowym (CSF) były oceniane w stanie stacjonarnym po wielokrotnym podaniu walacyklowiru u 6  uczestników z prawidłową czynnością nerek (średni klirens kreatyniny 111 ml/min, zakres 91-144  ml/min), którym podawano 2000 mg co 6 godzin i u 3 uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności  nerek (średni klirens kreatyniny 26 ml/min, zakres 17-31 ml/min), którym podawano 1500 mg co 12  godzin. Zarówno w osoczu jak i w CSF stężenia acyklowiru, CMMG i 8-OH-ACV były średnio  odpowiednio 2, 4 i 5-6-krotnie większe u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu  do oznaczanych u osób z prawidłową czynnością nerek. 

Zaburzenie czynności wątroby 

Dane farmakokinetyczne wskazują, że zaburzenie czynności wątroby zmniejsza szybkość, lecz nie stopień, przekształcania walacyklowiru do acyklowiru. Okres półtrwania acyklowiru nie jest

11 

zaburzony. 

Kobiety w ciąży 

Badania farmakokinetyki walacyklowiru i acyklowiru w okresie późnej ciąży wskazują, że ciąża nie wpływa na farmakokinetykę walacyklowiru. 

Przenikanie do mleka kobiecego 

Po doustnym podaniu walacyklowiru w dawce 500 mg, maksymalne stężenia acyklowiru (Cmax) w  mleku kobiecym wynosiły od 0,5 do 2,3 krotności wartości stężeń acyklowiru w surowicy matki.  Mediana stężeń acyklowiru w mleku kobiecym wynosiła 2,24 mikrogramy/ml (9,95 mikromola/l).  Podawanie matce walacyklowiru w dawce 500 mg dwa razy na dobę może powodować narażenie  karmionego oseska na doustną dobową dawkę acyklowiru około 0,61 mg/kg mc./dobę. Okres  półtrwania acyklowiru w fazie eliminacji z mleka kobiecego był podobny do otrzymanego dla surowicy. Walacyklowir w postaci niezmienionej nie był wykrywany w surowicy matczynej, mleku  kobiecym ani moczu oseska. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Dane z badań nieklinicznych uzyskane na podstawie konwencjonalnych testów bezpieczeństwa, badań  toksyczności dawek wielokrotnych, genotoksyczności i potencjału rakotwórczego nie wykazały  szczególnego zagrożenia dla człowieka. 

Walacyklowir podawany doustnie samicom i samcom szczura nie wykazywał wpływu na płodność. Walacyklowir nie wykazywał właściwości teratogennych w badaniach przeprowadzonych na  szczurach i królikach. Walacyklowir jest prawie całkowicie metabolizowany do acyklowiru. W badaniach standardowych, acyklowir podawany podskórnie szczurom lub królikom nie wykazywał właściwości teratogennych. W dodatkowych badaniach u samic szczura obserwowano wady płodów i  toksyczność dla matek po podskórnym podaniu dawek zapewniających stężenie leku w osoczu na  poziomie 100 mikrogramów/ml (>10-krotnie większych niż po pojedynczej dawce 2000 mg u ludzi z  prawidłową czynnością nerek). 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Rdzeń tabletki 

Celuloza mikrokrystaliczna 

Powidon 

Magnezu stearynian  

Otoczka tabletki 

Opadry White Y-5-7068: 

Hypromeloza 3 cP 

Hydroksypropyloceluloza 

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Makrogol 400 

Hypromeloza 50 cP 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

30 miesięcy 

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

12 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 

Wielkości opakowań: 3, 10, 14, 20, 21, 24, 30, 42, 50, 60, 90 i 100 tabletek powlekanych 

Pojemniki plastikowe HDPE z nakrętką z wieczkiem LDPE. 

Wielkości opakowań: 10, 30, 100, 250 tabletek powlekanych. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

Opakowania zarejestrowane w Polsce: 10 lub 42 tabletek powlekanych (blistry). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania  

Brak szczególnych wymagań. 

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z  lokalnymi przepisami.  

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Actavis Group PTC ehf 

Reykjavíkurvegi 76-78 

220 Hafnarfjörður 

Islandia 

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 15847 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

10.08.2009 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

21.07.2011

13