CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Axotret 

10 mg, kapsułki, miękkie 

Axotret 

20 mg, kapsułki, miękkie 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Axotret, 10 mg: 1 kapsułka, miękka zawiera 10 mg izotretynoiny (Isotretinoinum).  Axotret, 20 mg: 1 kapsułka, miękka zawiera 20 mg izotretynoiny (Isotretinoinum).  

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Kapsułki, miękkie 

Axotret, 10 mg: jasnoróżowe nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe o owalnym kształcie, z napisem  ‘RR’ nadrukowanym atramentem, zawierające pomarańczowo-żółtą oleistą ciecz. 

Axotret, 20 mg: kasztanowe nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe o owalnym kształcie, z napisem  ‘RR’ nadrukowanym atramentem, zawierające pomarańczowo-żółtą oleistą ciecz. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Ciężkie postaci trądziku (jak trądzik guzkowy lub skupiony, lub trądzik z ryzykiem powstawania  trwałych blizn) oporne na odpowiednio przeprowadzone standardowe leczenie działającymi ogólnie  lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Izotretynoinę może przepisywać jedynie lekarz dermatolog mający doświadczenie w stosowaniu  działających ogólnie retynoidów w przebiegu ciężkich postaci trądziku i pełną wiedzę o ryzyku  związanym ze stosowaniem izotretynoiny oraz wymogach dotyczących monitorowania pacjenta  podczas stosowania izotretynoiny.  

Kapsułki należy przyjmować z pokarmem, raz lub dwa razy na dobę. 

Dorośli, w tym młodzież i osoby w podeszłym wieku 

Leczenie izotretynoiną należy rozpoczynać od dawki 0,5 mg/kg masy ciała (mc.) na dobę. Odpowiedź  na leczenie izotretynoiną oraz niektóre działania niepożądane zależą od dawki i różnią się u  poszczególnych pacjentów. Z tego względu podczas terapii konieczne jest indywidualne dostosowanie  dawki produktu leczniczego. Dla większości pacjentów odpowiednia dawka wynosi od 0,5 mg/kg mc.  do 1 mg/kg mc. na dobę. 

Długotrwała remisja oraz odsetek nawrotów choroby zależą bardziej od całkowitej podanej dawki niż  od czasu leczenia lub dawki dobowej. Wykazano, że przekroczenie dawki skumulowanej leku 

1 

120-150 mg/kg mc. nie przynosi istotnych dodatkowych korzyści. Czas trwania leczenia zależy od  indywidualnej dawki dobowej. Zwykle leczenie przez 16 do 24 tygodni jest wystarczające do  uzyskania remisji. 

U większości pacjentów objawy trądziku ustępują całkowicie po jednym cyklu leczenia. W razie  wyraźnego nawrotu choroby można rozważyć powtórzenie cyklu leczenia izotretynoiną z  zastosowaniem takiej samej dawki dobowej oraz skumulowanej leku. Ze względu na to, że dalsze  ustępowanie objawów trądziku może wystąpić w czasie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia, nie  należy brać pod uwagę ponownego cyklu leczenia przed upływem tego czasu. 

Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek 

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek leczenie należy rozpoczynać od mniejszej dawki (np.  10 mg na dobę). Dawkę należy następnie zwiększać do 1 mg/kg mc. na dobę lub do maksymalnej  dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.4 ). 

Stosowanie u dzieci 

Izotretynoina nie jest wskazana w leczeniu trądziku przed okresem dojrzewania i nie zaleca się jej  stosowania u dzieci poniżej 12 lat. 

Stosowanie u pacjentów nietolerujących produktu leczniczego 

U pacjentów z ciężką nietolerancją zalecanej dawki produktu leczniczego można kontynuować  leczenie mniejszą dawką produktu leczniczego, co wiąże się z wydłużeniem czasu leczenia oraz  większym ryzykiem nawrotu choroby. Aby uzyskać możliwie największą skuteczność leczenia, należy kontynuować leczenie największą dawką tolerowaną przez pacjenta. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancję czynną, olej sojowy (orzeszki ziemne lub soję) lub na którąkolwiek  substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 

Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży i karmiących piersią (patrz punkt 4.6). 

Izotretynoina jest przeciwwskazana u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie są spełnione wszystkie  wymagania Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkt 4.4). 

Izotretynoina jest również przeciwwskazana u pacjentów: 

− z niewydolnością wątroby 

− ze znacznie zwiększonymi stężeniami lipidów we krwi 

− z hiperwitaminozą A 

− przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkt 4.5). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Program Zapobiegania Ciąży 

Produkt leczniczy Axotret ma DZIAŁANIE TERATOGENNE. 

Stosowanie izotretynoiny u kobiet w wieku rozrodczym jest przeciwwskazane, chyba, że są spełnione  wszystkie wymienione poniżej wymagania Programu Zapobiegania Ciąży: 

− U pacjentki występuje ciężka postać trądziku (trądzik guzkowy lub skupiony, lub trądzik z  ryzykiem powstawania trwałych blizn) oporna na odpowiednio przeprowadzone standardowe  leczenie działającymi ogólnie lekami przeciwbakteryjnymi i lekami stosowanymi miejscowo  (patrz punkt 4.1). 

− Pacjentka jest świadoma ryzyka działania teratogennego produktu leczniczego.

2 

− Pacjentka rozumie konieczność regularnego przeprowadzania kontroli lekarskiej co miesiąc. 

− Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność stosowania w sposób ciągły skutecznej  antykoncepcji, zaczynając na 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia, podczas całego okresu  leczenia oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu terapii. Pacjentka powinna stosować, co najmniej  jedną, a najlepiej dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę mechaniczną. 

− Nawet, jeśli u pacjentki nie występują miesiączki, pacjentka musi przestrzegać wszystkich  zaleceń skutecznej antykoncepcji. 

− Pacjentka jest zdolna do stosowania skutecznych metod antykoncepcji. 

− Pacjentka została poinformowana o potencjalnych konsekwencjach zajścia w ciążę, jest ich  świadoma i rozumie konieczność natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie  podejrzenia, że zaszła w ciążę. 

− Pacjentka rozumie i akceptuje konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed  leczeniem, w trakcie terapii oraz po 5 tygodniach po jej zakończeniu. 

− Pacjentka potwierdziła, że zna i rozumie zagrożenia wynikające z leczenia izotretynoiną  i konieczność zachowania środków ostrożności związanych z leczeniem izotretynoiną. 

Opisane wymagania dotyczą także kobiet, które aktualnie nie są aktywne seksualnie, z wyjątkiem  przypadków, gdy lekarz przepisujący produkt leczniczy stwierdził, że w danym przypadku nie ma  ryzyka zajścia w ciążę. 

Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi mieć pewność, że: 

− Pacjentka przestrzega opisanych powyżej wymagań dotyczących zapobiegania ciąży  i oświadczyła, że zrozumiała je wystarczająco. 

− Pacjentka potwierdziła, że uznaje wymienione powyżej wymagania. 

− Pacjentka stosowała co najmniej na 1 miesiąc przez rozpoczęciem leczenia przynajmniej  minimum jedną, a najlepiej dwie metody skutecznej antykoncepcji, w tym metodę mechaniczną  i będzie je nadal stosować podczas całego okresu leczenia izotretynoiną oraz co najmniej przez  jeden miesiąc po zakończeniu stosowania izotretynoiny. 

− U pacjentki uzyskano negatywne wyniki testów ciążowych przeprowadzonych przed leczeniem,  podczas leczenia oraz 5 tygodni po zakończeniu leczenia. Należy odnotować daty i wyniki  testów ciążowych w dokumentacji. 

Antykoncepcja 

Pacjentka musi otrzymać szczegółowe informacje dotyczące metod zapobiegania ciąży, a jeżeli  pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, należy ją skierować do osoby, która udzieli  odpowiedniej porady w zakresie antykoncepcji. 

Jako niezbędne minimum, pacjentki, które mogą zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną  skuteczną metodę antykoncepcji. Najlepiej jest jednak, kiedy pacjentka stosuje jednocześnie dwie  uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę mechaniczną. Antykoncepcję należy stosować co najmniej przez jeden miesiąc po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny nawet jeśli pacjentka nie  miesiączkuje. 

Testy ciążowe

3 

Zaleca się przeprowadzanie - pod nadzorem lekarza - testów ciążowych, z czułością co najmniej  25 mIU/ml, w pierwszych trzech dniach cyklu miesiączkowego, w sposób opisany poniżej. 

Przed rozpoczęciem leczenia 

W celu wykluczenia prawdopodobieństwa ciąży przed rozpoczęciem stosowania środków  antykoncepcyjnych, należy przeprowadzić wstępny test ciążowy pod nadzorem lekarza, a datę i wynik  testu należy odnotować w dokumentacji. Termin wykonania testu ciążowego u pacjentek  z nieregularnymi miesiączkami należy ustalić uwzględniając aktywność seksualną pacjentek i należy  go przeprowadzić po upływie około trzech tygodni po ostatnim stosunku płciowym bez  zabezpieczenia antykoncepcyjnego. Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien przeszkolić  pacjentkę jak stosować środki antykoncepcyjne. 

Podczas wizyty, w czasie której lekarz przepisze izotretynoinę lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą,  należy także przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem lekarza, a jeśli pacjentka nie stosowała  skutecznej antykoncepcji co najmniej przez 1 miesiąc, termin wizyty u lekarza należy odpowiednio  przesunąć. Test ten powinien dać pewność, że pacjentka nie jest w ciąży w czasie rozpoczynania  leczenia izotretynoiną. 

Wizyty kontrolne w czasie leczenia 

Wizyty kontrolne należy przeprowadzać co 28 dni. O konieczności przeprowadzania co miesiąc  testów ciążowych decyduje lekarz, biorąc pod uwagę miejscową praktykę, w tym aktywność  seksualną pacjentki oraz wywiad dotyczący ostatnich cykli miesiączkowych (nieprawidłowe  krwawienia miesiączkowe, brak cyklu miesiączkowego lub całkowity brak miesiączek).  O ile to będzie konieczne, dalsze testy ciążowe należy przeprowadzać w dniu wizyty albo w okresie  do trzech dni przed wizytą u lekarza przepisującego produkt leczniczy. 

Zakończenie terapii 

Po pięciu tygodniach po zakończeniu leczenia izotretynoiną u pacjentek należy przeprowadzić ostatni  test ciążowy, aby mieć pewność, że pacjentka nie jest w ciąży. 

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania produktu leczniczego 

Izotretynoinę dla kobiet w wieku rozrodczym należy wypisywać w ilości wystarczającej na 30 dni  leczenia, a kontynuowanie terapii wymaga ponownego wypisania recepty. Najlepiej jest, gdy  wykonanie testu ciążowego, przepisanie i wydanie produktu leczniczego mają miejsce w tym samym  dniu. Zrealizowanie recepty powinno nastąpić nie później niż w ciągu 7 dni po przepisaniu  izotretynoiny przez lekarza. 

Mężczyźni 

Dostępne dane wskazują, że narażenie ciężarnej kobiety na izotretynoinę zawartą w nasieniu  pacjentów przyjmujących izotretynoinę nie wystarcza, aby wystąpiło działanie teratogenne. 

Należy zwrócić uwagę mężczyźnie, że nie wolno mu dzielić się produktem z żadną inną osobą, szczególnie z kobietami. 

Inne środki ostrożności 

Należy zwrócić uwagę pacjentów na to, że produktu leczniczego Axotret nie wolno nigdy  przekazywać innym osobom, a niezużyte kapsułki należy po zakończeniu leczenia zwrócić do apteki. 

Podczas leczenia i w okresie jednego miesiąca po zakończeniu przyjmowania izotretynoiny pacjenci  nie powinni być dawcami krwi, ze względu na potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu, w przypadku, gdy krew została przetoczona kobiecie w ciąży.

4 

Materiały edukacyjne 

W celu uniknięcia narażenia płodów na izotretynoinę, podmiot odpowiedzialny udostępni lekarzom,  farmaceutom i pacjentom materiały edukacyjne w celu zwiększenia skuteczności ostrzeżeń  dotyczących właściwości teratogennych izotretynoiny, dostarczenia informacji i wskazówek na temat  stosowania antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności przeprowadzania testów  ciążowych.  

Lekarz powinien udzielić wszystkim pacjentom, zarówno mężczyznom, jak i kobietom, pełnej  informacji dotyczącej ryzyka działania teratogennego izotretynoiny i dokładnych wyjaśnień  dotyczących metod zapobiegania ciąży, określonych w Programie Zapobiegania Ciąży. 

Zaburzenia psychiczne 

U pacjentów przyjmujących izotretynoinę opisywano depresję, zaostrzenie objawów depresyjnych,  lęk, skłonność do agresji, zmiany nastroju, objawy psychotyczne oraz rzadko próby samobójcze, myśli  samobójcze i samobójstwa (patrz punkt 4.8). Szczególną ostrożność należy zachować podczas  stosowania izotretynoiny u pacjentów z depresją w wywiadzie. Wszyscy pacjenci powinni być  monitorowani pod kątem objawów depresji i w razie potrzeby kierowani na odpowiednie leczenie.  Przerwanie leczenia izotretynoiną może nie być wystarczające do złagodzenia objawów, dlatego może  być konieczna dokładna ocena psychiatry lub psychologa. 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej 

Na początku terapii niekiedy obserwuje się zaostrzenie objawów trądziku, jednak ustępuje ono wraz z  kontynuacją leczenia, zwykle w ciągu 7 – 10 dni i przeważnie nie ma potrzeby zmiany dawkowania  izotretynoiny. 

Należy unikać ekspozycji na intensywne promieniowanie słoneczne lub promieniowanie  ultrafioletowe. W razie konieczności, należy zastosować produkty zawierające filtry UV, co najmniej  o wartości SPF 15. 

U pacjentów przyjmujących izotretynoinę oraz w okresie do 5-6 miesięcy po zakończeniu terapii  należy unikać agresywnej chemicznej dermabrazji oraz leczenia skóry laserem, występuje bowiem  wówczas ryzyko powstawania blizn o nietypowym umiejscowieniu oraz rzadziej pozapalnych  przebarwień lub odbarwień w leczonych miejscach skóry. Co najmniej do 6 miesięcy po zakończeniu  leczenia izotretynoiną należy zaniechać depilacji z użyciem wosku, z uwagi na ryzyko zerwania  naskórka. 

Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami  keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ  mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry (patrz punkt 4.5). 

Należy poradzić pacjentom, żeby od początku leczenia izotretynoiną stosowali do nawilżenia skóry  maść lub krem oraz balsam do ust, ponieważ izotretynoina powoduje wysuszenie skóry i ust. 

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych (np.  rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka) związanych ze stosowaniem izotretynoiny. Ze względu na to, że zdarzenia te mogą być trudne do  odróżnienia od innych reakcji skórnych, które mogą wystąpić (patrz punkt 4.8), pacjenci powinni być  poinformowani o możliwych objawach przedmiotowych i podmiotowych i uważnie monitorowani w  kierunku ciężkich reakcji skórnych. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie ciężkiej reakcji skórnej,  leczenie izotretynoiną należy przerwać. 

Reakcje alergiczne

5 

Opisywano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych, w niektórych przypadkach po uprzednim  miejscowym stosowaniu retynoidów. Niezbyt często zgłaszano skórne reakcje alergiczne. Donoszono  o ciężkich przypadkach alergicznego zapalenia naczyń, często z plamicą (siniaki i czerwone plamy)  w obrębie kończyn oraz z innymi objawami niedotyczącymi skóry. W razie wystąpienia ciężkich  reakcji alergicznych należy przerwać leczenie i starannie obserwować pacjenta. 

Zaburzenia oka 

Suchość oczu, zmętnienie rogówki, pogorszenie widzenia w ciemnościach i zapalenie rogówki na ogół  ustępuje po przerwaniu leczenia. Suchość oczu można łagodzić stosując maść nawilżającą do oczu  albo preparat zastępujący łzy. Może wystąpić nietolerancja na soczewki kontaktowe, co może  oznaczać, że podczas leczenia pacjent będzie musiał nosić okulary. 

Opisywano ponadto niedowidzenie o zmroku, które u niektórych pacjentów pojawiało się nagle (patrz  punkt 4.7). Pacjentów z zaburzeniami widzenia należy skierować do okulisty. Może być konieczne  przerwanie stosowania izotretynoiny. 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej 

Opisywano występowanie bólów mięśni, bólów stawów oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy  kreatynowej w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących izotretynoinę, szczególnie u osób  wykonujących intensywny wysiłek fizyczny (patrz punkt 4.8). 

Po kilkuletnim stosowaniu izotretynoiny w bardzo dużych dawkach w leczeniu zaburzeń rogowacenia  obserwowano zmiany kostne, w tym przedwczesne zarastanie chrząstek nasadowych, przerost kości i  zwapnienia w ścięgnach i więzadłach. W tej grupie pacjentów stosowano na ogół znacznie większe  dawki, dłuższy czas leczenia i większe dawki skumulowane, w porównaniu do stosowanych w  leczeniu trądziku. 

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe 

Opisano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, przy czym część dotyczyła  pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracykliny (patrz punkty 4.3 i 4.5). Objawy przedmiotowe i  podmiotowe łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego są następujące: ból głowy, nudności i  wymioty, zaburzenia widzenia i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Pacjenci, u których pojawia się  łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, muszą natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną. 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 

Należy kontrolować aktywność enzymów wątrobowych przed leczeniem, po upływie 1 miesiąca po  rozpoczęciu leczenia a następnie, co 3 miesiące, o ile nie będzie wskazań klinicznych do częstszego  ich kontrolowania. Opisywano przemijające i odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz. W  wielu przypadkach wartości te mieściły się w zakresie prawidłowych wartości i podczas leczenia  powracały do stanu początkowego. Gdyby jednak doszło do utrzymującego się i klinicznie istotnego  zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie  leczenia izotretynoiną. 

Niewydolność nerek 

Zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek nie mają wpływu na właściwości  farmakokinetyczne izotretynoiny. Dlatego też produkt leczniczy można stosować u pacjentów z  niewydolnością nerek. Zaleca się jednak rozpoczynanie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie jej do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta (patrz punkt 4.2). 

Metabolizm lipidów

6 

Należy kontrolować stężenia lipidów w surowicy (na czczo) przed leczeniem, po upływie 1 miesiąca  po rozpoczęciu leczenia, a następnie, co 3 miesiące, o ile nie będzie wskazań klinicznych do  częstszego ich kontrolowania. Zwiększone stężenia lipidów powracają na ogół do wartości  prawidłowych po zmniejszeniu dawki lub zakończeniu terapii, może również wystąpić odpowiedź na  zmianę diety.  

Opisywano związek między stosowaniem izotretynoiny a zwiększeniem stężeń trójglicerydów w  osoczu. Należy zaprzestać leczenia izotretynoiną, jeżeli nie udaje ustabilizować hipertrójglicerydemii  do osiągnięcia odpowiedniego stężenia trójglicerydów w osoczu lub kiedy występują objawy  zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Stężenia trójglicerydów ponad 800 mg/dl lub 9 mmol/l mogą  wystąpić w przebiegu ostrego zapalenia trzustki, które może prowadzić do zgonu. 

Zaburzenia żołądka i jelit 

Stosowanie izotretynoiny wiązało się z wystąpieniem zapalnych chorób jelit (w tym choroby  Leśniowskiego-Crohna) u pacjentów bez zaburzeń jelitowych w wywiadzie. W razie wystąpienia  ciężkiej biegunki (krwotocznej) należy natychmiast zaprzestać leczenia izotretynoiną. 

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka 

U pacjentów z cukrzycą, otyłością, u alkoholików lub u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu  lipidów, leczonych izotretynoiną, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężeń lipidów w  surowicy i (lub) stężenia glukozy we krwi. Opisywano zwiększone stężenia glukozy we krwi na czczo  oraz rozpoznano nowe przypadki cukrzycy w czasie leczenia izotretynoiną. 

Axotret zawiera niewielkie ilości etanolu (alkoholu), w ilości poniżej 100 mg na dawkę.  Axotret zawiera olej sojowy. Nie stosować w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne  albo soję.  

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Ze względu na ryzyko hiperwitaminozy A pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować leków  zawierających witaminę A. 

Opisywano przypadki łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu) podczas  jednoczesnego stosowania izotretynoiny i tetracyklin. Dlatego należy unikać jednoczesnego  stosowania izotretynoiny z tetracyklinami (patrz punkty 4.3 i 4.4).  

Należy unikać jednoczesnego stosowania izotretynoiny z podawanymi miejscowo lekami  keratolitycznymi lub produktami złuszczającymi stosowanymi w leczeniu trądziku, ponieważ  mogłoby wystąpić nadmierne podrażnienie skóry (patrz punkt 4.4). 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Izotretynoina stosowana w czasie ciąży powoduje ciężkie wady wrodzone. 

Produkt leczniczy Axotret jest przeciwwskazany (patrz punkt 4.3) w okresie ciąży. Kobiety w wieku  rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie (oraz do czterech tygodni po  zakończeniu) leczenia.

Stosowanie izotretynoiny w okresie ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).  Jeżeli pomimo zachowania wymaganych, wymienionych środków ostrożności w czasie  stosowania izotretynoiny lub w ciągu miesiąca po zaprzestaniu jej przyjmowania pacjentka  zajdzie w ciążę, istnieje duże ryzyko wystąpienia bardzo ciężkich wad rozwojowych u płodu.

7 

Do wad rozwojowych, które są związane z ekspozycją na izotretynoinę należą: wady ośrodkowego  układu nerwowego (wodogłowie, wady rozwojowe/zniekształcenia móżdżku, małogłowie),  zniekształcenia twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha zewnętrznego (brak ucha zewnętrznego,  małe zewnętrzne przewody słuchowe lub ich brak), wady oka (małoocze), wady układu sercowo naczyniowego (wady rozwojowe wspólnego pnia tętniczego, takie jak tetralogia Fallota, przełożenie  wielkich naczyń, defekty przegrody), wady grasicy i przytarczyc. Ponadto, częściej występują  poronienia samoistne. 

Jeżeli podczas leczenia izotretynoiną kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi być przerwane. Pacjentkę należy skierować do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w dziedzinie  teratologii, w celu przeprowadzenia badań i uzyskania porady. 

Karmienie piersią 

Izotretynoina jest związkiem silnie lipofilnym, dlatego jest bardzo prawdopodobne, że przenika do  mleka kobiecego. 

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u matki i dziecka, stosowanie izotretynoiny w okresie  karmienia piersią jest przeciwwskazane. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Podczas leczenia izotretynoiną w szeregu przypadków występowało osłabienie widzenia w nocy, które w rzadkich przypadkach utrzymywało się po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponieważ  wystąpiło ono u niektórych pacjentów nagle, należy zwracać uwagę pacjentów na możliwość  wystąpienia tego zaburzenia i ostrzec, aby zachowali ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów  i obsługiwania maszyn. 

Senność, zawroty głowy i zaburzenia widzenia obserwowano bardzo rzadko. Pacjentów należy  ostrzec, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów, nie powinni prowadzić pojazdów ani  uczestniczyć w innych aktywnościach, gdzie mogliby narazić siebie lub innych na niebezpieczeństwo. 

4.8 Działania niepożądane 

Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych podczas stosowania izotretynoiny należą: suchość  błon śluzowych, np. warg, zapalenie warg, suchość błony śluzowej nosa, krwawienia z nosa, oraz oka,  zapalenie spojówek, suchość skóry. Niektóre działania niepożądane izotretynoiny zależą od dawki.  Objawy niepożądane na ogół ustępują po zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia, niektóre mogą  jednak utrzymywać się po zakończeniu leczenia.

Klasyfikacja układów i narządów  MedDRA

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zakażenia (skóry i błon śluzowych) wywołane przez bakterie  Gram-dodatnie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często (≥1/10) 
niedokrwistość, przyspieszone OB, małopłytkowość,  nadpłytkowość
Często (≥1/100 do <1/10) 
neutropenia
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
limfadenopatia
Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) 
alergiczne reakcje skórne, reakcje anafilaktyczne,  nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
cukrzyca, hiperurykemia
Zaburzenia psychiczne:
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) 
depresja, pogłębienie objawów depresji, skłonność do agresji,  lęk, zmiany nastroju
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zaburzenia zachowania, zaburzenia psychotyczne, myśli 

8 

samobójcze, próby samobójcze, samobójstwo
Zaburzenia układu nerwowego:
Często (≥1/100 do <1/10) 
ból głowy
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, drgawki, senność,  zawroty głowy
Zaburzenia oka:
Bardzo często (≥1/10) 
zapalenie powiek, zapalenie spojówek, suchość oka,  podrażnienie oka
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
nieostre widzenie, zaćma, ślepota barw (zaburzenia widzenia  barw), nietolerancja soczewek kontaktowych, zmętnienie  rogówki, pogorszenie widzenia w ciemności, zapalenie  rogówki, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (objaw łagodnego  nadciśnienia wewnątrzczaszkowego), światłowstręt, zaburzenia  widzenia 
Zaburzenia ucha i błędnika:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zaburzenia słuchu
Zaburzenia naczyniowe:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zapalenie naczyń (np. ziarniniak Wegenera, alergiczne  zapalenie naczyń)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często (≥1/100 do <1/10) 
krwawienia z nosa, suchość błony śluzowej nosa, zapalenie  jamy nosowo-gardłowej
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
skurcz oskrzeli (szczególnie u pacjentów chorych na astmę),  chrypka
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita krętego, suchość błony  śluzowej gardła, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka  krwotoczna i choroba zapalna jelit, nudności, zapalenie trzustki  (patrz: punkt 4.4)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często (≥1/10) 
zwiększona aktywność aminotransferaz (patrz: punkt 4.4)
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często (≥1/10) 
zapalenie czerwieni warg, zapalenie skóry, suchość skóry,  miejscowe złuszczanie skóry, świąd, wysypka rumieniowa,  kruchość skóry (ryzyko urazu w wyniku tarcia)
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) 
łysienie
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
trądzik piorunujący, zaostrzenie objawów trądziku (nawrót  trądziku), rumień (twarzy), wykwity, zaburzenia włosów,  hirsutyzm, dystrofia paznokci, zanokcica, reakcje  nadwrażliwości na światło, ziarniniak ropotwórczy,  przebarwienie skóry, zwiększona potliwość
Częstość nieznana* 
rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczno rozpływna martwica naskórka; ciężka wysypka skórna (rumień  wielopostaciowy) pojawiająca się początkowo jako okrągłe  plamy często z pęcherzykiem w środku, zwykle na ramiona i  rękach lub nogach i stopach, ale może dotyczyć także  wszystkich części ciała. Jeśli wysypka się rozwinie, pacjent  powinien przerwać leczenie produktem leczniczym Axotret i  skontaktować się z lekarzem.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często (≥1/10) 
bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców (zwłaszcza u dzieci i  młodzieży)
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zapalenie stawów, wapnica (zwapnienia więzadeł i ścięgien),  przedwczesne kostnienie chrząstek nasadowych, wyrośle  kostne (nadmierne kostnienie), zmniejszenie gęstości kości, 

9

zapalenie ścięgien, rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
kłębuszkowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
nadmierne tworzenie ziarniny, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne:
Bardzo często (≥1/10) 
zwiększone stężenie trójglicerydów w surowicy krwi,  zmniejszone stężenie lipoprotein o dużej gęstości
Często (≥1/100 do <1/10) 
zwiększone stężenie cholesterolu w surowicy krwi, zwiększone  stężenie glukozy we krwi, krwiomocz, białkomocz
Bardzo rzadko (≤1/10 000) 
zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi

* częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych 

Występowanie działań niepożądanych zostało wyliczone nad podstawie danych z badań klinicznych  obejmujących 842 pacjentów i z badań po wprowadzeniu izotretynoiny do obrotu. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych  

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

e-mail: ndl@urpl.gov.pl. 

4.9 Przedawkowanie 

Izotretynoina jest pochodną witaminy A. Toksyczność ostra izotretynoiny jest niewielka, jednak po  przypadkowym przedawkowaniu produktu leczniczego mogą wystąpić objawy hiperwitaminozy A.  Objawami ostrego działania toksycznego witaminy A są silne bóle głowy, nudności i wymioty,  senność, drażliwość i świąd. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przypadkowego lub umyślnego  przedawkowania izotretynoiny byłyby podobne. Należy się spodziewać, że objawy przedawkowania  są odwracalne i ustępują bez konieczności leczenia. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE  

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwtrądzikowe do stosowania ogólnego Kod ATC: D10 B A01 

Mechanizm działania 

Izotretynoina jest stereoizomerem kwasu all-trans-retynowego (tretynoiny). 

Dokładny mechanizm działania izotretynoiny nie został jeszcze szczegółowo wyjaśniony.  Stwierdzono jednak, że poprawa obrazu klinicznego w przebiegu ciężkiego trądziku jest związana z hamowaniem aktywności gruczołów łojowych oraz histologicznie potwierdzonym zmniejszeniem  gruczołów łojowych. Ponadto stwierdzono, że izotretynoina działa przeciwzapalnie na skórę. 

Skuteczność 

Nadmierne rogowacenie nabłonkowej wyściółki cebulek włosowych i gruczołów łojowych prowadzi  do łuszczenia się korneocytów do przewodu kanalika oraz jego zablokowania przez keratynę i  nadmierną ilość łoju. W wyniku tego dochodzi do powstania zaskórników i ostatecznie zmian  zapalnych. Izotretynoina hamuje proliferację komórek łojowych i w przebiegu trądziku działa w taki 

10 

sposób, że odtwarza prawidłowy proces różnicowania się tych komórek. Łój jest głównym substratem  sprzyjającym rozwojowi bakterii Propionibacterium acnes. Zmniejszenie jego wydzielania hamuje  więc namnażanie się bakterii w obrębie kanalika wyprowadzającego gruczołu łojowego. 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Wchłanianie 

Wchłanianie izotretynoiny z przewodu pokarmowego jest zmienne i liniowo zależne od dawki w  zakresie wartości terapeutycznych. Nie określono całkowitej biodostępności izotretynoiny, gdyż nie  ma postaci dożylnej leku przeznaczonej do stosowania u ludzi, jednak ekstrapolacja wyników  uzyskanych w doświadczeniach na psach wskazuje na niewielką i zmienną układową biodostępność.  Biodostępność produktu leczniczego, gdy jest podawany z pokarmem, jest dwa razy większa niż jego  biodostępność, gdy jest podawany na czczo. 

Dystrybucja 

Izotretynoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (99,9%). Nie  określono objętości dystrybucji izotretynoiny u człowieka, ponieważ nie ma postaci dożylnej  izotretynoiny przeznaczonej do stosowania u ludzi. Jest niewiele danych dotyczących dystrybucji  izotretynoiny do tkanek u ludzi. Stężenia izotretynoiny w naskórku są o połowę mniejsze niż w  surowicy krwi. Ze względu na słabą penetrację izotretynoiny do krwinek czerwonych, stężenie  izotretynoiny w osoczu krwi jest około 1,7 razy większe niż w pełnej krwi. 

Metabolizm 

Po podaniu doustnym izotretynoiny w osoczu krwi wyodrębniono trzy główne metabolity:  4-oksoizotretynoinę, tretynoinę (kwas all-trans-retynowy) i 4-oksotretynoinę. W szeregu badań  in vitro wykazano aktywność biologiczną tych metabolitów. W badaniu klinicznym wykazano, że 4- oksoizotretynoina jest istotnym elementem aktywności izotretynoiny (zmniejszenie wydzielania łoju,  pomimo tego, że nie ma wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu). Do innych, mniej  ważnych metabolitów, należą glukuronidy. Głównym metabolitem jest 4-oksoizotretynoina, której  stężenie w osoczu w stanie równowagi stężeń jest 2,5 razy większe niż stężenie substancji  macierzystej. 

Metabolizm tretynoiny jest związany z metabolizmem izotretynoiny, ponieważ izotretynoina i  tretynoina (kwas all-trans-retynowy) ulegają wzajemnym odwracalnym przemianom jedna w drugą  (interkonwersja). Szacuje się, że 20%-30% dawki izotretynoiny ulega izomeryzacji. 

Krążenie jelitowo-wątrobowe przypuszczalnie ma duże znaczenie w farmakokinetyce izotretynoiny u  ludzi. Badania metabolizmu in vitro wskazują, że w metabolizmie izotretynoiny do  4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy szereg enzymów CYP. Wydaje się, że żaden enzym nie  odgrywa dominującej roli. Izotretynoina i jej metabolity nie mają istotnego wpływu na aktywność  CYP. 

Eliminacja  

Po podaniu doustnym izotretynoiny znakowanej radioizotopem, podobne części dawki wykrywano w  moczu i kale. Po podaniu doustnym izotretynoiny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji w  postaci niezmienionej u pacjentów z trądzikiem wynosił średnio 19 godzin. Okres półtrwania  4-oksoizotretynoiny w końcowej fazie eliminacji jest dłuższy, wynosi średnio 29 godzin. 

Izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie. Po upływie dwóch tygodni po  zakończeniu leczenia izotretynoiną uzyskuje się stężenia właściwe dla endogennych retynoidów.  

Farmakokinetyka produktu leczniczego w szczególnych grupach pacjentów Stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane,  dlatego dostępne są ograniczone dane o właściwościach farmakokinetycznych produktu leczniczego w  tej populacji pacjentów. Niewydolność nerek nie prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu  osoczowego izotretynoiny ani 4-oksoizotretynoiny.

11 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Toksyczność ostra 

Toksyczność ostrą po podaniu doustnym izotretynoiny badano na różnych gatunkach zwierząt. U  królików LD50 wynosiła około 2000 mg/kg mc., u myszy – około 3000 mg/kg mc., a u szczurów  ponad 4000 mg/kg mc. 

Toksyczność przewlekła 

Dłogotrwałe badanie na szczurach trwające ponad 2 lata (w którym izotretynoinę podawano  w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg mc. na dobę) wykazało występowanie częściowego wypadania włosów i  zwiększenie stężeń trójglicerydów w osoczu krwi u szczurów, którym podawano większe dawki leku.  Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych izotretynoiny są u gryzoni podobne do  działań niepożądanych witaminy A. Nie obserwuje się jednak takich masywnych zwapnień tkanek  i narządów, jak u szczurów, którym podawano witaminę A. Zmiany w komórkach wątrobowych,  obserwowane podczas stosowania witaminy A nie występują podczas stosowania izotretynoiny. 

Wszystkie działania niepożądane, stanowiące zespół hiperwitaminozy A, ustępują samoistnie po  zakończeniu leczenia izotretynoiną. Nawet zwierzęta doświadczalne, których stan ogólny był zły, w  ciągu 1–2 tygodni w większości wyzdrowiały. 

Działanie teratogenne 

Podobnie jak w przypadku innych pochodnych witaminy A, w badaniach na zwierzętach wykazano,  że izotretynoina działa teratogennie i embriotoksycznie. 

Ze względu na działanie teratogenne izotretynoiny, jej stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym wiąże  się z konsekwencjami terapeutycznymi (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 4.6). 

Wpływ na płodność 

Izotretynoina przyjmowana w dawkach terapeutycznych przez mężczyzn nie ma wpływu na liczbę,  ruchliwość i budowę plemników oraz nie ma szkodliwego wpływu na tworzenie się i rozwój zarodka. 

Działanie mutagenne 

W badaniach in vitro oraz in vivo na zwierzętach okazało się, że izotretynoina nie ma działania  mutagennego ani rakotwórczego. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Uwodorniony olej sojowy 

Uwodorniony olej roślinny 

Wosk pszczeli biały 

Disodu edetynian 

Butylohydroksyanizol 

Olej sojowy rafinowany 

Otoczka (tylko dla Axotret, 10 mg): 

Żelatyna 

Glicerol 

Żelaza tlenek czerwony (E172) 

Tytanu dwutlenek (E171) 

Woda oczyszczona 

Otoczka (tylko dla Axotret, 20 mg): 

Żelatyna 

Glicerol

12 

Czerwień allura (E129) 

Błękit brylantowy (E133) 

Tytanu dwutlenek (E171) 

Woda oczyszczona 

Atrament do nadruku: 

Szelak 

Żelaza tlenek czarny (E172) 

N-butanol 

Glikol propylenowy 

Izopropanol 

Amonu wodorotlenek 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

3 lata. 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.  

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.  

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Opakowanie bezpośrednie: 

Blister PVC/PVDC/PE/PP/Aluminium, w tekturowym pudełku. 

Blister PVC/PVDC/PE/Aluminium/P/SL, w tekturowym pudełku. 

Blister PVC/PVDC/PE/Aluminium, w tekturowym pudełku. 

Wielkość opakowania:  

30 lub 60 kapsułek miękkich, umieszczonych w tekturowym pudełku. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 

Po zakończeniu leczenia, wszystkie pozostałe kapsułki należy usuwać zgodnie z miejscowymi  przepisami. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

AXXON Sp. z o.o. 

ul. Puławska 314 

02-819 Warszawa 

Polska  

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Axotret, 10 mg: 11318 

Axotret, 20 mg: 11319

13 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30.04.2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 12.06.2014 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

Czerwiec 2014

14