CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Efracea, 40 mg, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Jedna kapsułka zawiera 40 mg doksycykliny (Doxycyclinum), w postaci doksycykliny jednowodnej. 

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: jedna kapsułka twarda zawiera sacharozę (102–150 mg)  oraz czerwień Allura AC, lak (26,6–29,4 μg) (E 129).  

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA  

Kapsułka o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarda. 

Kapsułki są barwy beżowej, rozmiar nr 2, oznakowane “GLD 40”. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Efracea jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia zmian grudkowo krostkowych u dorosłych pacjentów z trądzikiem różowatym. 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku 

Podanie doustne. 

Dawka dobowa to 40 mg (1 kapsułka). Produkt leczniczy może być stosowany w monoterapii lub  w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). 

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek 

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby 

Produkt leczniczy Efracea należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami  czynności wątroby lub u pacjentów stosujących leki mogące działać toksycznie na wątrobę (patrz punkt  4.4). 

Dzieci i młodzież 

Stosowanie doksycykliny u dzieci w wieku poniżej 12 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania 

Kapsułkę należy stosować rano na czczo lub godzinę przed lub dwie godziny po posiłku.  Kapsułkę należy popić odpowiednią ilością wody w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia  oraz owrzodzenia przełyku (patrz punkt 4.4). 

Stan pacjenta należy ocenić po 6 tygodniach i, jeśli nie obserwuje się działania leku, rozważyć  zaprzestanie leczenia. W trakcie badań klinicznych pacjenci otrzymywali lek przez 16 tygodni. Po  zaprzestaniu leczenia zmiany zwykle powracały w okresie 4-tygodniowej kontroli. Dlatego też zaleca  się ponowną ocenę pacjenta po 4 tygodniach od zakończenia leczenia. 

4.3 Przeciwwskazania  

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne tetracykliny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą  wymienioną w punkcie 6.1. 

Niemowlęta i dzieci w wieku do 12 lat. 

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). 

Leczenie jednoczesne z doustnym stosowaniem retynoidów (patrz punkt 4.5). 

Nie przepisywać doksycykliny pacjentom z rozpoznaniem lub podejrzeniem achlorhydrii ani pacjentom  po operacji pomostowania omijającego lub wyłączającego dwunastnicę. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Efracea zawiera doksycyklinę w postaci zapewniającej przeciwzapalne stężenie w osoczu poniżej  progu przeciwbakteryjnego. Produktu Efracea nie należy stosować w leczeniu zakażeń  spowodowanych przez drobnoustroje wrażliwe (lub przypuszczalnie wrażliwe) na doksycyklinę.

Tetracykliny w postaci stałej mogą spowodować podrażnienia oraz owrzodzenia przełyku. Aby uniknąć  podrażnień przełyku i owrzodzeń, produkt należy przyjmować z odpowiednią ilością płynu (wody)  (patrz punkt 4.2). Pacjent powinien połykać kapsułki Efracea pozostając wyprostowanym w pozycji  siedzącej lub stojącej. 

Chociaż w trakcie badań klinicznych produktu Efracea nie zaobserwowano nadmiernego wzrostu  oportunistycznych drobnoustrojów, takich jak drożdżaki, stosowanie tetracyklin w większych dawkach  może spowodować wzrost niewrażliwych drobnoustrojów, w tym grzybów, które nie są wrażliwe na  lek. Choć nie zaobserwowano tego w trakcie badań klinicznych leku Efracea, stosowanie tetracyklin w  większych dawkach może spowodować zwiększenie częstości występowania kandydozy pochwy.  Produkt leczniczy Efracea należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, u których wcześniej  występowała skłonność do wzrostu drożdżaków. Jeśli podejrzewa się nadkażenie, należy podjąć  odpowiednie środki, w tym rozważyć odstawienie produktu Efracea. 

Leczenie wyższymi dawkami tetracyklin związane jest z pojawieniem się opornych bakterii jelitowych,  takich jak enterokoki i pałeczki jelitowe. Choć nie zostało to zaobserwowane w trakcie badań  klinicznych z małymi dawkami doksycykliny (40 mg/dobę), u pacjentów leczonych produktem Efracea  nie można wykluczyć ryzyka rozwoju oporności fizjologicznej mikroflory. 

Stężenie doksycykliny we krwi pacjentów leczonych produktem Efracea jest niższe niż u pacjentów  stosujących konwencjonalne postaci leków przeciwbakteryjnych zawierających doksycyklinę. Niemniej  jednak, w związku z brakiem danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania niższych dawek u 

pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, produkt Efracea należy ostrożnie stosować u pacjentów z  niewydolnością wątroby lub u pacjentów otrzymujących leki o możliwym działaniu toksycznym na  wątrobę. Antyanaboliczne działanie tetracyklin może powodować zwiększenie stężenia azotu  mocznikowego we krwi. Dotychczasowe badania wskazują, że nie występuje to podczas stosowania  doksycykliny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. 

Biodostępność doksycykliny zmniejsza się w przypadku podwyższonego pH (patrz punkt 4.5). 

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z miastenią, ponieważ istnieje  ryzyko pogorszenia ich stanu. 

Wszyscy pacjenci przyjmujący doksycyklinę, w tym produkt Efracea, powinni w trakcie przyjmowania  doksycykliny unikać nadmiaru światła słonecznego lub sztucznego światła ultrafioletowego oraz  przerwać terapię, jeśli wystąpią objawy fototoksyczności (np. wysypka skórna itp.) Należy rozważyć  zastosowanie kremów ochronnych z filtrem lub blokerów UV. Należy zaprzestać leczenia przy  pierwszych oznakach nadwrażliwości na światło. 

Podobnie, jak w przypadku stosowania leków przeciwbakteryjnych, podczas leczenia doksycykliną  istnieje ryzyko rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Jeśli w trakcie leczenia produktem Efracea  wystąpi biegunka, należy wziąć pod uwagę rozpoznanie rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy oraz  podjąć odpowiednie leczenie. Może to oznaczać odstawienie doksycykliny oraz rozpoczęcie swoistej  terapii antybiotykowej. Nie należy w tej sytuacji stosować środków hamujących perystaltykę. 

Produktu Efracea nie należy stosować u pacjentów z objawami ocznymi trądziku [takimi, jak trądzik  różowaty oczny i (lub) zapalenie powiek lub zapalenie gruczołów tarczkowych], ponieważ dane  dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji są ograniczone. Jeżeli objawy takie  pojawią się w trakcie leczenia, należy odstawić lek Efracea, a pacjenta skierować do okulisty. 

U ludzi podawanie tetracyklin w okresie rozwoju uzębienia może spowodować trwałe przebarwienie  zębów (żółto-szaro-brązowe). Reakcja ta jest bardziej typowa po długotrwałym stosowaniu leku, ale  została również zaobserwowana podczas powtarzanych krótkotrwałych kuracji. Stwierdzano również  

niedorozwój szkliwa. Tak jak w przypadku innych tetracyklin, doksycyklina tworzy trwały kompleks z  wapniem we wszystkich tkankach kościotwórczych. U wcześniaków otrzymujących tetracyklinę  doustnie w dawkach 25 mg/kg co 6 godzin zaobserwowano zmniejszenie tempa wzrostu kości  strzałkowej. Wykazano, że reakcja ta ustępuje po zaprzestaniu podawania leku. 

Jeśli wystąpi ciężka ostra reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna), należy natychmiast  przerwać leczenie produktem Efracea oraz zastosować typowe postępowanie ratunkowe (np. podanie  leków przeciwhistaminowych, kortykosteroidów, leków sympatykomimetycznych, oraz, w razie  konieczności, zastosowanie oddychania wspomaganego). 

U niektórych pacjentów zakażonych krętkami może wystąpić reakcja Jarischa-Herxheimera wkrótce po  rozpoczęciu leczenia doksycykliną. Należy uspokoić pacjenta informując, że jest to na ogół  samoograniczający się skutek leczenia zakażeń krętkami za pomocą antybiotyku. 

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego  wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego  produktu leczniczego.  

Tusz do nadruków kapsułek zawiera czerwień Allura AC, lak glinowy (E129), który może powodować  reakcje alergiczne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji  

Poniższe zalecenia dotyczące możliwych interakcji pomiędzy doksycykliną a innymi lekami oparte są  na doświadczeniach z większymi niż w produkcie Efracea dawkami, stosowanymi zwykle w produktach  przeciwbakteryjnych zawierających doksycyklinę. Niemniej jednak w chwili obecnej nie ma  wystarczających danych, aby można było zapewnić, że interakcje zaobserwowane po podaniu  większych dawek doksycykliny nie wystąpią podczas stosowania produktu Efracea. 

Interakcje mające wpływ na doksycyklinę 

Na wchłanianie doksycykliny z przewodu pokarmowego mogą mieć wpływ dwu- lub trójwartościowe  jony, takie jak glin, cynk, wapń (występujące np. w mleku, nabiale i sokach zawierających wapń),  magnez (występujący np. w lekach zobojętniających sok żołądkowy) lub preparaty zawierające żelazo,  węgiel aktywowany, cholestyramina, chelaty bizmutu i sukralfat. W związku z tym powyższe produkty  żywnościowe lub lecznicze należy przyjmować po 2-3 godzinach od zastosowania doksycykliny.  

Produkty lecznicze podwyższające pH soku żołądkowego mogą zmniejszać wchłanianie doksycykliny i  należy je przyjmować co najmniej 2 godziny po doksycyklinie. 

Chinapryl może zmniejszać wchłanianie doksycykliny ze względu na wysoką zawartość magnezu w  tabletkach.  

Ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, difenylohydantoina, prymidon, fenytoina i długotrwałe  nadużywanie alkoholu mogą przyspieszać rozpad doksycykliny z powodu indukowania enzymów w  wątrobie, skracając tym samym jej okres półtrwania. Może to powodować subterapeutyczne stężenie  doksycykliny.  

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny powoduje skrócenie okresu półtrwania doksycykliny. Interakcje mające wpływ na inne leki 

Leki, których nie zaleca się jednocześnie stosować 

Jeśli doksycyklina jest podawana krótko przed, w trakcie lub po kuracji izotretynoiną, istnieje  możliwość wzajemnego nasilenia działania leków, powodującego przemijające zwiększenie ciśnienia  wewnątrz czaszki (zwiększone nadciśnienie wewnątrzczaszkowe). Należy więc unikać jednoczesnego  ich stosowania. 

Produkty lecznicze o działaniu bakteriostatycznym, w tym doksycyklina, mogą mieć wpływ na  działanie bakteriobójcze penicyliny i antybiotyków beta-laktamowych. Nie zaleca się więc  jednoczesnego stosowania doksycykliny i antybiotyków beta-laktamowych.  

Inne interakcje 

Jednoczesne zastosowanie tetracyklin i metoksyfluranu może prowadzić do toksyczności nerek ze  skutkiem śmiertelnym. 

Wykazano, że doksycyklina nasila działanie hipoglikemizujące doustnych leków przeciwcukrzycowych  pochodnych sulfonylomocznika. Podczas jednoczesnego stosowania należy obserwować stężenie  glukozy we krwi, a w razie konieczności ograniczyć dawki sulfonylomocznika. 

Wykazano, że doksycyklina zmniejsza aktywność protrombiny w osoczu, nasilając tym samym  działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy dikumarolu. Podczas jednoczesnego stosowania z tymi 

lekami należy obserwować parametry krzepnięcia, w tym międzynarodowy współczynnik  znormalizowany (ang. International Normalized Ratio – INR), a w razie konieczności ograniczyć dawki  leków przeciwzakrzepowych. Należy pamiętać, że może zwiększyć się ryzyko krwawienia. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego. U ludzi, stosowanie tetracyklin u  ograniczonej liczby kobiet w ciąży nie wywołało dotychczas żadnych swoistych wad rozwojowych. 

Podawanie tetracyklin w drugim i trzecim trymestrze powodowało trwałe przebarwienie zębów  mlecznych potomstwa. Dlatego też stosowanie doksycykliny jest przeciwwskazane w drugim i trzecim  trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). 

Karmienie piersią 

Niewielkie ilości tetracyklin przenikają do mleka kobiecego. Doksycyklinę można stosować u kobiet karmiących piersią tylko przez krótki czas. Długotrwałe stosowanie doksycykliny może spowodować  znaczące jej wchłanianie przez karmione dziecko i dlatego jest niewskazane ze względu na teoretyczne  ryzyko przebarwienia zębów i zmniejszenia tempa rozwoju kości u dziecka karmionego piersią. 

Płodność 

Podawanie w pokarmie samcom i samicom szczurów rasy Sprague-Dawley doksycykliny miało wpływ na  płodność i zdolności rozrodcze (patrz punkt 5.3). 

Wpływ leku Efracea na płodność u ludzi jest nieznany. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn  

Doksycyklina nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów  mechanicznych i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane  

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa  

W trakcie głównych, kontrolowanych placebo badań klinicznych nad stosowaniem produktu Efracea w  leczeniu trądziku różowatego, 269 pacjentów otrzymywało przez 16 tygodni raz na dobę 40 mg Efracea,  a 268 pacjentów - placebo. Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego ogółem wystąpiły  u większej liczby pacjentów przyjmujących Efracea (13,4%), niż placebo (8,6%). Najczęściej  zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących Efracea, tj. takimi, które wystąpiły  u ≥ 3% pacjentów przyjmujących Efracea, a zarazem, co najmniej o 1% więcej, niż u pacjentów  przyjmujących placebo, było zapalenie nosa i gardła, biegunka i nadciśnienie. 

Działania niepożądane w formie tabelarycznej 

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane po podaniu produktu Efracea w trakcie głównych  badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, tj. działania niepożądane, które wystąpiły o ≥  1% częściej u pacjentów przyjmujących Efracea, niż u pacjentów przyjmujących placebo. Działania  niepożądane zgłaszane dla całej grupy antybiotyków pochodnych tetracykliny wymieniono w poniższej  tabeli.  

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów i częstości występowania  zgodnie z następująca konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥  1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana  (nie może być określona na dostępnych danych) i były zgłaszane w trakcie badań klinicznych (patrz  Tabela 1).

Tabela 1 - Działania niepożądaneapo zastosowaniu produktu Efracea w leczeniu trądziku różowatego  podczas głównych, randomizowanych badań klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo 

Klasyfikacja układów i narządów  

MedDRA
Często: 

częstość ≥ 1/100, < 1/10
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze 
zapalenie nosa i gardła 

zapalenie zatok 

zakażenie grzybicze 
Zaburzenia psychiczne 
lęk 
Zaburzenia układu nerwowego 
ból głowy zatokowy 
Zaburzenia naczyniowe 
nadciśnienie 
Zaburzenia żołądka i jelit 
biegunka 

ból w nadbrzuszu 

suchość w jamie ustnej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki  łącznej 
ból pleców 
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania 
ból 
Badania diagnostyczne 
zwiększona aktywność AspAT 

podwyższone ciśnienie krwi 

zwiększona aktywność LDH we krwi 

podwyższone stężenie glukozy we krwi 

a określone, jako zdarzenia niepożądane, których częstość występowania w grupie otrzymującej Efracea  była wyższa niż w grupie placebo (o co najmniej 1%) 

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe oraz ból głowy (częstość nieznana: nie może być określona na  podstawie dostępnych danych) były zgłaszane podczas obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. 

U pacjentów przyjmujących tetracykliny zaobserwowano przedstawione poniżej działania niepożądane. 

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze 

Bardzo rzadko: zakażenie drożdżakowe odbytowo-płciowe 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego 

Rzadko: małopłytkowość, neutropenia, eozynofilia 

Bardzo rzadko: niedokrwistość hemolityczna 

Zaburzenia układu immunologicznego 

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna  

Notowano również plamicę rzekomoanafilaktyczną 

Zaburzenia endokrynologiczne 

Bardzo rzadko: podczas długotrwałego stosowania tetracyklin zgłaszano brązowo-czarne mikroskopijne  zabarwienia miąższu tarczycy. Czynność tarczycy pozostawała prawidłowa. 

Zaburzenia układu nerwowego 

Rzadko: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe 

Bardzo rzadko: wypukłe ciemiączko u niemowląt 

Jeśli wystąpią objawy zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego, leczenie należy przerwać. Objawy te  znikają szybko po odstawieniu leku.

Zaburzenia serca 

Rzadko: zapalenie osierdzia  

Zaburzenia żołądka i jelit 

Rzadko: nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt 

Bardzo rzadko: zapalenie języka, dysfagia, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. Zapalenie przełyku i  owrzodzenie przełyku najczęściej zgłaszano u pacjentów przyjmujących doksycyklinę  w postaci hyklanu, w kapsułkach. Większość z tych pacjentów przyjmowała lek tuż  przed położeniem się do łóżka.  

Zaburzenia wątroby 

Rzadko: działanie toksyczne na wątrobę 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej 

Rzadko: wysypki grudkowo-plamkowe i rumieniowate, nadwrażliwość skóry na światło,  pokrzywka 

Bardzo rzadko: zapalenie skóry złuszczające, obrzęk naczynioruchowy  

Częstość nieznana: fotoonycholiza 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej 

Bardzo rzadko: zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego  

Zaburzenia nerek i dróg moczowych 

Rzadko: podwyższone stężenie mocznika we krwi.  

Wystąpienie działań niepożądanych typowych dla leków z grupy tetracyklin są mniej prawdopodobne  podczas stosowania produktu leczniczego Efracea, z powodu zmniejszonego dawkowania i związanych  z tym względnie niskich stężeń w osoczu. Niemniej jednak klinicysta powinien zawsze brać pod uwagę  możliwość wystąpienia działań niepożądanych i powinien odpowiednio kontrolować pacjentów.  

Następujące działania niepożądane były obserwowane u pacjentów stosujących doksycyklinę: Zaburzenia układu immunologicznego  

Częstość nieznana: reakcja Jarischa-Herxheimera (patrz punkt 4.4) 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie  podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych  Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych  i Produktów Biobójczych, 

Al. Jerozolimskie 181C, 02 222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301,  

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie  

Objawy 

Dotychczas nie opisano przypadku istotnej ostrej toksyczności po jednorazowym doustnym przyjęciu 

wielokrotności leczniczej dawki doksycykliny. Jednak w przypadku przedawkowania istnieje ryzyko  uszkodzenia miąższu wątroby i nerek oraz zapalenia trzustki. 

Leczenie 

Zazwyczaj stosowana dawka leku Efracea jest o ponad połowę mniejsza od zwykłej dawki  doksycykliny, stosowanej w terapii przeciwbakteryjnej. Klinicyści powinni więc pamiętać, że w wielu  przypadkach przedawkowanie może prowadzić do powstania stężenia doksycykliny we krwi w zakresie  terapeutycznym leczenia przeciwbakteryjnego, dla którego istnieje wiele danych, potwierdzających  bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego. W takich przypadkach zaleca się obserwację. W  przypadku znacznego przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie doksycykliny oraz  zastosować odpowiednie leczenie objawowe. 

Wchłanianie jelitowe doksycykliny należy zmniejszyć poprzez podanie leków zobojętniających sok  żołądkowy, zawierających sole magnezu lub wapnia, w celu wytworzenia niewchłanialnych  kompleksów chelatowych z doksycykliną. Należy rozważyć płukanie żołądka. 

Dializa nie zmienia okresu półtrwania doksycykliny w surowicy, nie przyniesie więc korzyści w  przypadku przedawkowania.  

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE  

5.1 Właściwości farmakodynamiczne  

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; tetracykliny. Kod ATC:  J01AA02.  

Mechanizm działania 

Patofizjologia zapalnych zmian grudkowo-krostkowych w trądziku różowatym jest, po części,  procesem, w którym pośredniczą neutrofile. Wykazano, iż doksycyklina hamuje aktywność neutrofili  oraz kilka reakcji prozapalnych, w tym reakcji związanych z fosfolipazą A2, endogennym tlenkiem  azotu oraz interleukiną 6. Znaczenie kliniczne tych ustaleń nie jest do tej pory znane. 

Działanie farmakodynamiczne 

Stężenie doksycykliny w osoczu po przyjęciu określonej dawki produktu Efracea jest o wiele niższe niż  konieczne do zahamowania rozwoju drobnoustrojów zwykle związanych z chorobami bakteryjnymi. 

W badaniach mikrobiologicznych in vivo, stosując podobne narażenie na działanie substancji czynnych,  przez 6 do 18 miesięcy nie zaobserwowano żadnego wpływu na dominującą florę bakteryjną pobraną z  jamy ustnej, skóry, przewodu pokarmowego oraz pochwy. Niemniej jednak nie można wykluczyć, iż  długotrwałe stosowanie leku Efracea może prowadzić do wystąpienia opornych bakterii, takich jak  pałeczki jelitowe lub enterokoki, jak również do wzbogacenia genów oporności. 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

Produkt leczniczy Efracea był oceniany w dwóch głównych, randomizowanych, 16-tygodniowych,  badaniach klinicznych, z podwójną ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 537  pacjentów z trądzikiem różowatym (10 do 40 grudek i krost oraz dwa lub mniej guzki). W obu  badaniach średnie zmniejszenie łącznej liczby zmian zapalnych było znacząco większe w grupie  otrzymującej lek Efracea niż w grupie placebo.

Tabela 2 - Średnia zmiana ogólnej liczby zmian zapalnych od wartości początkowej do 16. tygodnia: 

Badanie 1 
Badanie 2
Efracea 40 mg  (N = 127)
Placebo  

(N = 124)
Efracea 40  

mg (N = 142)
Placebo (N  

= 144)
Średnia zmiana (odchylenie  standardowe) od wartości  początkowej
-11,8 (9,8) 
-5,9 (13,9) 
-9,5 (9,6) 
-4,3 (11,6)
Średnia różnica pomiędzy  grupami (95% przedział  ufności) 
-5,9 (-8,9, -2,9) 
-5,2 (-7,7, -2,7)
Wartość p a 
0,0001 
< 0,0001

a Wartość p dla różnicy leczenia w stosunku do stanu przed rozpoczęciem leczenia (ANOVA)  

Leczenie doksycykliną o mocy 40 mg w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu w skojarzeniu  z iwermektyną. 

W badaniu ANSWER oceniano względną skuteczność doksycykliny o mocy 40 mg w postaci kapsułek o  zmodyfikowanym uwalnianiu (DMR) w skojarzeniu z produktem Soolantra (IVM), w porównaniu z  produktem IVM w skojarzeniu z placebo (PBO) dla DMR w leczeniu ciężkiego trądziku różowatego.  Było to 12-tygodniowe, randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane badanie w układzie  równoległym, z udziałem 273 mężczyzn i kobiet w wieku ≥18 lat z 20 do 70 zmianami zapalnymi  (grudkami i krostami) na twarzy oraz początkową ogólną oceną badacza (ang. Investigator’s Global  Assessment - IGA) równą 4. 

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana procentowa liczby zmian zapalnych  w 12 tygodniu w porównaniu z oceną początkową. Znacząco większe średnie procentowe zmniejszenie  liczby zmian zapalnych zaobserwowano dla IVM + DMR w porównaniu z IVM + PBO (średnie ±  odchylenie standardowe: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p = 0,032). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne  

Wchłanianie 

Doksycyklina jest niemal w całości wchłaniana po podaniu doustnym. Po podaniu doustnym produktu  Efracea średnie maksymalne stężenia w osoczu wynosiły 510 ng/ml po podaniu pojedynczej dawki oraz  600 ng/ml w stanie stacjonarnym (dzień 7.). Maksymalne stężenia w osoczu były zwykle osiągane po 2- 3 godzinach po podaniu. Podawanie wraz z bogatym w tłuszcze i białka posiłkiem, zawierającym  produkty nabiałowe, zmniejsza dostępność biologiczną (AUC) doksycykliny z produktu leczniczego  Efracea o około 20%, a maksymalne stężenie w osoczu o 43%. 

Dystrybucja 

Doksycyklina w ponad 90% wiąże się z białkami osocza, a objętość dystrybucji wynosi 50 l.  

Metabolizm 

Główna droga przemian metabolicznych doksycykliny nie została jeszcze poznana, ale induktory  enzymów zmniejszają okres półtrwania doksycykliny. 

Eliminacja

Doksycyklina wydalana jest z moczem i kałem, w postaci niezmienionej substancji czynnej. Można  założyć, że od 40 do 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 92 godzin, a około 30% z  kałem. Końcowy okres półtrwania doksycykliny po podaniu leku Efracea wynosił około 21 godzin po  podaniu pojedynczej dawki i około 23 godzin w stanie stacjonarnym. 

Inne szczególne grupy pacjentów 

Okres półtrwania doksycykliny nie jest znacząco zmieniony u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami  czynności nerek. Doksycyklina nie jest w znaczącym stopniu usuwana w trakcie hemodializy. 

Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki doksycykliny u pacjentów z zaburzeniami czynności  wątroby. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Do działań niepożądanych obserwowanych po podaniu wielokrotnym podczas badań na zwierzętach  należy przebarwienie tarczycy i zwyrodnienie kanalików nerkowych. Działania te zaobserwowano, jeśli  stężenie było 1,5-2-krotnie większe niż obserwowane u ludzi po podaniu proponowanych dawek  produktu Efracea. Wartość kliniczna tych informacji pozostaje nieznana. 

Doksycyklina nie wywiera działania mutagennego i brak przekonujących dowodów działania  klastogennego. W badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach obserwowano u samic  wzrost nowotworów niezłośliwych gruczołu sutkowego (gruczolakowłókniak), macicy (polip) oraz  tarczycy (gruczolak komórek C).  

Dawki doksycykliny 50 mg/kg mc./dobę powodowały u szczurów zmniejszenie prędkości liniowej  spermy, ale nie wpływały na płodność samców ani samic, ani też na morfologię spermy. W tej dawce  narażenie ogólnoustrojowe szczurów jest prawdopodobnie około 4-krotnie większe niż występujące u  ludzi, stosujących zalecane dawki produktu Efracea. Podczas stosowania dawek większych niż 50  mg/kg mc./dobę obserwowano u szczurów negatywny wpływ na płodność i zdolności rozrodcze.  Badanie toksyczności około- i poporodowej na szczurach nie wykryło żadnego znaczącego wpływu  podczas stosowania dawek o znaczeniu terapeutycznym. Wiadomo, iż doksycyklina przenika przez  łożysko, a dane z piśmiennictwa wykazują, że tetracykliny mogą wywierać działanie toksyczne na  rozwijający się płód. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Hypromeloza, 2910 

Kopolimer kwasu metakrylowego i etylu akrylanu (1:1) 

Trietylu cytrynian 

Talk 

Opadry Beige, YS-1-17274-A o składzie: 

hypromeloza  

tytanu dwutlenek (E171) 

makrogol 400 

żelaza tlenek żółty (E172) 

żelaza tlenek czerwony (E172) 

polisorbat 80 

Sacharoza, ziarenka (skrobia kukurydziana, sacharoza)

Otoczka kapsułki (Hard Gelatin Capsule no 2, beige Opaque) o składzie: 

wieczko: 

żelaza tlenek czarny (E 172) 

żelaza tlenek czerwony (E 172) 

żelaza tlenek żółty (E 172) 

tytanu dwutlenek (E 171) 

żelatyna 

korpus: 

żelaza tlenek czarny (E 172) 

żelaza tlenek czerwony (E 172) 

żelaza tlenek żółty (E 172) 

tytanu dwutlenek (E 171) 

żelatyna 

Tusz o składzie: 

szelak 

glikol propylenowy 

żelaza tlenek czarny 

indygotyna (E 132), lak 

czerwień Allura AC (E 129), lak 

błękit brylantowy FCF (E 133), lak 

D&C yellow no 10, lak 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne  

Nie dotyczy.  

6.3 Okres ważności  

2 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania  

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania  

Blistry z Aluminium/PVC/Aclar. 

Wielkości opakowań:  

14 kapsułek (1 blister zawierający 14 kapsułek) 

28 kapsułek (2 blistry po 14 kapsułek) 

56 kapsułek (4 blistry po 14 kapsułek) 

Nie wszystkie wielkości opakowania mogą być dostępne. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania 

Bez specjalnych wymagań 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE  DO OBROTU  

Galderma Polska Sp. z o.o. 

ul. Puławska 145 

02-715 Warszawa  

Polska 

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  

18236 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO  OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA  

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2 czerwca 2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 kwietnia 2019 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZE 

21/04/2021