1
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
VIAGRA CONNECT MAX, 50 mg, tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian syldenafilu w ilości równoważnej 50 mg syldenafilu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka o mocy 50 mg zawiera 1,7 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Niebieskie tabletki w kształcie zaokrąglonego rombu o wymiarach 11,2 mm × 8,1 mm, z napisem
„PFIZER” po jednej stronie i „V50” po drugiej.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy VIAGRA CONNECT MAX jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn z
zaburzeniami erekcji, czyli niezdolnością uzyskania lub utrzymania erekcji prącia wystarczającej do
satysfakcjonującej aktywności seksualnej.
Do skutecznego działania produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX konieczna jest
stymulacja seksualna.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Stosowanie u dorosłych
Dawką zalecaną jest jedna tabletka o mocy 50 mg, którą należy przyjąć, popijając wodą, około
godzinę przed planowaną aktywnością seksualną.
Maksymalna zalecana częstość przyjmowania produktu leczniczego to raz na dobę. W przypadku
przyjęcia produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX z posiłkiem początek działania może być
opóźniony w porównaniu do przyjęcia go na czczo (patrz punkt 5.2).
Pacjenta należy poinformować, że zanim będzie w stanie uzyskać erekcję prącia wystarczającą do
podjęcia aktywności seksualnej, będzie musiał wpierw przyjąć produkt leczniczy VIAGRA
CONNECT MAX kilka razy w różnych okolicznościach (maksymalnie jedną tabletkę o mocy 50 mg
na dobę). Pacjenta należy też poinformować, że jeśli po kilku próbach przyjmowania produktu
w różnych okolicznościach nadal nie będzie w stanie uzyskać erekcji prącia wystarczającej do
podjęcia satysfakcjonującej aktywności seksualnej, powinien on wówczas skonsultować się
z lekarzem.
2
W zależności od wyniku, dokonanej przez lekarza, oceny skuteczności i tolerancji dawkę można
zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna dawka zalecana to 100 mg.
Szczególne populacje pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) modyfikowanie dawkowania nie jest konieczne.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikowanie
dawkowania nie jest konieczne. Ze względu na to, że w ciężkich zaburzeniach czynności nerek
(klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) klirens syldenafilu jest zmniejszony, u takich osób przed
przyjęciem produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX lekarz powinien rozważyć modyfikację
dawkowania, gdyż w ich przypadku bardziej odpowiednią dawką leku może być tabletka o mocy
25 mg (dalsze informacje — patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
U osób z zaburzeniami czynności wątroby (np. z marskością wątroby) klirens syldenafilu jest
zmniejszony. U osób z rozpoznaniem łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby
bardziej odpowiednią dawką leku może być tabletka o mocy 25 mg (dalsze informacje — patrz punkt
4.4). Bezpieczeństwa stosowania syldenafilu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami
czynności wątroby, w związku z tym stosowanie go w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane
(patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież
Produkt leczniczy VIAGRA CONNECT MAX nie jest wskazany do stosowania u osób w wieku
poniżej 18 lat.
Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze
Analiza farmakokinetyczna danych z badań klinicznych wykazała zmniejszony klirens syldenafilu
podawanego łącznie z inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, ketokonazolem, itrakonazolem,
erytromycyną, cymetydyną).
Z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafilem jest przeciwwskazane (patrz
punkt 4.3), u osób przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 bardziej odpowiednią dawką leku
może być tabletka o mocy 25 mg (dalsze informacje — patrz punkt 4.4).
Aby zminimalizować możliwość wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów
otrzymujących alfa-adrenolityki (np. alfuzosynę, doksazosynę lub tamsulozynę), przed rozpoczęciem
stosowania syldenafilu, należy poczekać na ustabilizowanie stanu pacjenta po zastosowaniu
wybranego alfa-adrenolityku. U pacjentów przyjmujących alfa-adrenolityki bardziej odpowiednią
dawką leku może być tabletka o mocy 25 mg (dalsze informacje — patrz punkty 4.4 i 4.5).
Sposób podawania
Podanie doustne.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Zgodnie z poznanym już wcześniej wpływem syldenafilu na szlak metaboliczny zależny od tlenku
azotu i cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil
nasila działanie hipotensyjne azotanów i w związku z tym jego równoczesne podawanie
3
z substancjami uwalniającymi tlenek azotu (np. azotynem amylu) lub azotanami w dowolnej postaci
jest przeciwwskazane.
Stosowanie produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX z rytonawirem (silnym inhibitorem
cytochromu P450) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
Stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), w tym syldenafilu, z substancjami
pobudzającymi cyklazę guanylanową, np. riocyguatem, jest przeciwwskazane, gdyż może prowadzić
do objawowego niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
Substancji używanych w leczeniu zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu, nie należy stosować
u mężczyzn, u których podejmowanie aktywności seksualnej może nie być wskazane. Do grupy tej
należą pacjenci z ciężkimi chorobami układu krążenia, np. niedawno przebytym zawałem mięśnia
sercowego lub udarem mózgu (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), niestabilną dławicą piersiową lub ciężką
niewydolnością serca.
Syldenafilu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,
niedociśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg) oraz stwierdzonymi
dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, np. retinitis pigmentosa (gdyż u niektórych
pacjentów z tą chorobą występują genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówkowych). Powyższe
zalecenia podyktowane są tym, że we wspomnianych podgrupach pacjentów syldenafil nie został
przebadany pod kątem bezpieczeństwa stosowania i w związku z tym jest on u nich przeciwwskazany.
Syldenafil jest przeciwwskazany u pacjentów, u których doszło do utraty wzroku w jednym oku
z powodu niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego
(NAION, ang. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy) — bez względu na to, czy epizod
ten miał związek z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory PDE5 (patrz punkt 4.4).
Produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX nie należy stosować u pacjentów z deformacjami
anatomicznymi prącia (np. skrzywieniem prącia, zwłóknieniem ciał jamistych lub chorobą
Peyroniego).
Produkt leczniczy VIAGRA CONNECT MAX nie jest wskazany do stosowania przez kobiety.
Produkt nie jest wskazany do stosowania przez mężczyzn bez zaburzeń erekcji.
Produkt ten nie jest wskazany do stosowania przez mężczyzn w wieku poniżej 18 lat.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego pacjent powinien skorzystać z listy kontrolnej
dołączonej do opakowania w celu oceny, czy stosowanie przez niego produktu leczniczego jest
właściwe.
Z zaburzeniami erekcji może być związany szereg schorzeń, które się do nich przyczyniają,
np. nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia lub choroby układu krążenia. Każdemu
mężczyźnie z zaburzeniami erekcji należy zatem zalecić konsultację z lekarzem w ciągu 6 miesięcy
w celu oceny klinicznej potencjalnych schorzeń powodujących zaburzenia erekcji oraz czynników
ryzyka z nią związanych. Pacjenta należy poinformować, że powinien skonsultować się z lekarzem,
jeśli objawy zaburzeń erekcji nie ulegną złagodzeniu po kilku kolejnych próbach podjęcia aktywności
seksualnej po przyjęciu produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX lub jeśli zaburzenia erekcji
nasilą się.
4
Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego
Należy wziąć pod uwagę stan układu krążenia pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ
z aktywnością seksualną wiąże się pewne ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca.
Nie zaleca się stosowania substancji używanych do leczenia zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu,
u mężczyzn, u których aktywność fizyczna o małej lub umiarkowanej intensywności, np.
20-minutowy szybki chód lub wejście na 2 piętro, wywołuje silną duszność lub ból w klatce
piersiowej.
Do grupy niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z aktywnością seksualną zalicza się:
pacjentów, u których przeprowadzono skuteczną rewaskularyzację (np. pomostowanie
aortalno-wieńcowe, stentowanie lub angioplastykę), pacjentów z bezobjawowym, prawidłowo
leczonym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów z łagodnymi wadami zastawkowymi serca.
Pacjenci ci mogą kwalifikować się do leczenia tym produktem leczniczym, ale przed wznowieniem
aktywności seksualnej i przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien ocenić, czy pacjent może być
podatny na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności seksualnej.
Pacjentom, u których rozpoznano następujące schorzenia, należy polecić ponowne skonsultowanie się
z lekarzem przed wznowieniem aktywności seksualnej: źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze,
umiarkowana lub ciężka wada zastawkowa serca, dysfunkcja lewej komory, kardiomiopatia
przerostowa z zawężeniem drogi odpływu i inne rodzaje kardiomiopatii lub istotne klinicznie arytmie.
Syldenafil wykazuje właściwości rozszerzające naczynia i wywołuje łagodne i przemijające spadki
ciśnienia tętniczego (patrz punkt 5.1). Do grupy pacjentów o zwiększonej podatności na substancje
rozszerzające naczynia należą pacjenci, u których stwierdzono zwężenie drogi odpływu z lewej
komory (np. zwężenie zastawki aortalnej) oraz pacjenci z rzadko występującym zespołem o nazwie
„zanik wieloukładowy” objawiającym się ciężkim upośledzeniem kontroli ciśnienia tętniczego przez
autonomiczny układ nerwowy.
Syldenafil nasila działanie hipotensyjne azotanów (patrz punkt 4.3).
Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu opisywano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu
krążenia, dla których wykazano związek czasowy z przyjęciem syldenafilu, w tym zawał mięśnia
sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotok
naczyniowo-mózgowy, przemijający napad niedokrwienny mózgu, niedociśnienie tętnicze
i nadciśnienie tętnicze. U większości tych pacjentów stwierdzono już wcześniej czynniki ryzyka
chorób sercowo-naczyniowego. Wiele z tych działań wystąpiło w trakcie stosunku płciowego lub
zaraz po jego zakończeniu, część natomiast miała miejsce niedługo po przyjęciu syldenafilu, zanim
doszło do stosunku. Nie jest możliwe ustalenie, czy wspomniane działania były bezpośrednio
związane z tymi czy też z innymi czynnikami.
Priapizm
U pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (np. niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka), zastosowanie substancji używanych w leczeniu
zaburzeń erekcji, w tym syldenafilu powinno odbywać się ostrożnie i tylko po wcześniejszej
konsultacji z lekarzem.
Po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu opisywano sporadyczne przypadki przedłużającej się erekcji
i priapizmu. Jeśli erekcja będzie utrzymywała się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien niezwłocznie
zgłosić się do lekarza. Jeśli leczenie priapizmu nie zostanie podjęte niezwłocznie, może dojść do
uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji.
5
Stosowanie w skojarzeniu z innymi substancjami używanymi w leczeniu zaburzeń erekcji
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzonego leczenia syldenafilem i innymi
substancjami używanymi w leczeniu zaburzeń erekcji. Nie zaleca się zatem ich jednoczesnego
stosowania.
Wpływ na wzrok
Spontanicznie zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia po zastosowaniu syldenafilu i innych
inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Przypadki rzadko występującego schorzenia, niezwiązanej
z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, pochodziły ze zgłoszeń
spontanicznych i badań obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów
PDE5 (patrz punkt 4.8). Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku nagłego wystąpienia zaburzeń
widzenia natychmiast przerwał przyjmowanie produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX
i skonsultował się z lekarzem (patrz punkt 4.3).
Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4
Analiza farmakokinetyczna danych pochodzących z badań klinicznych wykazała, że klirens
syldenafilu podawanego jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem,
erytromycyną, cymetydyną) jest zmniejszony. Mimo, że u tych pacjentów nie zaobserwowano
zwiększonej częstości występowania zdarzeń niepożądanych, to należy rozważyć zmianę dawkowania
produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX, gdyż w ich przypadku bardziej odpowiednią
dawką leku może być tabletka o mocy 25 mg (dalsze informacje — patrz punkt 4.5).
Stosowanie w skojarzeniu z alfa-adrenolitykami
W przypadku podawania syldenafilu pacjentom przyjmującym alfa-adrenolityk zaleca się zachowanie
ostrożności, gdyż u niewielkiej liczby podatnych pacjentów jednoczesne podawanie tych substancji
czynnych może prowadzić do niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Największe
prawdopodobieństwo wystąpienia tego działania obserwuje się w ciągu pierwszych 4 godzin po
przyjęciu syldenafilu. Przed rozpoczęciem stosowania syldenafilu należy najpierw stabilizować
pacjenta hemodynamicznie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia niedociśnienia
ortostatycznego. U pacjentów przyjmujących alfa-adrenolityki lekarz powinien rozważyć zmianę
dawkowania produktu leczniczego VIAGRA CONNECT MAX, gdyż w ich przypadku bardziej
odpowiednią dawką leku może być tabletka o mocy 25 mg. W przypadku wystąpienia objawów
niedociśnienia ortostatycznego pacjent powinien przerwać przyjmowanie tego produktu leczniczego
i zwrócić się do lekarza w celu uzyskania porady na temat dalszego sposobu postępowania.
Wpływ na występowanie krwawień
Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila działanie
przeciwagregacyjne nitroprusydku sodu. Brak jest informacji na temat bezpieczeństwa stosowania
syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. W związku z tym
u tych pacjentów syldenafil nie jest zalecany i powinien być podawany wyłącznie po rozważeniu
możliwych korzyści i zagrożeń.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bardziej odpowiednią dawką leku może być tabletka
o mocy 25 mg (dalsze informacje — patrz punkty 4.2 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min)
bardziej odpowiednią dawką leku może być tabletka o mocy 25 mg (dalsze informacje - patrz punkty
4.2 i 5.2).
Laktoza
Otoczka tabletki zawiera laktozę. Produkt leczniczy VIAGRA CONNECT MAX nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub
zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
6
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pacjentów będących na
diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.
Stosowanie z alkoholem
Picie nadmiernych ilości alkoholu może przejściowo zaburzać zdolność uzyskania erekcji. Należy
zalecić pacjentowi, aby przed podjęciem aktywności seksualnej nie pił dużych ilości alkoholu.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil
Badania in vitro
Syldenafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym 3A4 (główny szlak) i izoenzym 2C9
(poboczny szlak) cytochromu P450 (CYP). Inhibitory tych izoenzymów mogą w związku z tym
zmniejszać klirens syldenafilu, a ich induktory go zwiększać.
Badania in vivo
Analiza farmakokinetyczna danych pochodzących z badań klinicznych wykazała, że klirens
syldenafilu podawanego jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, ketokonazolem,
itrakonazolem, erytromycyną, cymetydyną) jest zmniejszony. Mimo, że nie zaobserwowano
zwiększonej częstości występowania zdarzeń niepożądanych, z wyjątkiem rytonawiru, którego
jednoczesne stosowanie z syldenafilem jest przeciwwskazane, to u takich osób należy rozważyć
zmianę dawkowania, gdyż w ich przypadku bardziej odpowiednią dawką leku może być tabletka
o mocy 25 mg.
W przypadku stosowania rytonawiru (inhibitor proteazy HIV o silnym działaniu hamującym
cytochrom P450) w dawce 500 mg dwa razy na dobę, po ustaleniu się we krwi stanu stacjonarnego, po
podaniu syldenafilu (w dawce jednorazowej wynoszącej 100 mg), stwierdzono zwiększenie Cmax
syldenafilu o 300% (4 razy) i zwiększenie AUC syldenafilu w osoczu o 1000% (11 razy). Po
24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, podczas gdy
w przypadku podania syldenafilu bez rytonawiru jego stężenie w tym punkcie czasowym wynosiło
około 5 ng/ml. Potwierdza to silny wpływ rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P450.
Syldenafil nie wpływał na farmakokinetykę rytonawiru. Na podstawie tych wyników badań
farmakokinetycznych należy stwierdzić, że syldenafilu nie należy stosować jednocześnie
z rytonawirem (patrz punkt 4.3).
W przypadku stosowania sakwinawiru (inhibitor proteazy HIV o działaniu hamującym CYP3A4)
w dawce 1200 mg trzy razy na dobę, po ustaleniu się we krwi stanu stacjonarnego, po podaniu
syldenafilu (w dawce jednorazowej wynoszącej 100 mg), stwierdzono zwiększenie Cmax syldenafilu
o 140% i zwiększenie AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na farmakokinetykę
sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można oczekiwać, że silniejsze inhibitory CYP3A4, np. ketokonazol
i itrakonazol, wywierają silniejszy wpływ.
W przypadku stosowania erytromycyny (swoisty inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg dwa razy na
dobę przez 5 dni, po ustaleniu się we krwi stanu stacjonarnego, po podaniu syldenafilu w dawce
jednorazowej wynoszącej 100 mg, stwierdzono zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC) na
syldenafil o 182%. U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny
(podawanej w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i następnie na
okres półtrwania syldenafilu i jego głównego metabolitu obecnego w krążeniu. Cymetydyna (800 mg),
inhibitor cytochromu P450 i nieswoisty inhibitor CYP3A4, powodowała zwiększenie stężenia
syldenafilu w osoczu o 56%, w przypadku stosowania jej jednocześnie z syldenafilem (50 mg)
u zdrowych ochotników.
7
Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit i może wywoływać niewielkie
zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu + wodorotlenek
glinu) nie wpływały na biodostępność syldenafilu.
Mimo, że nie przeprowadzono swoistych badań interakcji dla wszystkich produktów leczniczych,
analiza farmakokinetyczna nie wykazała żadnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu, produktów
należących do następujących grup: inhibitorów CYP2C9 (np. tolbutamidu, warfaryny, fenytoiny),
inhibitorów CYP2D6 (np. wybiórczych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny,
trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych), diuretyków tiazydowych i ich pochodnych,
diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów
wapnia, beta-adrenolityków lub induktorów cytochromu P450 (np. ryfampicyny, barbituranów).
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stosowanie należącego do antagonistów endoteliny,
bozentanu, [induktora (umiarkowanego) CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19] w dawce
125 mg dwa razy na dobę, po ustaleniu się we krwi stanu stacjonarnego, jednocześnie z syldenafilem
w dawce 80 mg trzy razy na dobę, również po ustaleniu się we krwi stanu stacjonarnego, prowadziło
do zmniejszenia AUC syldenafilu o 62,6% i zmniejszenia Cmax syldenafilu o 55,4%. Można się zatem
spodziewać, że stosowanie silnych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny, jednocześnie
z syldenafilem będzie powodowało większe zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.
Nikorandyl to związek hybrydowy złożony z aktywatora kanału potasowego i azotanu. Związek ten ze
względu na zawartość azotanu może wchodzić w poważne interakcje z syldenafilem.
Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze
Badania in vitro
Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 i 3A4 (IC50> 150 μM). Ze względu na to, że po podaniu 100 mg syldenafilu jego stężenie
w osoczu osiąga maksymalnie około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy
VIAGRA CONNECT MAX zmieniał klirens substratów tych izoenzymów.
Brak jest danych na temat interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy,
np. teofiliną czy dipirydamolem.
Badania in vivo
Zgodnie z poznanym już wcześniej wpływem syldenafilu na szlak metaboliczny zależny od tlenku
azotu i cGMP (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil nasila działanie hipotensyjne azotanów
i w związku z tym jego jednoczesne podawanie z substancjami uwalniającymi tlenek azotu lub
azotanami w dowolnej postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
W badaniach przedklinicznych wykazano addytywne działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5
stosowanych jednocześnie z riocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila
efekt hipotensyjny inhibitorów PDE5. Nie ma żadnych dowodów korzystnego wpływu klinicznego
wspomnianego połączenia substancji czynnych w badanej populacji. Stosowanie riocyguatu
jednocześnie z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym alfa-adrenolityki może prowadzić do objawowego
niedociśnienia tętniczego u niewielkiej liczby podatnych osób. Największe prawdopodobieństwo
wystąpienia tego działania obserwuje się w ciągu pierwszych 4 godzin po przyjęciu syldenafilu (patrz
punkty 4.2 i 4.4). W trzech badaniach swoistych interakcji lek-lek należąca do alfa-adrenolityków
doksazosyna (w dawkach 4 mg i 8 mg) i syldenafil (w dawkach 25 mg, 50 mg lub 100 mg) podawane
były łącznie pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego po ustabilizowaniu się stężenia
doksazosyny we krwi. W tych populacjach badanych stwierdzono średnie wartości dodatkowego
obniżenia ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej wynoszące 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg
8
i 8/4 mm Hg oraz średnie wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji
stojącej wynoszące, odpowiednio, 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. W przypadku
jednoczesnego stosowania syldenafilu i doksazosyny, po ustabilizowaniu się stężenia doksazosyny we
krwi, stwierdzono nieliczne przypadki występowania objawów niedociśnienia ortostatycznego.
Objawy te obejmowały zawroty głowy i uczucie zbliżającego się omdlenia, jednak w żadnym
przypadku nie doszło do omdlenia.
Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji, w przypadku syldenafilu (50 mg) podawanego
jednocześnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), czyli substancjami metabolizowanymi
przez CYP2C9.
Syldenafil (50 mg) nie zwiększał spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg) wydłużenia
czasu krwawienia.
Syldenafil (50 mg) nie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników, u których
średnie maksymalne stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.
W badaniach z zastosowaniem następujących grup leków: diuretyków, beta-blokerów, inhibitorów
ACE, blokerów receptora angiotensyny II, leków hipotensyjnych rozszerzających naczynia
i działających ośrodkowo, leków blokujących neurony adrenergiczne, antagonistów wapnia i
alfa-adrenolityków, nie stwierdzono żadnych różnic w profilu działań niepożądanych u pacjentów
przyjmujących syldenafil w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniu interakcji
swoistych, w przypadku syldenafilu (100 mg) stosowanego jednocześnie z amlodypiną u pacjentów
z nadciśnieniem tętniczym, stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego
mierzonego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiadające temu dodatkowe obniżenie rozkurczowego
ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej wyniosło 7 mm Hg. Wartości dodatkowego
obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego
syldenafilu (patrz punkt 5.1).
Syldenafil (100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym inhibitorów proteazy
HIV sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.
U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę)
prowadził do zwiększenia AUC bozentanu o 49,8% i Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na
dobę).
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy VIAGRA CONNECT MAX nie jest wskazany do stosowania przez kobiety.
Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży lub
karmiących piersią.
W badaniach nad rozrodczością przeprowadzonych na szczurach i królikach nie stwierdzono działań
niepożądanych w tym zakresie po podaniu doustnym syldenafilu.
Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie
stwierdzono wpływu na ruchliwość i morfologię plemników (patrz punkt 5.1).
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania
maszyn.
9
Ze względu na obserwowane w badaniach klinicznych zawroty głowy i zaburzenia widzenia, pacjenci
powinni poznać swoją reakcję na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzili pojazd lub obsługiwali
maszyny.
4.8 Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Viagra oparto na danych uzyskanych u ponad
9000 pacjentów w ponad 70 badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby,
z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi
w badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących syldenafil były: ból głowy, nagłe
zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zatkany nos, zawroty głowy, nudności, uderzenia gorąca,
zaburzenia widzenia, widzenie na niebiesko oraz nieostre widzenie.
Dane o działaniach niepożądanych zgromadzone po wprowadzeniu tego produktu leczniczego do
obrotu dotyczą okresu ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane
podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest
możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tych działań.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania
niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo.
Działania te pogrupowano ze względu na klasyfikację układów i narządów, i częstości ich
występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),
rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości
wymieniono w kolejności od najpoważniejszych.
Tabela 1. Działania niepożądane istotne z medycznego punktu widzenia stwierdzone
w badaniach klinicznych częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo oraz działania
niepożądane istotne z medycznego punktu widzenia stwierdzone w ramach nadzoru nad
bezpieczeństwem po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do
<1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000)
Zakażenia
i zarażenia
pasożytnicze
Nieżyt nosa
Zaburzenia układu
immunologicznego
Nadwrażliwość
Zaburzenia układu
nerwowego
Ból głowy Zawroty głowy Senność,
niedoczulica
Udar naczyniowy
mózgu, przemijający
napad niedokrwienia
mózgu, drgawki*,
drgawki nawracające*,
omdlenie
10
Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do
<1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000)
Zaburzenia oka Zaburzenia
widzenia
barwnego**,
zaburzenia
widzenia,
nieostre
widzenie
Zaburzenia
wydzielania łez***,
ból oczu,
światłowstręt,
fotopsja,
przekrwienie oka,
jaskrawe widzenie,
zapalenie spojówki
Przednia niedokrwienna
neuropatia nerwu
wzrokowego
niezwiązana
z zapaleniem tętnic
(NAION)*, zamknięcie
naczyń siatkówki*,
krwotok siatkówkowy,
retinopatia
miażdżycowa,
zaburzenia siatkówki,
jaskra, ubytki pola
widzenia, widzenie
podwójne, zmniejszenie
ostrości widzenia,
krótkowzroczność,
zmęczenie oczu,
zmętnienie ciała
szklistego, zaburzenia
tęczówki, rozszerzenie
źrenicy, widzenie
obwódek wokół źródeł
światła (ang. Halo
vision), obrzęk oka,
obrzmienie oka,
zaburzenia oka,
przekrwienie spojówek,
podrażnienie oka,
nieprawidłowe odczucia
we wnętrzu oka, obrzęk
powieki, przebarwienie
twardówki
Zaburzenia ucha
i błędnika
Zawroty głowy
pochodzenia
błędnikowego,
szum w uszach
Utrata słuchu
Zaburzenia serca Tachykardia,
kołatanie serca
Nagła śmierć sercowa*,
zawał mięśnia
sercowego, arytmia
komorowa*, migotanie
przedsionków,
niestabilna dławica
piersiowa
11
Klasyfikacja
układów
i narządów
MedDRA
Bardzo
często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do
<1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do
<1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do <1/1000)
Zaburzenia
naczyniowe
Nagłe
zaczerwienienie
twarzy,
uderzenie
gorąca
Nadciśnienie
tętnicze,
niedociśnienie
tętnicze
Zaburzenia układu
oddechowego,
klatki piersiowej
i śródpiersia
Obrzęk
i przekrwienie
błon śluzowych
jamy nosowej
Krwawienie z nosa,
obrzęk
i przekrwienie błon
śluzowych zatok
przynosowych
Uczucie ściskania
w gardle, obrzęk błony
śluzowej nosa, suchość
błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka
i jelit
Nudności,
dyspepsja
Choroba
refluksowa
przełyku, wymioty,
ból w nadbrzuszu,
suchość w jamie
ustnej
Niedoczulica jamy
ustnej
Zaburzenia skóry
i tkanki podskórnej
Wysypka Zespół StevensaJohnsona (SJS, ang.
Stevens-Johnson
syndrome)*, toksyczna
nekroliza naskórka
(TEN, ang. toxic
epidermal necrolysis)*
Zaburzenia
mięśniowoszkieletowe i tkanki
łącznej
Bóle mięśni, bóle
kończyn
Zaburzenia nerek
i dróg moczowych
Krwiomocz
Zaburzenia układu
rozrodczego i piersi
Krwawienie z prącia,
priapizm*, obecność
krwi w nasieniu,
nasilona erekcja
Zaburzenia ogólne
i stany w miejscu
podania
Ból w klatce
piersiowej,
zmęczenie, uczucie
gorąca
Drażliwość
Badania
diagnostyczne
Przyspieszona
częstość akcji serca
*) działania niepożądane zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu
**) zaburzenia widzenia barw: chloropsja (widzenie na zielono), chromatopsja, cyjanopsja (widzenie na
niebiesko), erytropsja (widzenie na czerwono) i ksantopsja (widzenie na żółto)
12
***) zaburzenia wydzielania łez: zespół suchego oka, zaburzone wydzielanie łez i wzmożone wydzielanie łez
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego lub
podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym jednorazowo podawano dawki sięgające
800 mg, działania niepożądane były podobne do działań stwierdzanych po podaniu mniejszych dawek,
choć występowały one częściej i były bardziej nasilone. Zastosowanie dawki 200 mg nie zwiększało
skuteczności, powodowało natomiast zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych
(bólu głowy, nagłego zaczerwienienia twarzy, zawrotów głowy, dyspepsji, zatkania nosa, zaburzeń
widzenia).
W przypadkach przedawkowania należy, stosownie do sytuacji, stosować standardowe leczenie
objawowe. Syldenafil silnie wiąże się z białkami osocza i nie ulega eliminacji z moczem i w związku
z tym, nie należy spodziewać się, że dializa przyspieszy jego usuwanie z organizmu.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, kod ATC:
G04B E03.
Mechanizm działania
Syldenafil podawany jest doustnie i jest stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji. W naturalnych
warunkach, czyli w wyniku stymulacji seksualnej, przywraca on u pacjentów z zaburzeniami wzwodu
prawidłową erekcję poprzez zwiększanie dopływu krwi do prącia.
Fizjologiczny mechanizm odpowiedzialny za erekcję prącia polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO)
w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Uwolniony w ten sposób tlenek azotu pobudza
enzym o nazwie cyklaza guanylanowa, wskutek czego dochodzi do zwiększenia stężenia cyklicznego
monofosforanu guanozyny (cGMP), który wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych
pozwalający na napływ do ich wnętrza krwi.
Syldenafil to silny i wybiórczy inhibitor swoistej wobec cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
w ciałach jamistych, w których enzym ten jest odpowiedzialny za rozkład cGMP. Syldenafil wywołuje
erekcję poprzez działanie obwodowe. Syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania
zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, lecz znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku
azotu na tę tkankę. Kiedy dochodzi do aktywacji szlaku metabolicznego zależnego od NO i cGMP, tak
jak ma to miejsce przy stymulacji seksualnej, wówczas w wyniku zahamowania aktywności PDE5
13
przez syldenafil dochodzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Zatem dla uzyskania
przez syldenafil zamierzonych korzystnych efektów farmakologicznych konieczna jest stymulacja
seksualna.
Działanie farmakodynamiczne
W badaniach in vitro wykazano, że syldenafil w sposób wybiórczy wpływa na fosfodiesterazę typu 5,
która bierze udział w mechanizmie erekcji. Wpływ ten jest silniejszy niż na którykolwiek
z pozostałych znanych typów fosfodiesteraz. Syldenafil wykazuje 10-krotnie większą wybiórczość
wobec PDE5 niż wobec PDE6, fosfodiesterazy, która bierze udział w przekazywaniu bodźców
świetlnych w siatkówce. Przy dawce 100 mg syldenafil wykazuje 80-krotnie większą wybiórczość
wobec PDE5 niż wobec PDE1 oraz ponad 700-krotnie większą wybiórczość wobec PDE5 niż wobec
fosfodiesteraz typu 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Syldenafil wykazuje w szczególności ponad 4000-krotnie
większą wybiórczość wobec PDE5 niż wobec PDE3, czyli izoformy fosfodiesterazy swoistej dla
cAMP, która uczestniczy w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Przeprowadzono specjalnie zaprojektowane badanie w celu ustalenia przedziału czasowego, w jakim
syldenafil może wywoływać erekcję w odpowiedzi na stymulację seksualną. W badaniu
z zastosowaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) wykonywanej u pacjentów po podaniu syldenafilu
w dawce 50 mg na czczo, mediana czasu do uzyskania erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do
odbycia stosunku płciowego) wyniosła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut).
Syldenafil wywoływał łagodne i przemijające spadki ciśnienia tętniczego, które w większości
przypadków nie przekładały się na objawy kliniczne. Średnie maksymalne obniżenie skurczowego
ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej po podaniu doustnym 100 mg syldenafilu wyniosło
8,4 mm Hg. Odpowiadająca temu zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji
leżącej wyniosła 5,5 mm Hg. Opisane spadki ciśnienia tętniczego wynikają z właściwości
rozszerzających naczynia krwionośne syldenafilu, których podłożem jest prawdopodobnie zwiększone
stężenie cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń. Syldenafil podawany zdrowym ochotnikom
w jednorazowych dawkach doustnych sięgających 100 mg nie wywoływał istotnych klinicznie zmian
w EKG.
W badaniu oceniającym działanie hemodynamiczne syldenafilu w jednorazowej dawce doustnej
wynoszącej 100 mg podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (zwężenie >70% co
najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia
tętniczego w spoczynku obniżyły się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości
wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie
wpływał na pojemność minutową serca i nie upośledzał przepływu krwi przez zwężone tętnice
wieńcowe.
W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo
poddano próbie wysiłkowej 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą
piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwko dławicy piersiowej (z wyjątkiem azotanów).
Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu do wystąpienia objawów
dławicowych nakazujących przerwanie próby wysiłkowej po przyjęciu dawki 100 mg między
pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.
U niektórych pacjentów stwierdzono łagodne i przemijające utrudnienie w rozróżnianiu barw
(niebieski/zielony) w teście Farnswortha-Munsella 100 po godzinie od przyjęcia dawki 100 mg, przy
czym po dwóch godzinach od przyjęcia syldenafilu zmian tych już nie stwierdzano. Prawdopodobny
mechanizm leżący u podłoża opisanych wyżej zmian w rozróżnianiu barw związany jest
z hamowaniem aktywności PDE6 biorącej udział w przenoszeniu bodźców świetlnych w siatkówce.
Syldenafil nie wpływa na ostrość wzroku ani wrażliwość na kontrast. W małym badaniu klinicznym
(n = 9) z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z udokumentowanym zwyrodnieniem
plamki związanym z wiekiem we wczesnym stadium, syldenafil (w dawce jednorazowej wynoszącej
14
100 mg) nie powodował istotnych zmian w wynikach przeprowadzanych badań wzroku (ostrość
wzroku, badanie z użyciem siatki Amslera, test rozróżniania barw symulujący sygnalizację świetlną,
perymetria Humphrey’a, badanie wrażliwości na olśnienie).
Po jednorazowym podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie
stwierdzono wpływu na ruchliwość i morfologię plemników (patrz punkt 4.6).
Dalsze informacje na temat przeprowadzonych badań klinicznych
Syldenafil (w dawkach od 25 mg do 100 mg) został podany w ramach badań klinicznych ponad
8000 pacjentom w wieku od 19 do 87 lat. W badaniach tych reprezentowane były następujące grupy
pacjentów: osoby w podeszłym wieku (19,9%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%), cukrzycą
(20,3%), chorobą niedokrwienną serca (5,8%), hiperlipidemią (19,8%), pacjenci po urazie rdzenia
kręgowego (0,6%), z depresją (5,2%), po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%), po
radykalnej resekcji gruczołu krokowego (3,3%). Następujące grupy pacjentów nie były właściwie
reprezentowane w badaniach klinicznych lub były z nich wykluczone: pacjenci po zabiegach
chirurgicznych w obrębie miednicy, pacjenci po radioterapii, pacjenci z ciężkimi zaburzeniami
czynności nerek lub wątroby oraz pacjenci z określonymi chorobami układu krążenia (patrz
punkt 4.3).
W badaniach, w których syldenafil podawano w ustalonych wcześniej dawkach, poprawę erekcji
odnotowano u 62% pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg, 74% pacjentów przyjmujących dawkę
50 mg i 82% pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg oraz 25% pacjentów otrzymujących placebo.
W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo odsetek pacjentów przerywających stosowanie
syldenafilu był mały i podobny do stwierdzanego w grupie placebo.
We wszystkich badaniach łącznie odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu
syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach: pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu
psychogennym — 84%, z zaburzeniami erekcji o mieszanym podłożu — 77%, z zaburzeniami erekcji
o podłożu organicznym — 68%, osoby w podeszłym wieku — 67%, pacjenci z cukrzycą — 59%,
chorobą niedokrwienną serca — 69%, nadciśnieniem tętniczym — 68%, po przezcewkowej resekcji
gruczołu krokowego — 61%, po radykalnej resekcji gruczołu krokowego — 43%, po urazie rdzenia
kręgowego — 83%, z depresją — 75%. W badaniach długookresowych bezpieczeństwo stosowania
i skuteczność działania były podobne.
W czterech badaniach klinicznych (148-102, 148-364 i 101/101B oraz A1481239) przeprowadzonych
metodą podwójnie ślepej próby, bezpośrednie porównanie skuteczności syldenafilu w dawce 50 mg
i placebo, przy czym zarówno syldenafil, jak i placebo przyjmowane były godzinę przed planowaną
aktywnością seksualną przez mężczyzn z zaburzeniami erekcji w okresie od 8 do 24 tygodni.
Skuteczność oceniano przy użyciu dzienniczków, w których uczestnicy badania odnotowywali każde
zdarzenie o charakterze seksualnym, oraz przy użyciu kwestionariusza do oceny funkcjonowania
w sferze seksualnej, obecnie znanego pod nazwą kwestionariusza IIEF (ang. International Index of
Erectile Function). Mężczyzn poinformowano, że dla wystąpienia erekcji konieczna jest stymulacja
seksualna i że bez niej erekcja nie wystąpi. W porównaniu z placebo syldenafil w dawce 50 mg
prowadził do uzyskania klinicznie i statystycznie istotnego zwiększenia odsetka erekcji
o wystarczającej do odbycia stosunku płciowego i wystarczająco długim czasie utrzymywania się do
odbycia pełnego stosunku płciowego. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie przytoczone poniżej
wyniki stosowania syldenafilu w dawce 50 mg różniły się od placebo w sposób klinicznie
i statystycznie istotny. Stosowanie syldenafilu w dawce 50 mg zwiększało u mężczyzn poczucie
pewności, że wystąpi u nich erekcja i odpowiednio długo utrzyma się. Stosowanie syldenafilu
w dawce 50 mg zwiększało też u mężczyzn zadowolenie z odbywanych stosunków płciowych oraz
poprawiało jakość orgazmów, relacji intymnych z partnerką/partnerem oraz ogólnie życia płciowego.
Stosowanie syldenafilu w dawce 50 mg nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na uczucie
pożądania seksualnego. Mężczyźni (u których syldenafil w dawce 50 mg był skuteczny) zgłaszali
poprawę w zakresie funkcjonowania w sferze seksualnej (zwiększenie sztywności erekcji
i utrzymywanie się jej odpowiednio długo, aby być w stanie odbyć pełny stosunek płciowy) po
15
pierwszej dawce (40,8% w grupie otrzymującej syldenafil w dawce 50 mg i 14,6% w grupie placebo).
Część mężczyzn zgłaszała jednak poprawę dopiero po kilku (maksymalnie 8) dawkach (78,4%
w grupie otrzymującej syldenafil w dawce 50 mg i 46,7% w grupie placebo). Syldenafil w dawce
50 mg był skuteczny w różnych punktach czasowych od zastosowania, w przedziale czasowym od
mniej niż godziny do 4 godzin po podaniu. W dwóch badaniach, w których prowadzono ocenę jakości
życia (148-102, 148-364) mężczyźni przyjmujący syldenafil zgłaszali mniejszy poziom stresu
związanego z problemami z erekcją niż mężczyźni przyjmujący placebo. W jednym
z przeprowadzonych badań (A1481239) korzystano z dodatkowych kwestionariuszy do oceny wpływu
syldenafilu na funkcje seksualne i relacje z partnerką/partnerem. W badaniu tym mężczyźni
przyjmujący syldenafil w dawce 50 mg w czasie od 30 minut do jednej godziny przed podjęciem
aktywności seksualnej zgłaszali poprawę jakości erekcji oraz poprawę zadowolenia ze zbliżenia
płciowego, poprawę relacji z partnerką/partnerem, zwiększenie pewności siebie i samooceny oraz
mniejszy poziom lęku związanego z podejmowaniem prób odbycia stosunków płciowych
w porównaniu z mężczyznami przyjmującymi placebo. Skuteczność i zadowolenie z przyjmowania
syldenafilu utrzymuje się w leczeniu długookresowym (trwającym rok i dłużej) (badanie 148-101C).
W badaniu oceniającym zadowolenie partnerki z odbytego stosunku płciowego (148-101B), partnerki
mężczyzn przyjmujących syldenafil w dawce 50 mg zgłaszały poprawę zadowolenia z odbywanych
stosunków płciowych w porównaniu z partnerkami mężczyzn przyjmujących placebo.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
VIAGRA CONNECT MAX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu
zaburzeń erekcji. Stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Syldenafil jest szybko wchłaniany. Po podaniu doustnym na czczo maksymalne stężenie w osoczu
występuje po 30–120 minutach (mediana 60 minut). Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu
doustnym wynosi 41% (zakres 25–63%). W zakresie zalecanych dawek (25–100 mg) po podaniu
doustnym wartości AUC i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki.
Przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku prowadzi do zmniejszenia szybkości jego wchłaniania,
z wydłużeniem tmax średnio o 60 minut i zmniejszeniem Cmax średnio o 29%.
Dystrybucja
Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na
przenikanie do tkanek. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 100 mg, średnie maksymalne
całkowite stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil
(i jego główny występujący w krążeniu N-demetylowany metabolit) wiążą się z białkami osocza
w 96%, w wyniku czego średnie maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu w osoczu wynosi
18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń substancji czynnej.
W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach
znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).
Metabolizm
Syldenafil jest metabolizowany przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby, głównie przez
CYP3A4 (główny szlak) i CYP2C9 (poboczny szlak). Główny znajdujący się w krążeniu metabolit
syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Metabolit ten cechuje się wybiórczością wobec
fosfodiesteraz podobną do syldenafilu oraz siłą działania na PDE5 w warunkach in vitro stanowiącą
50% siły działania związku macierzystego. Stężenie wspomnianego metabolitu w osoczu odpowiada
około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylowany metabolit syldenafilu ulega dalszym przemianom,
a jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 4 godzin.
16
Eliminacja
Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/h, co daje okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji
wynoszący 3–5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, syldenafil jest wydalany
w postaci metabolitów z kałem (około 80% podanej doustnie dawki) oraz w mniejszym stopniu
z moczem (około 13% podanej doustnie dawki).
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) stwierdzono zmniejszony
klirens syldenafilu, co powodowało 90% zwiększenie stężenia syldenafilu i jego biologicznie
czynnego metabolitu N-demetylowanego w osoczu w porównaniu do ochotników w młodszym wieku
(18–45 lat). Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza stężenie
wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się o około 40%.
Zaburzenia czynności nerek
U ochotników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny —
30–80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po jednorazowym podaniu doustnym dawki 50 mg nie
uległa zmianie. W porównaniu z odpowiednio dobranymi pod względem wieku ochotnikami bez
zaburzeń czynności nerek średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowanego były,
odpowiednio, 126% i 73% większe. Jednak z uwagi na dużą zmienność osobniczą różnice te nie
okazały się statystycznie znamienne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny poniżej 30 ml/min), klirens syldenafilu był mniejszy, co powodowało średnie zwiększenie
AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu z osobami w tym samym wieku
i bez zaburzeń czynności nerek. Stwierdzono ponadto zwiększenie wartości AUC i Cmax metabolitu
N-demetylowanego odpowiednio o 200% i 79%.
Zaburzenia czynności wątroby
U ochotników z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugh)
klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało zwiększenie AUC (o 84%) i Cmax (o 47%)
w porównaniu z osobami w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Nie badano
farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości
oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla
człowieka.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki:
celuloza mikrokrystaliczna
wapnia wodorofosforan bezwodny
kroskarmeloza sodowa
magnezu stearynian
Otoczka tabletki:
hypromeloza
laktoza jednowodna
tytanu dwutlenek (E 171)
triacetyna
17
indygotyna (E 132)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
5 lat
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30o
C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii PVC/Aluminium w pudełkach tekturowych po 2 lub 4 tabletki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego
do stosowania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Upjohn EESV
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle aan den IJssel
Holandia
8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr: 24401
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24 listopada 2017
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO