1
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Etform SR, 500 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Etform SR, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
Etform SR, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Etform SR, 500 mg
Każda tabletka zawiera 500 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co
odpowiada 390 mg metforminy.
Etform SR, 750 mg
Każda tabletka zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co
odpowiada 585 mg metforminy.
Etform SR, 1000 mg
Każda tabletka zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co
odpowiada 780 mg metforminy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.
Etform SR, 500 mg
Prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, gładkie po obydwu stronach.
Przybliżone wymiary: 15 mm x 8,5 mm.
Etform SR, 750 mg
Prawie białe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, gładkie po obydwu
stronach. Przybliżone wymiary: 19,1 mm x 9,3 mm.
Etform SR, 1000 mg
Prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie
i gładkie po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 20,4 mm x 9,7 mm.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
 Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą
samej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać prawidłowej kontroli glikemii.
Etform SR może być stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej z innymi doustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.
 Zapobieganie cukrzycy typu 2 u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
2
Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min)
Stosowanie w monoterapii w cukrzycy typu 2 i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi:
- Zwykle stosowaną dawką początkową jest jedna tabletka produktu leczniczego Etform SR 500
mg raz na dobę z wieczornym posiłkiem.
- Po upływie 10 do 15 dni należy dostosować dawkę na podstawie wyników pomiarów
glikemii. Powolne zwiększanie dawki może poprawiać tolerancję leku przez przewód
pokarmowy. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 2000 mg.
- Dawkę należy zwiększać o kolejne 500 mg co 10-15 dni, do maksymalnej dawki 2000 mg raz
na dobę z wieczornym posiłkiem. Jeśli nadal nie uzyskano prawidłowej kontroli glikemii,
pacjentom można zmienić leczenie na standardową metforminę w tabletkach do maksymalnej
dawki 3000 mg na dobę.
- U pacjentów leczonych uprzednio metforminą w tabletkach dawka początkowa produktu
leczniczego Etform SR powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w tabletkach
o natychmiastowym uwalnianiu. U pacjentów leczonych metforminą w dawce powyżej 2000
mg na dobę nie zaleca się zmiany na produkt Etform SR.
- Jeśli planowana jest zmiana leczenia z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: należy
odstawić inny lek i rozpocząć leczenie produktem leczniczym Etform SR we wskazanej
powyżej dawce.
- Produkty lecznicze Etform SR 750 mg i Etform SR 1000 mg są odpowiednie dla pacjentów,
którzy byli uprzednio leczeni metforminą w tabletkach (o przedłużonym lub
natychmiastowym uwalnianiu).
- Dawka produktów leczniczych Etform SR 750 mg i Etform SR 1000 mg powinna być
równoważna dawce dobowej metforminy w tabletkach (o przedłużonym lub
natychmiastowym uwalnianiu), do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg,
podawanej z wieczornym posiłkiem.
Leczenie skojarzone z insuliną
Metformina i insulina mogą być stosowane w terapii skojarzonej w celu uzyskania lepszej kontroli
glikemii. Zazwyczaj stosowaną dawką początkową produktu Etform SR jest jedna tabletka o mocy
500 mg na dobę z wieczornym posiłkiem, podczas gdy dawka insuliny jest dostosowywana na
podstawie wyników pomiaru glikemii.
W przypadku pacjentów leczonych uprzednio metforminą i insuliną w terapii skojarzonej dawka
produktu leczniczego Etform SR 750 mg i Etform SR 1000 mg powinna być równoważna dobowej
dawce metforminy w tabletkach do maksymalnej dawki odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg,
podawanej z wieczornym posiłkiem, podczas gdy dawka insuliny jest dostosowywana na podstawie
pomiarów glikemii.
Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na możliwość zaburzeń czynności nerek u osób w podeszłym wieku, dawkę metforminy
należy ustalić w oparciu o czynność nerek. Konieczna jest regularna ocena czynności nerek (patrz
punkt 4.4).
Nie ustalono korzyści w postaci redukcji ryzyka lub opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 2
u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt 5.1), dlatego nie zaleca się rozpoczyniania
leczenia metforminą u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek
Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego zawierającego
metforminę, a następnie przynajmniej raz w roku. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego
pogorszenia czynności nerek i u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej,
np. co 3-6 miesięcy.
GFR
ml/min
Całkowita maksymalna
dawka dobowa
Dodatkowe uwagi
60-89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą
się czynnością nerek.
3
45-59 2000 mg Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą należy
przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy
mleczanowej (patrz punkt 4.4).
Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki
maksymalnej.
30-44 1000 mg
<30 - Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane.
Dzieci i młodzież
Ze względu na brak dostępnych danych, produkt leczniczy Etform SR nie powinien być stosowany
u dzieci.
Stosowanie w monoterapii (stan przedcukrzycowy)
Zwykle stosowana dawka wynosi 1000 mg do 1500 mg metforminy chlorowodorku raz na dobę
z wieczornym posiłkiem. Lekarz oceni potrzebę kontynuacji leczenia w oparciu o regularne pomiary
glikemii i ocenę czynników ryzyka.
4.3 Przeciwwskazania
 Nadwrażliwość na metforminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie
6.1.
 Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica
ketonowa).
 Stan przedśpiączkowy w cukrzycy.
 Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min).
 Ostre stany, które mogą wpływać na czynność nerek, takie jak:
- odwodnienie
- ciężkie zakażenie
- wstrząs
 Choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie
chorób przewlekłych), takie jak:
- niewyrównana niewydolność serca,
- niewydolność oddechowa,
- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
- wstrząs
 Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kwasica mleczanowa
Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej
w nagłym pogorszeniu czynności nerek, w chorobach układu krążeniowo-oddechowego lub
posocznicy. W przypadku nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy,
co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy
tymczasowo zaprzestać stosowania metforminy i zalecane jest skontaktowanie się z lekarzem.
U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,
które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, leki moczopędne
i NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność
wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane
z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać
kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów
mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów
pacjent powinien odstawić metforminę i zwrócić się o natychmiastową pomoc medyczną. Odychlenia
4
od wyników badań laboratoryjnych obejmują obniżenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia
mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do
pirogronianów.
Czynność nerek
Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i po jego rozpoczęciu w regularnych
odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min
oraz należy tymczasowo zaprzestać jej stosowania w obecności czynników, które wpływają na
czynność nerek, patrz punkt 4.3.
Czynność serca
U pacjentów z niewydolnością serca występuje zwiększone ryzyko niedotlenienia i niewydolności
nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca,
jeśli regularnie kontroluje się czynność serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów
z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).
Osoby w podeszłym wieku
Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w redukcji ryzyka
wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej wystąpienia u pacjentów w wieku 75 lat i starszych,
nie zaleca się stosowania metforminy u tych pacjentów.
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod
Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii
wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy
mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania
obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić
podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona
stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.5.
Zabiegi chirurgiczne
Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym
w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić
nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego
oraz pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
Inne środki ostrożności
Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety z regularnym przyjmowaniem
węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę niskoenergetyczną.
Należy regularnie wykonywać typowe badania laboratoryjne w celu kontroli cukrzycy.
Sama metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność gdy jest stosowana w
skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi
sulfonylomocznika lub meglitynidami).
Otoczki tabletek mogą być widoczne w kale. Należy poinformować o tym pacjentów.
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Jednoczesne stosowanie niezalecane
Alkohol
Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza
w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.
Środki kontrastowe zawierające jod
Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie
wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić
podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona
stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4.
5
Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania
Pewne produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, co może zwiększać
ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze
inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensine
converting enzyme, ACE), antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza
pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu
z metforminą konieczne jest dokładne kontrolowanie czynności nerek.
Produkty lecznicze, które wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną (np. glikokortykosteroidy
[podawane ogólnie i miejscowo] i sympatykomimetyki)
Może być konieczne częstsze kontrolowanie glikemii, zwłaszcza na początku leczenia. W razie
konieczności należy dostosować dawkę metforminy podczas jednoczesnego stosowania z tymi
produktami leczniczymi i po ich odstawieniu.
Transportery kationu organicznego (ang. organic cation transporters, OCT)
Metformina jest substratem dla obu białek transportujących: OCT1 i OCT2.
Jednoczesne stosowanie metforminy z:
 inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
 induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie metforminy z przewodu
pokarmowego i skuteczność metforminy;
 inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib,
izawukonazol) może spowodować zmniejszenie wydalania nerkowego metforminy i tym samym
prowadzić zwiększenia stężenia metforminy w osoczu;
 inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może zmienić
skuteczność i wydalanie przez nerki metforminy.
Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania wymienionych produktów leczniczych
z metforminą zaleca się zachowanie ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek, gdyż możliwe jest zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. W razie konieczności można
rozważyć modyfikację dawki metforminy, gdyż inhibitory/induktory OCT mogą zmienić jej
skuteczność.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciążowa lub stała) wiąże się ze zwiększonym
ryzykiem wad wrodzonych i umieralności okołoporodowej.
Ograniczona ilość danych dotyczących stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazuje na
zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu
metforminy na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój po urodzeniu
(patrz także punkt 5.3).
U pacjentek, które planują ciążę, jak i w czasie ciąży, zaleca się, aby zaburzeń kontroli glikemii ani
cukrzycy nie leczyć metforminą. W cukrzycy zaleca się stosowanie insuliny w celu utrzymania
stężenia glukozy we krwi najbliżej wartości prawidłowych, jak to możliwe, aby zmniejszyć ryzyko
wad rozwojowych płodu.
Karmienie piersią
Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie obserwowano działań niepożądanych u noworodków
i niemowląt karmionych piersią. Jednak ze względu na ograniczoną ilość dostępnych danych, nie
zaleca się karmienia piersią podczas leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie
piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka działań
niepożądanych u dziecka.
Płodność
6
Nie stwierdzono wpływu na płodność samców lub samic szczurów metforminy podawanej w dawkach
nawet 600 mg/kg mc./dobę, czyli około 3-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki
dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, dlatego nie ma wpływu lub
wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak
zwrócić uwagę pacjentów na ryzyko hipoglikemii podczas stosowania metforminy z innymi lekami
przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymi sulfonylomocznika, insuliną lub meglitynidami).
4.8 Działania niepożądane
W badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i kontrolowanych badaniach
klinicznych działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych metforminą o przedłużonym
uwalnianiu (ang. sustained release, SR) były podobne pod względem charakteru i nasilenia do tych,
które zgłaszano u pacjentów leczonych metforminą o natychmiastowym uwalnianiu.
Na początku leczenia najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty,
biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, w większości przypadków ustępujące samoistnie.
Podczas leczenia produktem leczniczym Etform SR mogą występować następujące działania
niepożądane.
Ich częstość określa się następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100, <1/10; niezbyt często:
≥1/1000, <1/100; rzadko: ≥1/10 000, <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000; częstość nieznana (nie może
być określona na podstawie dostępnych danych).
W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze
zmniejszającym się nasileniem.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko:
- Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4, Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności).
- Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas
długotrwałego stosowania metforminy. Zaleca się rozważenie takiej etiologii u pacjentów
z niedokrwistością megaloblastyczną.
Zaburzenia układu nerwowego:
Często:
- Zaburzenia smaku.
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:
- Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu.
Działania te występują zwykle na początku leczenia i w większości przypadków ustępują
samoistnie. Stopniowe zwiększanie dawki może również poprawić tolerancję produktu przez
przewód pokarmowy.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo rzadko:
- Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby lub zapalenia
wątroby, przemijających po odstawieniu metforminy.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo rzadko:
- Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd, pokrzywka.
7
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Po przyjęciu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, choć
w tych przypadkach wystąpiła kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub
współistnienie innych czynników ryzyka może wywołać kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa
jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i musi być leczona w szpitalu. Najbardziej skuteczną
metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki hipoglikemizujące z wyłączeniem insulin, pochodne
biguanidu.
Kod ATC: A10BA02
Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza
stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie pobudza wydzielania insuliny,
dlatego nie powoduje hipoglikemii.
Mechanizm działania
Metformina wykazuje działanie w 3 możliwych mechanizmach:
 zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy,
 zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej
zużycie,
 opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach.
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntetazę glikogenu.
Zwiększa zdolność transportową wszystkich rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe
(ang. glucose transporters - GLUT).
Działania farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych stosowanie metforminy wiązało się z utrzymaniem stabilnej masy ciała, albo
z niewielkim jej zmniejszeniem.
U ludzi metformina o natychmiastowym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm
lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. W średnio- i długoterminowych kontrolowanych
badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie
cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Podobnego działania nie wykazano
w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie z powodu stosowania w porze
wieczornej. Może wystąpić zwiększenie stężenia triglicerydów.
Skuteczność kliniczna
Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2
Diabetes Prevention Program (DPP) było wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym
8
badaniem klinicznym oceniającym skuteczność interwencji w postaci intensywnej modyfikacji stylu
życia lub stosowania metforminy w celu zapobiegania lub opóźnienia rozwoju cukrzycy typu 2 u osób
dorosłych. Kryteria włączenia obejmowały wiek ≥ 25 lat, BMI ≥24 kg/m2
(≥22 kg/m2 u Amerykanów
azjatyckiego pochodzenia) i zaburzenia tolerancji glukozy ze stężeniem glukozy na czczo 95 mg/dl –
125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl w przypadku Indian amerykańskich). Pacjenci byli leczeni interwencją
w postaci intensywnej modyfikacji stylu życia, metforminą 2 x 850 mg ze standardową modyfikacją
stylu życia lub placebo ze standardową modyfikacją stylu życia. Średnie wartości wyjściowe
uczestników badania DPP (n=3234 przez 2,8 lat) wynosiły: wiek 50,6±10,7 lat, stężenie glukozy
w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu
glukozą 164,6±17,0 mg/dl i BMI 34,0±6,7 kg/m2
. Intensywna modyfikacja stylu życia oraz
metformina istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu do placebo,
odpowiednio o 58% (95% CI 48-66%) i 31% (95% CI 17-43%).
Korzyści z interwencji dotyczącej modyfikacji stylu życia względem stosowania metforminy były
większe u pacjentów w podeszłym wieku. Największe korzyści ze stosowania metforminy odnieśli
pacjenci w wieku poniżej 45 lat, z BMI równym 35 kg/m2
lub większym, stężeniem HbA1C równym
6,0% lub większym lub z cukrzycą ciężarnych w wywiadzie.
Aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w ciągu trzech lat w całej populacji DPP,
w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia musiało uczestniczyć 6,9 pacjentów, a w grupie leczonej
metforminą 13,9 pacjentów. Moment osiągnięcia skumulowanej częstości występowania cukrzycy
równej 50% był opóźniony o około 3 lata w grupie leczonej metforminą w porównaniu do placebo.
Badanie Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) jest długoterminowym badaniem
będącym kontynuacją badania DPP, obejmującym ponad 87% pierwotnej populacji badania DPP
w celu długoterminowej obserwacji. Wśród uczestników DPPOS (n=2776) skumulowana częstość
występowania cukrzycy po 15 latach wynosi 62% w grupie placebo, 56% w grupie leczonej
metforminą i 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Współczynnik występowania
cukrzycy wyniósł 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki na 100 osobo-lat odpowiednio w grupie placebo, grupie
leczonej metforminą i grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia
cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95% CI 0,72-0,93;
p=0,001) w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie
intensywnej modyfikacji stylu życia, w porównaniu do placebo. Dla złożonego punku końcowego
związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię,
wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła
się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego
związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów,
u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001). Nie są
dostępne prospektywne dane porównawcze dla metforminy, dotyczące wyników związanych
z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy i (lub)
nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i (lub) zwiększonym stężeniem HbA1C.
Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują: pochodzenie etniczne azjatyckie lub rasy
czarnej, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemia, nadciśnienie, otyłość lub nadwaga, wiek, cukrzyca
u krewnych pierwszego stopnia w wywiadzie, cukrzyca ciążowa w wywiadzie i zespół
policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome, PCOS).
Należy wziąć pod uwagę aktualne narodowe wytyczne dotyczące definicji stanu przedcukrzycowego.
Należy zidentyfikować pacjentów z wysokim ryzykiem przez zwalidowane narzędzia oceny ryzyka.
Leczenie cukrzycy typu 2
Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study)
wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu
2.
Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą
dietą wykazała:
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie
otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą
9
dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy
otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii
(40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą:
7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat
w grupie leczonej samą dietą, p=0,017;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych:
13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną
samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy
otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii
(18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021;
- znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000
pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie
leczonej samą dietą.
Nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z
pochodnymi sulfonylomocznika.
U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, ale
korzyści wynikające z tego skojarzenia nie zostały formalnie ustalone.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie
Po podaniu doustnym tabletki o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest znacząco
opóźnione w porównaniu do tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, z tmax po 7 godzinach (tmax dla
tabletki o natychmmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).
W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax
i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Po pojedynczym podaniu doustnym 2000
mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu AUC jest podobne do obserwowanego
po podaniu 1000 mg metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na
dobę.
Wewnątrzosobnicza zmienność Cmax i AUC metforminy o przedłużonym uwalnianiu jest
porównywalna z obserwowaną w przypadku metforminy w tabletkach o natychmiastowym
uwalnianiu.
AUC zwiększa się o 30% w przypadku podania tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo
(zarówno Cmax, jak i tmax nie są zmienione).
Średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu prawie nie ulega zmianie
w zależności od składu posiłku.
Po wielokrotnym podaniu do 2000 mg metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu nie
obserwuje się akumulacji.
Po pojedynczym podaniu 1500 mg metforminy SR w dawce 750 mg średnie maksymalne stężenie
w osoczu wynoszące 1193 ng/ml jest osiągane w medianie czasu 5 godzin i w przedziale od 4 do 12
godzin. Wykazano, że metformina SR 750 mg jest biorównoważana z metforminą SR 500 mg w
dawce 1500 mg w odniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych pacjentów na czczo i po posiłku.
Po doustnym pojedynczym podaniu jednej tabletki metforminy SR 1000 mg po posiłku średnie
steżenie maksymalne w osoczy wynoszące 1214 ng/ml jest osiągane w medianie czasu 5 godzin
(przedział od 4 do 10 godzin).
Wykazano, że metformina SR 1000 mg jest biorównoważna z metforminą SR 500 mg w dawce 1000
mg w o odniesieniu do Cmax i AUC u zdrowych pacjentów na czczo i po posiłku. Po podaniu tabletki
o przedużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg po posiłku AUC zwiększa się o 77% (Cmax zwiększa się
10
o 26% i tmax jest nieznacznie wydłużone o około 1 godzinę).
Dystrybucja
Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do wnętrza erytrocytów.
Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej
więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugorzędnym kompartmentem
dystrybucji. Średnia wartość Vd mieści się w zakresie od 63 do 276 l.
Metabolizm
Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano żadnych
metabolitów u ludzi.
Wydalanie
Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest
wydalana w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym
pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.
W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu
kreatyniny, dlatego okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się. Prowadzi to do zwiększenia
stężenia metforminy w osoczu.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Dostępne dane u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające i niemożliwe
jest przeprowadzenie wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej
grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego należy
dostosować dawkę w oparciu o skuteczność i (lub) tolerancję (patrz punkt 4.2).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają
szczególnego zagrożenia dla ludzi.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Kwas stearynowy
Szelak
Powidon K30
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian
Otoczka
Hypromeloza
Hydroksypropyloceluloza
Tytanu dwutlenek (E171)
Glikol propylenowy
Makrogol 6000
Talk
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
11
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium
Opakowania zawierają 28, 30, 56, 60, 90, 100 i 120 tabletek w blistrze.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykoryzstane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE
DO OBROTU
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl, Austria
8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO