ANEKS I 

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. 

Substancje pomocnicze o znanym działaniu 

Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. 

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się, że jest „wolna od sodu”. 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. 

Substancje pomocnicze o znanym działaniu 

Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. 

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się, że jest „wolna od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana (tabletka). 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym  uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej. 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym  uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą  cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: 

- w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub  przeciwwskazań. 

- w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. 

Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, i zdarzeń sercowo naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

2 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego  wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m2lub klirensu kreatyniny  (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć  dawkę do 300 mg doustnie raz na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). 

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z  chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez  kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę  płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny  (patrz punkt 4.4). 

Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym  wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą  dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i  4.8). 

Szczególne grupy pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) 

Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). 

Zaburzenia czynności nerek 

U pacjentów z eGFR od 60 ml/min/1,73 m2do < 90 ml/min/1,73 m2lub CrCl od 60 ml/min do  < 90 ml/min nie jest konieczna modyfikacja dawki. 

Nie należy rozpoczynać podawania kanagliflozyny u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2lub CrCl  < 60 ml/min. U pacjentów tolerujących kanagliflozynę, u których eGFR utrzymuje się trwale poniżej  60 ml/min/1,73m2lub CrCl poniżej 60 ml/min, należy dostosować i utrzymywać dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę. Należy przerwać podawanie kanagliflozyny, gdy eGFR wynosi trwale  poniżej 45 ml/min/1,73 m2lub CrCl trwale poniżej 45 ml/min (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). 

Kanagliflozyny nie należy również stosować u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD,  ang. end stage renal disease) ani u pacjentów dializowanych, gdyż nie oczekuje się, by produkt był  skuteczny w tych populacjach (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Zaburzenia czynności wątroby 

Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami  czynności wątroby. 

Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). 

Dzieci i młodzież 

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i  młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. 

Sposób podawania 

Podanie doustne 

Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym  posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.

3 

W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu. 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Zaburzenia czynności nerek 

Skuteczność kanagliflozyny zależy od czynności nerek i jest zmniejszona u pacjentów  z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a prawdopodobnie brak skuteczności u pacjentów z  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). 

U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m2lub CrCl < 60 ml/min, w szczególności stosujących dawkę  300 mg, stwierdzano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą  płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne,  niedociśnienie). Ponadto u tych pacjentów zgłaszano więcej przypadków zwiększonego stężenia  potasu i kreatyniny w osoczu i azotu mocznikowego we krwi (BUN, ang. blood urea nitrogen) (patrz punkt 4.8). 

Dlatego konieczne jest ograniczenie dawki kanagliflozyny do 100 mg raz na dobę u pacjentów  z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2lub CrCl < 60 ml/min i nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów  z eGFR < 45 ml/min/1,73 m2lub CrCl < 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Kanagliflozyny nie badano  u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2lub CrCl < 30 ml/min) ani  u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease). 

Zaleca się następującą obserwację czynności nerek: 

- przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny, a następnie co najmniej raz w roku  (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2) 

- przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą osłabiać  czynność nerek, a następnie okresowo 

- gdy zaburzenia czynności nerek osiągają stopień umiarkowany, co najmniej 2 do 4 razy w roku. Jeśli czynność nerek zmniejszy się trwale, tj. eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m2lub CrCl  < 45 ml/min, należy przerwać stosowanie kanagliflozyny. 

Stosowanie u pacjentów z ryzykiem działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością  wewnątrznaczyniową 

Ze względu na mechanizm działania, kanagliflozyna zwiększając wydzielanie glukozy do moczu  (UGE, ang. urinary glucose excretion) indukuje diurezę osmotyczną, co może zmniejszać objętość  wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi (patrz punkt 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych  kanagliflozyny, zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne lub niedociśnienie)  stwierdzano częściej podczas stosowania dawki 300 mg, a występowały one częściej w pierwszych  3 miesiącach (patrz punkt 4.8). 

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi  indukowane kanagliflozyną może stanowić ryzyko, takich jak pacjenci z chorobami układu sercowo naczyniowego, pacjenci z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, pacjenci stosujący leczenie  przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie, pacjenci stosujący diuretyki lub pacjenci w  podeszłym wieku (≥ 65) (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Podczas pierwszych 6 tygodni leczenia kanagliflozyną stwierdzano zasadniczo niewielkie średnie  zmniejszenie eGFR z powodu nadmiernej utraty płynów. U opisanych wyżej pacjentów bardziej 

4 

narażonych na zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej, stwierdzano czasami większe zmniejszenie wartości eGFR (> 30%), która następnie poprawiała się i niezbyt często było konieczne  przerwanie leczenia kanagliflozyną (patrz punkt 4.8). 

Należy doradzić pacjentom, by zgłaszali objawy nadmiernej utraty płynów. Nie zaleca się stosowania  kanagliflozyny u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe (patrz punkt 4.5) lub z nadmierną utratą  płynów, np. z powodu ostrej choroby (takiej jak choroba żołądka i jelit). 

U pacjentów otrzymujących kanagliflozynę, w razie jednoczesnego wystąpienia warunków mogących  prowadzić do nadmiernej utraty płynów (takich jak choroby żołądka i jelit) zaleca się dokładną  obserwację wolemii (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym  testy czynności nerek) i stężeń elektrolitów w surowicy. Należy rozważyć czasowe przerwanie  stosowania kanagliflozyny u pacjentów, u których wystąpi hipowolemia do czasu wyrównania  parametrów. W razie przerwania stosowania, należy rozważyć częstsze monitorowanie stężenia  glukozy. 

Cukrzycowa kwasica ketonowa 

U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym kanagliflozyną zgłaszano rzadkie przypadki  cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA, ang. diabetic ketoacidosis), w tym przypadki zagrażające  życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko  z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).  Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek kanagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. 

Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych  objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia  oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy  niezwłocznie zbadać, czy u pacjenta nie występuje cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od  stężenia glukozy we krwi. 

Należy natychmiast przerwać leczenie kanagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem  DKA. 

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zabiegu  chirurgicznego lub ostrej ciężkiej choroby. W obu przypadkach leczenie kanagliflozyną można  wznowić po ustabilizowaniu się stanu pacjenta. 

Przed rozpoczęciem leczenia kanagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące  pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. 

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się pacjentów z małą rezerwą czynnościową  komórek beta [np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się  cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (LADA, ang. latent autoimmune diabetes in adults) lub  pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie], pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia  przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę  insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu  chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory  SGLT2. 

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła  DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. 

Nie należy stosować kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa  stosowania i jej skuteczności u tych pacjentów. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że  DKA występuje często u pacjentów z cukrzycą typu 1 leczonych inhibitorami SGLT2.

5 

Amputacje kończyn dolnych 

W długoterminowych badaniach klinicznych kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 z  rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang. cardiovascular disease) lub co najmniej 2  czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono około 2-krotnie większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn  dolnych (szczególnie palców i śródstopia) u pacjentów leczonych kanagliflozyną (patrz punkt 4.8).  Ponieważ nie ustalono mechanizmów, nie są znane czynniki ryzyka amputacji oprócz ogólnych  czynników ryzyka. 

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Invokana, należy wziąć pod uwagę w wywiadzie pacjenta czynniki, które mogą zwiększać ryzyko amputacji. Jako środki ostrożności należy  rozważyć dokładną obserwację pacjentów z wysokim ryzykiem amputacji i informowanie pacjentów o  tym, jak ważna jest codzienna profilaktyczna pielęgnacja stóp i utrzymywanie odpowiedniego  nawodnienia. Należy rozważyć również przerwanie leczenia produktem leczniczym Invokana u  pacjentów, u których wystąpią zdarzenia poprzedzające amputację, takie jak owrzodzenie skóry  kończyny dolnej, zakażenie, zapalenie szpiku kostnego i kości lub martwica. 

Zwiększone wartości hematokrytu 

Podczas terapii kanagliflozyną stwierdzano zwiększenie wartości hematokrytu (patrz punkt 4.8);  dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów ze zwiększonym już początkowo hematokrytem. 

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) 

Pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć większe ryzyko nadmiernej utraty płynów, są częściej leczeni  diuretykami i mają zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częściej stwierdzano  działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą  pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie). Ponadto u tych pacjentów notowano  większe spadki wartości eGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Grzybicze zakażenia narządów płciowych 

W badaniach klinicznych stwierdzano u kobiet kandydozę sromu i pochwy, a u mężczyzn zapalenie  żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia, co wynika ze zwiększonego UGE w mechanizmie  hamowania kotransportera sodu i glukozy 2 (SGLT2) przez kanagliflozynę (patrz punkt 4.8). U  mężczyzn i kobiet z zakażeniami grzybiczymi w wywiadzie częściej występowały zakażenia.  Zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały głównie u nieobrzezanych  pacjentów, u których w niektórych przypadkach skutkowało to stulejką i (lub) obrzezaniem.  Większość zakażeń grzybiczych narządów płciowych leczono miejscowymi lekami  przeciwgrzybiczymi zaleconymi przez lekarza lub samodzielnie, kontynuując jednocześnie terapię  produktem leczniczym Invokana. 

Niewydolność serca 

Doświadczenie dotyczące pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA (ang. New York  Heart Association) jest ograniczone oraz brak danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów  z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA stosujących kanagliflozynę. 

Badania laboratoryjne moczu 

U pacjentów przyjmujących kanagliflozynę wyniki testu wykrywajcego glukozę w moczu są  pozytywne, co wynika z jej mechanizmu działania.

6 

Nietolerancja laktozy 

Tabletki zawierają laktozę. 

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją  galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne 

Diuretyki 

Kanagliflozyna może nasilać działanie diuretyków i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia  (patrz punkt 4.4). 

Insulina i sekretagogi insuliny 

Insulina i sekretagogi insuliny, takie jak sulfonylomocznik, mogą powodować hipoglikemię. Dlatego,  aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, może być konieczne stosowanie mniejszych dawek insuliny lub  sekretagogów insuliny w skojarzeniu z kanagliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Interakcje farmakokinetyczne 

Wpływ innych produktów leczniczych na kanagliflozynę 

Kanagliflozyna jest głównie metabolizowana z udziałem UDP glukuronozylotransferazy 1A9  (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4) w reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym. Kanagliflozyna jest  transportowana przez glikoproteinę-P (P-gp) i BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein). 

Induktory enzymów (takie jak ziele dziurawca zwyczajnego - Hypericum perforatum, ryfampicyna,  barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz) mogą zmniejszać stopień narażenia na  kanagliflozynę. Po jednoczesnym podaniu kanagliflozyny z ryfampicyną (induktorem różnych  czynnych transporterów i enzymów metabolizujących produkty lecznicze), stwierdzono zmniejszenie  o 51% i 28% odpowiednio narażenia układowego na kanagliflozynę (AUC) i stężenia maksymalnego  (Cmax). Takie zmniejszenie narażenia na kanagliflozynę może przyczyniać się do zmniejszenia  skuteczności. 

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną tych induktorów enzymów UGT i białek  transportowych, wskazane jest monitorowanie kontroli glikemii, by ocenić odpowiedź na  kanagliflozynę. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z kanagliflozyną induktorów enzymów  UGT, można rozważyć zwiększenie dawki do 300 mg raz na dobę, jeśli u pacjenta aktualnie  tolerującego kanagliflozynę w dawce 100 mg raz na dobę, wartość eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2lub  CrCl ≥ 60 ml/min i konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii. Należy rozważyć zastosowanie  dodatkowej terapii zmniejszającej glikemię u pacjentów z eGFR 45 ml/min/1,73 m2do  < 60 ml/min/1,73 m2lub CrCl 45 ml/min do < 60 ml/min stosujących kanagliflozynę w dawce  100 mg, otrzymujących jednocześnie induktory enzymu UGT i u których konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

Cholestyramina może zmniejszać stopień narażenia na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy  podawać co najmniej 1 godzinę przed podaniem lub 4-6 godzin po podaniu środków wiążących kwasy  żółciowe, by zminimalizować możliwy wpływ na ich wchłanianie. 

Badania interakcji kanagliflozyny wykazały, że farmakokinetyka kanagliflozyny nie zmienia się pod  wpływem metforminy, hydrochlorotiazydu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), cyklosporyny i (lub) probenecydu.

7 

Wpływ kanagliflozyny na inne produkty lecznicze 

Digoksyna 

Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 7 dni z pojedynczą dawką 0,5 mg digoksyny, a następnie dawką 0,25 mg na dobę przez 6 dni skutkowało 20% zwiększeniem AUC i  36% zwiększeniem Cmax digoksyny, prawdopodobnie wskutek hamowania P-gp. W warunkach in vitro stwierdzono, że kanagliflozyna hamuje P-gp. Należy odpowiednio monitorować pacjentów  otrzymujących digoksynę lub inne glikozydy nasercowe (np. digitoksyna). 

Dabigatran 

Nie badano wpływu podawania kanagliflozyny (słabego inhibitora P-gp) na eteksylat dabigatranu  (substratu P-gp). Gdy dabigatran podawany jest w skojarzeniu z kanagliflozyną, należy obserwować  pacjentów (czy nie występują u nich krwawienia lub niedokrwistość), gdyż stężenie dabigatranu może  zwiększać się w obecności kanagliflozyny. 

Symwastatyna 

Skojarzenie kanagliflozyny w dawce 300 mg raz na dobę przez 6 dni z pojedynczą dawką 40 mg symwastatyny (substrat CYP3A4) skutkowało 12% zwiększeniem AUC i 9% zwiększeniem Cmax symwastatyny oraz 18% zwiększeniem AUC i 26% zwiększeniem Cmax kwasu symwastatyny.  Zwiększenie narażenia na symwastatynę i kwas symwastatyny nie uważa się za klinicznie istotne. 

Nie można wykluczyć hamowania BCRP przez kanagliflozynę na poziomie jelitowym i może  zwiększyć się stopień narażenia na produkty lecznicze transportowane przez BCRP, np. niektóre  statyny, jak rozuwastatyna, i niektóre przeciwnowotworowe produkty lecznicze. 

Badania interakcji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym wykazały brak znaczącego klinicznie  wpływu na farmakokinetykę metforminy, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glibenklamidu, paracetamolu, hydrochlorotiazydu oraz warfaryny. 

Wpływ produktu leczniczego na wyniki badań laboratoryjnych 

Test 1,5-AG 

Zwiększone przez produkt leczniczy Invokana wydalenie glukozy z moczem może skutkować  fałszywie mniejszymi stężeniami 1,5-anhydroglucytolu (1,5-AG) co czyni badania 1,5-AG  nieprzydatnymi w ocenie kontroli glikemii. Dlatego u pacjentów stosujących kanagliflozynę nie  należy wykorzystywać testu 1,5-AG w celu oceny kontroli glikemii. Dodatkowe informacje można  uzyskać u producentów testów 1,5-AG. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Brak danych o zastosowaniu kanagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały  szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). 

Nie należy stosować kanagliflozyny podczas ciąży. W razie stwierdzenia ciąży, należy przerwać  leczenie kanagliflozyną. 

Karmienie piersią 

Nie wiadomo, czy kanagliflozyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie  dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono  przenikanie kanagliflozyny (metabolitów) do mleka, a także działania farmakologiczne u karmionego 

8 

piersią potomstwa i młodych szczurów narażonych na działanie kanagliflozyny (patrz punkt 5.3).  Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Kanagliflozyny nie należy stosować podczas karmienia piersią. 

Płodność 

Nie badano wpływu kanagliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono  wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Kanagliflozyna nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów  i obsługiwania maszyn. Jednakże należy ostrzec pacjentów o ryzyku hipoglikemii, gdy kanagliflozyna  jest stosowana w terapii dodanej do insuliny lub sekretagoga insuliny, oraz o zwiększonym ryzyku  działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów, takich jak zawroty głowy związane ze  zmianą pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). 

4.8 Działania niepożądane 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 

Bezpieczeństwo stosowania kanagliflozyny oceniano u 18248 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym  u 11078 pacjentów leczonych kanagliflozyną i 7170 pacjentów leczonych komparatorem,  otrzymujących produkt leczniczy w 14 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i  4. fazy. W sumie leczono 10134 pacjentów w dwóch dedykowanych badaniach sercowo naczyniowych, a ekspozycja trwała średnio 149 tygodni (średnia ekspozycja wynosiła 223 tygodnie w  badaniu CANVAS i 94 tygodni w badaniu CANVAS-R), a także leczono 8114 pacjentów w  12 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych 3. i 4. fazy z obserwacją trwającą  średnio 49 tygodni. 

Podstawową ocenę bezpieczeństwa i tolerancji przeprowadzono w zbiorczej analizie (n = 2313)  czterech 26-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (monoterapia i terapia  skojarzona z metforminą, metforminą i sulfonylomocznikiem oraz metforminą i pioglitazonem). Najczęściej zgłaszanymi podczas leczenia działaniami niepożądanymi były hipoglikemia  w skojarzeniu z insuliną lub sulfonylomocznikiem, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie dróg  moczowych oraz wielomocz lub częstomocz. Reakcjami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania  leczenia u ≥ 0,5% wszystkich pacjentów otrzymujących kanagliflozynę w tych badaniach klinicznych  były kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) i zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka  prącia (0,5% mężczyzn). Dokonano dodatkowych analiz bezpieczeństwa (włączając dane  długoterminowe) z danych z całego programu kanagliflozyny (badania z placebo i z aktywną  kontrolą), aby ocenić zgłoszone objawy niepożądane w celu identyfikacji działań niepożądanych  (patrz tabela 1) (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 

Działania niepożądane przedstawione w tabeli 1 wynikają ze zbiorczej analizy badań z kontrolą  placebo i czynnym komparatorem opisanych powyżej. Dołączono również działania niepożądane  kanagliflozyny stwierdzone na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania  niepożądane wymienione poniżej sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania oraz  klasyfikacją układów i narządów. Kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:  bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko  (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ocenić na  podstawie dostępnych danych).

9 

Tabela 1: Lista działań niepożądanych (MedDRA) z badań z kontrolą placeboai czynnym  komparatorem oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów 

Częstość
Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko 
reakcja anafilaktycznad
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często 

Niezbyt często 

Rzadko 
hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub  sulfonylomocznikiem*** 

odwodnienie* 

cukrzycowa kwasica ketonowa**,d
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często 
zawroty głowy po zmianie pozycji ciała*,  omdlenie*
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często 
niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne*
Zaburzenia żołądka i jelit
Często 
zaparcie, pragnienieb, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często 

Rzadko 
wysypkac, pokrzywka 

obrzęk naczynioruchowyd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej 
Niezbyt często 
złamania koście
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często 

Niezbyt często 
wielomocz lub częstomoczf, zakażenie dróg  moczowych*** (odmiedniczkowe zapalenie  nerek i posocznicę moczopochodną stwierdzano  po wprowadzeniu produktu do obrotu) 

niewydolność nerekd(głównie jako następstwo  nadmiernej utraty płynów)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często 

Często 
kandydoza sromu i pochwy**, g 

zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i  napletka prącia**, h
Badania diagnostyczne
Często 

Niezbyt często 
dyslipidemiai, zwiększony hematokryt**, j zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi**, k,  zwiększenie stężenia mocznika we krwi**, l,  zwiększenie stężenia potasu we krwi**, m,  zwiększenie stężenia fosforanów we krwin
Procedury medyczne i chirurgiczne
Niezbyt często 
Amputacje kończyn dolnych (głównie palców i  śródstopia) szczególnie u pacjentów z wysokim  ryzykiem choroby serca**

10 

*Związane z nadmierną utratą płynów; patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. ** Patrz punkt 4.4 i poniżej opis działania niepożądanego. 

** Patrz poniżej opis działania niepożądanego. 

aProfile danych bezpieczeństwa z kluczowych indywidualnych badań [w tym badania u pacjentów z umiarkowanymi  zaburzeniami czynności nerek; starszymi pacjentami (≥ 55 lat do ≤ 80 lat); pacjentami ze zwiększonym ryzykiem  chorób sercowo naczyniowych] były zasadniczo spójne z działaniami niepożądanymi określonymi w tej tabeli. bPragnienie obejmuje terminy: pragnienie, suchość w ustach i polidypsję. 

c Wysypka obejmuje terminy: wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka plamkowo grudkowa, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka krostkowa i wysypka pęcherzykowa. dNa podstawie doświadczenia po wprowadzeniu kanagliflozyny do obrotu. 

eZwiązane ze złamaniem kości; patrz poniżej opis działania niepożądanego 

f Wielomocz i częstomocz obejmuje terminy: wielomocz, częstomocz, nagła potrzeba oddawania moczu, moczenie  nocne i zwiększone wytwarzanie moczu. 

gKandydoza sromu i pochwy obejmuje terminy: kandydoza sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy,  zapalenie sromu i pochwy, zakażenie pochwy, zapalenie sromu i zakażenie grzybicze narządów płciowych. hZapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia obejmuje terminy: zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i  napletka prącia, zapalenie żołędzi drożdżakowe i zakażenie grzybicze narządów płciowych. 

iŚrednie procentowe zwiększenie z wartości początkowych dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg vs. placebo wyniosło  odpowiednio: cholesterol całkowity 3,4% i 5,2% vs. 0,9%; cholesterol HDL 9,4% i 10,3% vs. 4,0%; cholesterol LDL 5,7% i 9,3% vs.1,3%; cholesterol nie-HDL 2,2% i 4,4% vs. 0,7%; trójglicerydy 2,4% i 0,0% vs.7,6%. 

jŚrednie zmiany z wartości początkowych dla hematokrytu wyniosły odpowiednio 2,4% i 2,5% dla kanagliflozyny  100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,0% dla placebo. 

kŚrednie procentowe zmiany z wartości początkowych kreatyniny wyniosły odpowiednio 2,8% i 4,0% dla  kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. 

lŚrednie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia azotu mocznika (ang. blood urea nitrogen, BUN) wyniosły odpowiednio 17,1% i 18,0% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 2,7% dla placebo. mŚrednie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia potasu we krwi wyniosły odpowiednio 0,5% i 1,0% dla  kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 0,6% dla placebo. 

nŚrednie procentowe zmiany z wartości początkowych stężenia fosforanów w surowicy wyniosły odpowiednio 3,6% i  5,1% dla kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu do 1,5% dla placebo. 

Opis wybranych działań niepożądanych 

Amputacje kończyn dolnych 

U pacjentów z cukrzycą typu 2 z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD, ang.  cardiovascular disease) lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka CVD, stwierdzono około 2- krotnie większe ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych u pacjentów leczonych kanagliflozyną  w zintegrowanym programie badawczym CANVAS i CANVAS-R, dwóch dużych, randomizowanych  długoterminowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u 10134 pacjentów. Różnice wystąpiły  już w pierwszych 26 tygodniach terapii. Pacjentów w badaniach CANVAS i CANVAS-R  obserwowano odpowiednio przez średnio 5,7 i 2,1 lat. Niezależnie od leczenia kanagliflozyną czy placebo, ryzyko amputacji było największe u pacjentów z wcześniejszą amputacją, chorobą naczyń  obwodowych i neuropatią w podstawowym wywiadzie. Ryzyko amputacji w obrębie kończyny dolnej  nie zależało od dawki. W Tabeli 2 przedstawiono wyniki dotyczące amputacji w zintegrowanym  programie badawczym CANVAS. W innych badaniach cukrzycy typu 2 z zastosowaniem  kanagliflozyny, do których włączono ogólną populację pacjentów z cukrzycą w liczbie 8114  pacjentów, nie stwierdzono różnic ryzyka amputacji w obrębie kończyny dolnej w porównaniu do  grupy kontrolnej. 

Tabela 2: Zintegrowana analiza danych dotyczących amputacji w badaniach CANVAS i  CANVAS-R

Placebo 

N = 4344
kanagliflozyna 

N = 5790
Całkowita liczba badanych ze  

zdarzeniem, n (%) 
47 (1,1) 
140 (2,4)
Częstość występowania (na 100 osobo lat)
0,34 
0,63
Iloraz ryzyka (95% CI) vs. placebo 

1,97 (1,41; 2,75)

11 

Mała amputacja, n (%) *
34/47 (72,3) 
99/140 (70,7)
Duża amputacja, n (%) †
13/47 (27,7) 
41/140 (29,3)

Uwaga: Częstość wyliczona na podstawie liczby pacjentów z co najmniej jedną amputacją, a nie całkowitej liczby zdarzeń  amputacji. Czas obserwacji pacjenta liczony jest od dnia 1. do daty pierwszego zdarzenia amputacji. Niektórzy pacjenci  mieli więcej niż jedną amputację. Odsetek małych i dużych amputacji wyliczono na podstawie najwyższego miejsca  amputacji u każdego pacjenta. 

* Palec i śródstopie 

† Kostka, poniżej kolana i powyżej kolana 

Wśród pacjentów, którzy mieli amputację najczęstszymi lokalizacjami były palce i śródstopie (71%)  w obu grupach terapeutycznych (patrz tabela 2). Wielokrotne amputacje (niektóre obejmujące obie  dolne kończyny) stwierdzano niezbyt często i w podobnych proporcjach w obu grupach  terapeutycznych. 

Najczęstszymi medycznymi zdarzeniami związanymi z koniecznością amputacji w obu grupach  terapeutycznych były zakażenia dolnych kończyn, cukrzycowe owrzodzenia stopy, choroba tętnic  obwodowych i martwica (patrz punkt 4.4). 

Działania niepożądane związane z nadmierną utratą płynów 

W zbiorczej analizie czterech 26-tygodniowych badań z kontrolą placebo, częstość wszystkich działań  niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (np. zawroty głowy związane ze zmianą  pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, odwodnienie i omdlenia) wyniosła 1,2% po dawce 100 mg kanagliflozyny, 1,3% po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,1% po placebo.  Częstość działań niepożądanych podczas leczenia kanagliflozyną w dwóch badaniach z aktywną  kontrolą była podobna jak po podaniu leków porównawczych. 

W jednym z długoterminowych badań CANVAS dotyczących układu sercowo-naczyniowego, z  udziałem pacjentów na ogół starszych, z większym odsetkiem powikłań cukrzycowych, częstość  działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów wyniosła 2,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny, 2,9 po dawce 300 mg kanagliflozyny oraz 1,9 zdarzeń na 100 pacjento-lat po  zastosowaniu placebo. 

W celu oceny czynników ryzyka tych działań niepożądanych, przeprowadzono większą zbiorczą  analizę (n = 12441) pacjentów z 13 kontrolowanych badań 3. i 4. fazy obejmujących obie dawki  kanagliflozyny. W tej zbiorczej analizie u pacjentów stosujących diuretyki pętlowe, pacjentów z  początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2i pacjentów w wieku ≥ 75 lat, 

częstość występowania tych działań niepożądanych była na ogół większa. U pacjentów stosujących  diuretyki pętlowe częstości wynosiły 5,0 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,7 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do 4,14 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U  pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2, częstości wynosiły  5,2 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 5,4 po dawce 300 mg kanagliflozyny w porównaniu do  3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat  częstości wynosiły 5,3 po dawce 100 mg kanagliflozyny i 6,1 po dawce 300 mg kanagliflozyny w  porównaniu do 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji w grupie kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego i w większych zbiorczych analizach  rezygnacje z leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów i  ciężkich działań niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów nie występowały częściej podczas leczenia kanagliflozyną. 

Hipoglikemia w terapii skojarzonej z insuliną lub sekretagogami insuliny 

Częstość występowania hipoglikemii była mała (około 4%) w grupach terapeutycznych, w tym w  grupie placebo, podczas stosowania produktu w monoterapii jak i w terapii skojarzonej z metforminą.  Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia insuliną, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 49,3%,  48,2% i 36,8% pacjentów leczonych odpowiednio kanagliflozyną w dawce 100 mg, 300 mg i placebo,  a ciężka hipoglikemia wystąpiła u odpowiednio 1,8%, 2,7% i 2,5% pacjentów otrzymujących  kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo. Gdy kanagliflozyna była dodana do leczenia 

12 

sulfonylomocznikiem, stwierdzano hipoglikemię u odpowiednio 4,1%, 12,5% i 5,8% pacjentów  otrzymujących kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg i placebo (patrz punkty 4.2 i 4.5). 

Zakażenia grzybicze narządów płciowych 

Kandydoza sromu i pochwy (w tym zapalenie sromu i pochwy oraz zakażenie grzybicze sromu i  pochwy) stwierdzano u odpowiednio 10,4% i 11,4% kobiet leczonych kanagliflozyną w dawce  100 mg i 300 mg, w porównaniu z 3,2% dla placebo. Większość przypadków kandydozy sromu i  pochwy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech miesięcy leczenia kanagliflozyną. U kobiet  przyjmujących kanagliflozynę, 2,3% miało więcej niż jedną infekcję. Generalnie, 0,7% wszystkich  kobiet odstawiło kanagliflozynę z powodu kandydozy sromu i pochwy (patrz punkt 4.4). W programie  CANVAS czas trwania zakażenia był dłuższy w grupie otrzymującej kanagliflozynę w porównaniu z  grupą otrzymującą placebo. 

Drożdżakowe zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka prącia występowały u mężczyzn z  częstością 2,98 i 0,79 zdarzeń na 100 pacjento-lat otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę lub  placebo. U 2,4% mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę wystąpiła więcej niż jedna infekcja.  Częstość odstawienia kanagliflozyny z powodu drożdżakowego zapalenia żołędzi lub zapalenia  żołędzi i napletka prącia wynosiła 0,37 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Stulejkę zgłaszano z częstością  0,39 i 0,07 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania odpowiednio kanagliflozyny i placebo.  Obrzezania dokonywano z częstością 0,31 i 0,09 zdarzeń na 100 pacjento-lat podczas otrzymywania  odpowiednio kanagliflozyny i placebo (patrz punkt 4.4). 

Zakażenia dróg moczowych 

Zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg (odpowiednio 5,9% vs 4,3%) w porównaniu z 4,0% dla placebo. Większość zakażeń było  łagodnych do umiarkowanych, bez zwiększenia częstości ciężkich reakcji niepożądanych.  Osoby badane reagowały na standardowe leczenie jednocześnie kontynuując terapię kanagliflozyną. 

Złamania kości 

W badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego (CANVAS), przeprowadzonym u  4327 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami  ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio kanagliflozynę w dawce 100 mg, 300 mg lub placebo. Różnice w częstości złamań wystąpiły po raz pierwszy w ciągu  pierwszych 26 tygodni leczenia. W drugim badaniu dotyczącym układu sercowo-naczyniowego  (CANVAS-R), przeprowadzonym u 5807 leczonych osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową  lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, częstość przypisanych  złamań kości wynosiła odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących  odpowiednio kanagliflozynę lub placebo. W innych badaniach kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą  typu 2, obejmujących ogólną populację 8114 pacjentów z cukrzycą, nie stwierdzono różnic w  częstości złamań w porównaniu z grupą kontrolną. Częstość przypisanych złamań kości wynosiła  odpowiednio: 1,1 i 1,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat obserwacji u otrzymujących odpowiednio  kanagliflozynę lub lek kontrolny. Po 104 tygodniach leczenia kanagliflozyna nie wpływała  niekorzystnie na gęstość mineralną kości. 

Szczególne grupy pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) 

W zbiorczej analizie 13 badań klinicznych z kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą wykazano, że  profil bezpieczeństwa kanagliflozyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zasadniczo zgodny z profilem u młodszych pacjentów. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat częstość występowania działań  niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą  pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła odpowiednio 5,3,  6,1 i 2,4 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w

13 

grupie kontrolnej. Stwierdzono zmniejszenie wartości eGFR (-3,4 i -4,75 ml/min/1,73m2p.c.) odpowiednio w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą kontrolną (-4,2  ml/min/1,73m2p.c. Średnie początkowe wartości eGFR wynosiły odpowiednio 62,5, 64,7 i  63,5 ml/min/1,73m2p.c. w grupach kanagliflozyny 100 mg i 300 mg w porównaniu z grupą  kontrolną (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

Zaburzenia czynności nerek 

U pacjentów z początkowym eGFR < 60 ml/min/1,73 m2częstość występowania działań  niepożądanych związanych z nadmierną utratą płynów (takich jak: zawroty głowy związane ze zmianą  pozycji ciała, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie) była większa i wynosiła odpowiednio 5,3,  5,1 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 mg i w  grupie placebo (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

Całkowita częstość występowania zwiększonego stężenia potasu w surowicy była większa u  pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i wynosiła odpowiednio 4,9, 6,1 i 5,4  7,5%, 12,3% i 8,1% zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na kanagliflozynę w dawkach 100 mg,  300 mg i w grupie placebo. Zasadniczo zmiany były przemijające i nie było konieczności  zastosowania swoistego leczenia. 

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zwiększenie stężenia kreatyniny w  osoczu o 9,2 µmol/l oraz BUN o około 1,0 mmol/l stwierdzano po obu dawkach kanagliflozyny.  Częstość występowania kiedykolwiek podczas leczenia większego zmniejszenia wartości  eGFR (> 30%), wynosiła odpowiednio 7,3, 8,1 i 6,5 zdarzeń na 100 pacjento-lat ekspozycji na  kanagliflozynę w dawkach 100 mg, 300 m i w grupie placebo. Podczas ostatniej oceny częstości  występowania tych spadków wartości eGFR wynosiły 3,3u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę  w dawce 100 mg, 2,7 u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę w dawce 300 mg i 3,7 zdarzeń na  100 pacjento-lat ekspozycji na placebo (patrz punkt 4.4). 

Pacjenci leczeni kanagliflozyną niezależnie od początkowej wartości eGFR doświadczali wstępnego  spadku wartości średniego eGFR. Następnie wartość eGFR utrzymywała się lub stopniowo zwiększała  się w trakcie terapii. Średnia wartość eGFR wracała do wartości początkowej po odstawieniu leczenia,  co wskazuje, że zmiany hemodynamiczne mogą mieć znaczenie w tych zmianach czynności nerek. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania  wymienionego w załączniku V. 

4.9 Przedawkowanie 

Zasadniczo dobrze tolerowane były u zdrowych osób pojedyncze dawki do 1600 mg kanagliflozyny, a u pacjentów z cukrzycą 2 typu dawki kanagliflozyny 300 mg podawane dwa razy na dobę przez  12 tygodni. 

Leczenie 

W razie przedawkowania celowe jest zastosowanie procedur wspomagających np. usunięcie  niewchłoniętych substancji z przewodu pokarmowego, wdrożenie obserwacji klinicznej i w razie  potrzeby wykonanie badań. Kanagliflozyna była usunięta w nieznacznym stopniu podczas 4-godzinnej  hemodializy. Nie oczekuje się, aby kanagliflozyna była usuwana podczas dializy otrzewnowej.

14 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, leki zmniejszające stężenie glukozy we  krwi, z wyjątkiem insulin. Kod ATC: A10BK02. 

Mechanizm działania 

Transporter SGLT2, wyrażony w kanalikach nerkowych, w głównej mierze warunkuje wchłanianie  zwrotne przesączanej glukozy ze światła kanalików. U pacjentów z cukrzycą występuje zwiększone  zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach, co może wpływać na utrzymujące się podwyższone stężenia  glukozy. Kanagliflozyna jest doustnym czynnym inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2,  kanagliflozyna zmniejsza reabsorpcję przesączanej glukozy i zmniejsza próg nerkowy dla glukozy  (RTG) i w ten sposób zwiększa UGE, co skutkuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszeniem  podwyższonego stężenia glukozy w tym niezależnym od insuliny mechanizmie. Zwiększenie UGE  przez hamowanie SGLT2 przekłada się także na diurezę osmotyczną, z działaniem osmotycznym  prowadzącym do zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi; zwiększenie UGE związane jest z  wydatkiem kalorii i zmniejszeniem masy ciała, co wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą  typu 2. 

Działanie kanagliflozyny zwiększające UGE bezpośrednio zmniejszające glikemię jest niezależne od  insuliny. W badaniach klinicznych kanagliflozyny stwierdzono poprawę wskaźnika HOMA beta-cell  (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta) oraz poprawę odpowiedzi wydzielniczej  komórek beta po obciążeniu mieszanym pokarmem. 

W badaniach fazy 3 podanie 300 mg kanagliflozyny przed posiłkiem skutkowało większym  obniżeniem hiperglikemii poposiłkowej niż po dawce 100 mg. To działanie dawki 300 mg kanagliflozyny może częściowo wynikać z hamowania jelitowego SGLT1 (ważnego jelitowego  transportera glukozy) związanego z przejściowym dużym stężeniem kanagliflozyny w świetle jelita  przed wchłonięciem produktu leczniczego (kanagliflozyna jest słabym inhibitorem transportera  SGLT1). Badania nie wykazały zaburzeń wchłaniania glukozy po podaniu kanagliflozyny. 

Działanie farmakodynamiczne 

Po doustnych, pojedynczych lub wielokrotnych dawkach kanagliflozyny obserwowano u pacjentów  z cukrzycą typu 2 zależne od dawki zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE. W badaniach fazy 1. u pacjentów z cukrzycą typu 2, stwierdzano maksymalne zahamowanie 24-godzinnego średniego RTG przy dawce dobowej 300 mg do około 4 mmol/l do 5 mmol/l (z wartości wyjściowych RTG wynoszących około 13 mmol/l), co wskazuje na małe ryzyko wywołania hipoglikemii polekowej.  W tych badaniach fazy 1 zmniejszenie wartości RTG prowadziło u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych zarówno dawką 100 mg, jak i 300 mg kanagliflozyny, do zwiększenia UGE w zakresie  77 g/dobę do 119 g/dobę; wartości UGE przekładają się na wydatek od 308 kcal/dobę do  476 kcal/dobę. Zmniejszenie RTG i zwiększenie UGE utrzymywało się przez ponad 26-tygodni  leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2. Zaobserwowano umiarkowane zwiększenie (zwykle  < 400-500 ml) dobowej objętości moczu, co po kilku dniach leczenia ulegało osłabieniu.  Wydalanie kwasu moczowego zwiększało się przemijająco pod wpływem kanagliflozyny  (zwiększenie o 19% w porównaniu do wartości początkowych w 1. dniu, a następnie osłabienie do  6% w 2. dniu i 1% w 13. dniu). Jednocześnie utrzymywało się zmniejszenie stężenia kwasu  moczowego w osoczu o około 20%. 

W badaniu pojedynczej dawki u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczenie dawką 300 mg przed  mieszanym posiłkiem opóźniło wchłanianie jelitowe glukozy i zmniejszyło poposiłkowe stężenie  glukozy w mechanizmie zarówno nerkowym, jak i nienerkowym.

15 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

Kluczowymi elementami leczenia cukrzycy typu 2. jest zarówno poprawa kontroli glikemii jak i  zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej. 

Skuteczność glikemiczna i bezpieczeństwo stosowania 

W sumie 10 501 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w 10 podwójnie zaślepionych,  kontrolowanych badaniach skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonych, by ocenić wpływ produktu leczniczego Invokana na kontrolę glikemii. Podział etniczny pacjentów:  72% rasa biała, 16% azjaci, 5% rasa czarna i 8% inne grupy. 17% pacjentów należało do rasy  latynoskiej. 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek pacjentów wyniósł 59,5 lat (zakres 21 lat do  96 lat); 3135 pacjentów było w wieku ≥ 65 lat a 513 pacjentów w wieku ≥ 75 lat. 58% pacjentów  miało indeks masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m2. W programie rozwoju klinicznego oceniano  1085 pacjentów z początkowym eGFR od 30 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2. 

Badania z kontrolą placebo 

Kanagliflozynę badano w monoterapii, terapii dwulekowej z metforminą, terapii dwulekowej  z sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem, terapii trzylekowej  z metforminą i pioglitazonem oraz w terapii skojarzonej z insuliną (tabela 2). Stosowanie  kanagliflozyny dawało klinicznie i statystycznie istotne (p < 0,001) w porównaniu do placebo wyniki:  kontrolę glikemii, w tym HbA1c, odsetek pacjentów osiągających HbA1c < 7%, zmianę z punktu  początkowego glikemii na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) oraz glikemii w 2 godziny po  posiłku (PPG, ang. postprandial glucose). Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i  skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu do placebo. 

Ponadto, kanagliflozyna była badana w terapii trzylekowej z metforminą i sytagliptyną w schemacie  ze zwiększanymi dawkami: z początkową dawką 100 mg zwiększaną do 300 mg najwcześniej w 6. tygodniu u pacjentów wymagających dodatkowej kontroli glikemii, którzy mieli odpowiednią wartość eGFR i tolerowali kanagliflozynę w dawce 100 mg (tabela 2). Kanagliflozyna podawana w schemacie  ze zwiększanymi dawkami skutkowała znaczącą klinicznie i statystycznie (p < 0,001) poprawą  kontroli glikemii w porównaniu do placebo, w tym HbA1c i zmianą od początku badania stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i statystycznie znamienną poprawą (p < 0,01) odsetka pacjentów  uzyskujących HbA1c < 7%. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w porównaniu do placebo. 

Tabela 3: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z kontrolą placeboa

Monoterapia (26 tygodni)

Kanagliflozyna
Placebo 

(N = 192)
100 mg 

(N = 195)
300 mg 

(N = 197)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
8,06 
8,01 
7,97
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-0,77 
-1,03 
0,14
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,91b 

(-1,09; -0,73)
-1,16b 

(-1,34; -0,98) 
N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
44,5b
62,4b
20,6
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
85,9 
86,9 
87,5
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-2,8 
-3,9 
-0,6
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-2,2b 

(-2,9; -1,6)
-3,3b 

(-4,0; -2,6) 
N/Dc

16 

Terapia dwulekowa z metforminą (26 tygodni)

Kanagliflozyna + metformina 
Placebo +  

metformina 

(N = 183)
100 mg 

(N = 368)
300 mg 

(N = 367)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
7,94 
7,95 
7,96
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-0,79 
-0,94 
-0,17
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,62b 

(-0,76; -0,48)
-0,77b 

(-0,91; -0,64) 
N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
45,5b
57,8b
29,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
88,7 
85,4 
86,7
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-3,7 
-4,2 
-1,2
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-2,5b 

(-3,1; -1,9)
-2,9b 

(-3,5; -2,3) 
N/Dc
Terapia trzylekowa z metforminą i sulfonylomocznikiem (26 tygodni)

Kanagliflozyna + metformina i sulfonylomocznik
Placebo +  

metformina 

i  

sulfonylomocznik  (N = 156)
100 mg 

(N = 157)
300 mg 

(N = 156)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
8,13 
8,13 
8,12
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-0,85 
-1,06 
-0,13
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,71b 

(-0,90; -0,52)
-0,92b 

(-1,11; -0,73) 
N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
43,2b
56,6b
18,0
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
93,5 
93,5 
90,8
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-2,1 
-2,6 
-0,7
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-1,4b 

(-2,1; -0,7)
-2,0b 

(-2,7; -1,3) 
N/Dc
Terapia skojarzona z insulinąd(18 tygodni)

Kanagliflozyna + insulina
Placebo + insulina (N = 565)
100 mg 

(N = 566)
300 mg 

(N = 587)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
8,33 
8,27 
8,20
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-0,63 
-0,72 
0,01
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,65b 

(-0,73; -0,56)
-0,73b 

(-0,82; -0,65) 
N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
19,8b
24,7b
7,7
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
96,9 
96,7 
97,7
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-1,8 
-2,3 
0,1
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (97,5% CI)
-1,9b 

(-2,2; -1,5)
-2,4b 

(-2,8; -2,0)
N/Dc

17

Terapia trzylekowa z metforminą i sytagliptynąe(26 tygodni)

Kanagliflozyna + 

metformina i sytagliptynag (N = 107)
Placebo + 

metformina i sytagliptyna (N = 106)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
8,53 
8,38
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-0,91 
-0,01
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,89b 

(-1,19; -0,59)

Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
32f
12
Stężenie glukozy na czczo (mg/dl)
Wartości początkowe (średnia) 
186 
180
Zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-30 
-3
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-27b 

(-40; -14)

Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) 
93,8 
89,9
% zmiany z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-3,4 
-1,6
Różnica vs placebo (dostosowana  średnia) (95% CI)
-1,8b 

(-2,7; -0,9)

aPopulacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed  glikemicznym leczeniem ratunkowym. 

bp < 0,001 w porównaniu do placebo. 

cNie dotyczy. 

dKanagliflozyna w terapii skojarzonej z insuliną (z lub bez innych produktów leczniczych zmniejszających glikemię). eKanagliflozyna w dawce 100 mg zwiększonej do 300 mg. 

fp < 0,01 w porównaniu do placebo. 

g90,7% pacjentów w grupie kanagliflozyny miało zwiększoną dawkę do 300 mg. 

Poza powyższymi badaniami, wyniki skuteczności glikemicznej stwierdzone w 18-tygodniowym  podrzędnym badaniu podwójnej terapii z sulfonylomocznikiem i 26-tygodniowym badaniu potrójnej  terapii z metforminą i pioglitazonem były zasadniczo porównywalne z wynikami innych badań. 

Badania z aktywną kontrolą 

Kanagliflozynę porównano z glimepirydem w podwójnej terapii z metforminą oraz porównano  z sitagliptyną w potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem (tabela 4).  Stosowanie kanagliflozyny w dawce 100 mg w podwójnej terapii z metforminą skutkowało podobnym  zmniejszeniem HbA1c z punktu początkowego, a dawka 300 mg skutkowała większymi  (p < 0,05) redukcjami HbA1c w porównaniu z glimepirydem, wykazując tym samym, że ma ona nie  mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority). Mniejszy odsetek pacjentów leczonych kanagliflozyną w  dawce 100 mg (5,6%) i kanagliflozyną w dawce 300 mg (4,9%) doświadczył co najmniej jednego  zdarzenia hipoglikemii w ciągu 52 tygodni leczenia w porównaniu z grupą leczoną glimepirydem  (34,2%). W badaniu porównującym kanagliflozynę w dawce 300 mg z sytagliptyną 100 mg w  potrójnej terapii z metforminą i sulfonylomocznikiem, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało  niegorszym (p < 0,05) i lepszym (p < 0,05) zmniejszeniem HbA1c w porównaniu do sytagliptyny.  Częstość hipoglikemii podczas stosowania kanagliflozyny w dawce 300 mg i sytagliptyny 100 mg wyniosła odpowiednio 40,7% i 43,2%. Zaobserwowano także znaczące poprawy masy ciała i  zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w porównaniu zarówno do glimepirydu i sytagliptyny.

18 

Tabela 4: Wyniki skuteczności z badań klinicznych z aktywną kontroląa 

Porównanie z glimepirydem w terapii dwulekowej z metforminą (52 tygodnie)

Kanagliflozyna + metformina 
Glimepiryd  

(dawka  

dostosowana) +  metformina 

(N = 482)
100 mg 

(N = 483)
300 mg 

(N = 485)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
7,78 
7,79 
7,83
Zmiana z wartości wyjściowych  

(dostosowana średnia) 
-0,82 
-0,93 
-0,81
Różnica vs glimepiryd (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,01b 

(-0,11; 0,09)
-0,12b 

(-0,22; -0,02) 
N/Ac
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
53,6 
60,1 
55,8
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
86,8 
86,6 
86,6
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-4,2 
-4,7 
1,0
Różnica vs glimepiryd (dostosowana  średnia) (95% CI)
-5,2b 

(-5,7; -4,7)
-5,7b 

(-6,2; -5,1) 
N/Dc
Porównanie z sytagliptyną w terapii trójlekowej z metforminą i sulfonylomocznikiem  (52 tygodnie)

Kanagliflozyna 300 mg +  metformina i  

sulfonylomocznik 

(N = 377)
Sytagliptyna  

100 mg +  

metformina i  

sulfonylomocznik (N = 378)
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 
8,12 
8,13
Zmiana z wartości początkowych  

(dostosowana średnia) 
-1,03 
-0,66
Różnica vs sytagliptyna (dostosowana  średnia) (95% CI)
-0,37b 

(-0,50; -0,25) 
N/Dc
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% 
47,6 
35,3
Masa ciała
Wartości początkowe (średnia) w kg 
87,6 
89,6
% zmiana z wartości początkowych  (dostosowana średnia) 
-2,5 
0,3
Różnica vs sytagliptyna (dostosowana  średnia) (95% CI)
-2,8d 

(-3,3; -2,2) 
N/Dc

aPopulacja z zamiarem leczenia (ang. Intent-to-treat, ITT) z zastosowaniem ostatniej obserwacji w badaniu przed  glikemicznym leczeniem ratunkowym. 

bp < 0,05. 

cNie dotyczy. 

dp < 0,001. 

Kanagliflozyna w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą 

Kanagliflozynę badano w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2 z  niepowodzeniem stosowania diety i ćwiczeń. Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w  skojarzeniu z metforminą XR skutkowały znamienną statystycznie większą poprawą HbA1C w  porównaniu do odpowiednich dawek kanagliflozyny (100 mg i 300 mg) w monoterapii lub  metforminy XR w monoterapii (tabela 5).

19 

Tabela 5: Wyniki z 26-tygodniowego, aktywnie kontrolowanego badania klinicznego  kanagliflozyny w inicjującej terapii skojarzonej z metforminą*

Parametr  

skuteczności
Metformin a XR 

(N = 237)
Kanagliflozyn a 100 mg 

(N = 237)
Kanagliflozyn a 300 mg 

(N = 238)
Kanagliflozyn a 100 mg +  

metformina  

XR 

(N = 237)
Kanagliflozyn a 300 mg +  

metformina  

XR 

(N = 237)
HbA1c (%)
Wartości  

początkowe  

(średnia) 
8,81 
8,78 
8,77 
8,83 
8,90
Zmiana z  

wartości  

początkowyc 

h  

(dostosowana  średnia) 
-1,30 
-1,37 
-1,42 
-1,77 
-1,78
Różnica w  

porównaniu z  kanagliflozyn 

ą 100 mg  

(dostosowana  średnia)  

(95% CI) †

-0,40‡ 

(-0,59; -0,21)

Różnica w  

porównaniu z  kanagliflozyn 

ą 300 mg  

(dostosowana  średnia) (95%  CI) †

-0,36‡ 

(-0,56; -0,17)
Różnica w  

porównaniu z  metforminą  

XR  

(dostosowana  średnia) (95%  CI) †

-0,06‡ 

(-0,26; 0,13)
-0,11‡ 

(-0,31; 0,08)
-0,46‡ 

(-0,66; -0,27)
-0,48‡ 

(-0,67; -0,28)
Pacjenci (%)  osiągający  

HbA1c < 7% 
43 
39 
43 
50§§ 
57§§
Masa ciała
Wartości  

początkowe  

(średnia) w 

kg 
92,1 
90,3 
93,0 
88,3 
91,5
% zmiany z  

wartości  

początkowyc 

h 

(dostosowana  średnia) 
-2,1 
-3,0 
-3,9 
-3,5 
-4,2

20 

Różnica w  

porównaniu z  metforminą  

XR  

(dostosowana  średnia)  

(95% CI)†

-0,9§§ 

(-1,6; -0,2)
-1,8§ 

(-2,6; -1,1)
-1,4‡ 

(-2,1; -0,6)
-2,1‡ 

(-2,9; -1,4)

* Populacja z zamiarem leczenia (ITT). 

†Średnia najmniejszych kwadratów dostosowana do współzmiennych obejmujących wartości początkowe i czynnik  stratyfikacji. 

‡Dostosowane p = 0,001. 

§Dostosowane p < 0,01. 

§§ Dostosowane p < 0,05. 

Szczególne grupy pacjentów 

W trzech badaniach przeprowadzonych w szczególnych grupach pacjentów (starsi pacjenci, pacjenci  z eGFR od 30 do < 50 ml/min/1,73 m2i pacjenci z dużym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej),  kanagliflozynę dodano do aktualnego stabilnego leczenia przeciwcukrzycowego (dieta, monoterapia  lub terapia skojarzona). 

Pacjenci w podeszłym wieku 

W sumie 714 pacjentów w wieku ≥ 55 do ≤ 80 lat (227 pacjentów w wieku od 65 do < 75 lat  i 46 pacjentów w wieku od 75 do ≤ 80 lat) z niewystarczającą kontrolą glikemii w aktualnej terapii  przeciwcukrzycowej [leki zmniejszające glikemię i (lub) dieta i ćwiczenia] uczestniczyło w podwójnie  zaślepionym badaniu z kontrolą placebo trwającym ponad 26 tygodni. Statystycznie znamienne  (p < 0,001) zmiany z punktu wyjścia HbA1c w porównaniu do placebo wyniosły  odpowiednio: -0,57% i -0,70% dla dawek 100 mg i 300 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). 

Pacjenci z eGFR od 45 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2 

W zbiorczej analizie u pacjentów (N = 721) z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2do  < 60 ml/min/1,73 m2, zastosowanie kanagliflozyny skutkowało istotnym klinicznie zmniejszeniem  HbA1c w porównaniu z placebo wynoszącym -0,47% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -0,52% dla  kanagliflozyny w dawce 300 mg. Pacjenci z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2do  < 60 ml/min/1,73 m2leczeni kanagliflozyną w dawce 100 mg i 300 mg wykazywali średnią procentową poprawę masy ciała w porównaniu z placebo wynoszącą odpowiednio -1,8% i -2,0%. 

Większość pacjentów z początkowym eGFR od 45 ml/min/1,73 m2do < 60 ml/min/1,73 m2stosowało  insulinę i (lub) sulfonylomocznik [85% (614/721)]. Zgodnie z oczekiwanym zwiększeniem częstości  hipoglikemii, gdy produkt niezwiązany z hipoglikemią jest dodawany do insuliny i (lub)  sulfonylomocznika, zaobserwowano takie działanie po dołączeniu kanagliflozyny do terapii insuliny  i (lub) sulfonylomocznika (patrz punkt 4.8). 

Stężenie glukozy na czczo 

W czterech badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w monoterapii lub terapii  skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi glikemię  skutkowało średnią zmianą FPG z punktu początkowego w porównaniu z placebo  wynoszącą -1,2 mmol/l do -1,9 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i -1,9 mmol/l  do -2,4 mmol/l dla kanagliflozyny w dawce 300 mg. Te zmiany utrzymywały się przez cały okres  leczenia i uzyskiwały prawie maksymalne wartości po pierwszym dniu leczenia. 

Stężenie glukozy po posiłku 

Kanagliflozyna w monoterapii lub terapii skojarzonej z jednym lub dwoma doustnymi produktami 

21 

leczniczymi zmniejszającymi glikemię, zmniejszała stężenie glukozy po obciążeniu (PPG, ang.  postprandial glucose) mieszanym posiłkiem z wartości początkowych w porównaniu z placebo  o -1,5 mmol/l do -2,7 mmol/l dla dawki 100 mg kanagliflozyny i -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l dla  dawki 300 mg kanagliflozyny. Działanie to wynikało ze zmniejszenia stężenia glukozy przed  posiłkiem i zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej. 

Masa ciała 

Kanagliflozyna w dawkach 100 mg i 300 mg w monoterapii i podwójnej lub potrójnej terapii  skojarzonej wywoływała znamienne statystycznie procentowe zmniejszenie masy ciała po  26 tygodniach w porównaniu do placebo. W dwóch badaniach z aktywną kontrolą trwających  52 tygodnie porównujących kanagliflozynę z glimepirydem i sytagliptyną, stwierdzono trwałe i znamienne statystycznie średnie zmniejszenie procentowe masy ciała dla kanagliflozyny w terapii  skojarzonej z metforminą wynoszące odpowiednio -4,2% i -4,7% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg, w porównaniu ze skojarzeniem glimepirydu i metforminy (1,0%) i -2,5% dla kanagliflozyny  w dawce 300 mg w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem w porównaniu z sytagliptyną  w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem (0,3%). 

W podgrupie pacjentów (N = 208) z badania z aktywną kontrolą terapii dwulekowej z metforminą,  u których wykonano densytometrię (DXA, ang. dual energy X-ray densitometry) i tomografię  komputerową (TK) brzucha w celu oceny budowy ciała wykazano, że około dwie trzecie spadku masy  ciała w wyniku leczenia kanagliflozyną nastąpiła w wyniku utraty tłuszczu trzewnego i podskórnego  w podobnych proporcjach. 211 pacjentów z badania klinicznego przeprowadzonego u starszych  pacjentów uczestniczyło w analizie densytometrycznej składu ciała - DXA. Wykazała ona, że około  2/3 utraty masy ciała związanej z leczeniem kanagliflozyną była w wyniku utraty masy tłuszczowej  w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono istotnych zmian gęstości kości w strefach beleczkowej  i korowej. 

Ciśnienie krwi 

W badaniach z kontrolą placebo, leczenie kanagliflozyną w dawkach 100 mg i 300 mg skutkowało  średnim zmniejszeniem ciśnienia skurczowego krwi o odpowiednio -3,9 mmHg i -5,3 mmHg w  porównaniu z placebo (-0,1 mmHg) i mniejszym wpływem na ciśnienie rozkurczowe krwi ze średnimi  zmianami dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i 300 mg wynoszącymi odpowiednio -2,1 mmHg  i -2,5 mmHg w porównaniu z placebo (-0,3 mmHg). Nie było zauważalnego wpływu na częstość  rytmu serca. 

Pacjenci z wartością początkową HbA1c > 10% do ≤ 12% 

W analizie pacjentów z początkowym HbA1c > 10 do ≤ 12% stosujących kanagliflozynę w  monoterapii stwierdzono zmniejszenie w porównaniu do wartości początkowych HbA1c (niedostosowanych do placebo) o odpowiednio -2,13% i -2,56% dla kanagliflozyny w dawce 100 mg i  300 mg. 

Wyniki badań sercowo-naczyniowych 

Wpływ kanagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. z  rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (CVD) lub z ryzykiem CVD (co najmniej 2 czynniki ryzyka  CVD), oceniano w programie CANVAS (zintegrowana analiza badań CANVAS i CANVAS-R). Były  to wieloośrodkowe, wielonarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, badania grup równoległych, z podobnymi kryteriami włączenia i wykluczenia i populacjami pacjentów. Program  CANVAS porównywał ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. Major  Adverse Cardiovascular Event, MACE) na które składały się zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca  niezakończony zgonem i udar niezakończony zgonem, pomiędzy terapią kanagliflozyną a placebo  przy podstawowej standardowej opiece w cukrzycy i miażdżycowej chorobie sercowo-naczyniowej.

22 

Osoby do badania CANVAS przydzielano losowo w proporcji 1:1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg,  kanagliflozyny 300 mg, lub dopasowanego placebo. W badaniu CANVAS-R, osoby przydzielano  losowo w proporcji 1:1 do grupy kanagliflozyny 100 mg lub dopasowanego placebo, i możliwe było  zwiększenie dawki do 300 mg (w oparciu o tolerancję i potrzebę kontroli glikemii) po tygodniu 13.  Można było dostosowywać towarzyszące terapie przeciwcukrzycowe i przeciwmiażdżycowe, zgodnie  ze standardami leczenia tych chorób. 

W sumie leczono 10134 pacjentów (4327 w badaniu CANVAS i 5807 w badaniu CANVAS-R; w  sumie przydzielono losowo 4344 osoby do grup placebo i 5790 do grup kanagliflozyny) a ekspozycja  trwała średnio 149 tygodni (średnia ekspozycja wynosiła 223 tygodnie w badaniu CANVAS i  94 tygodni w badaniu CANVAS-R). Parametry życiowe uzyskano od 99,6% osób z tych badań.  Średni wiek wynosił 63 lata a mężczyzn było 64%. Sześćdziesiąt sześć procent osób miało  rozpoznanie choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, 56% miało chorobę wieńcową w  wywiadzie, 19% chorobę naczyń mózgowych, a 21% chorobę naczyń obwodowych; 14% miało  niewydolność serca w wywiadzie. 

Średni wynik HbA1c na początku badań wynosił 8,2% a średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,5 lat. 

80% pacjentów miało na początku prawidłową czynność nerek lub łagodne zaburzenia czynności  nerek, a umiarkowane zaburzenia czynności nerek miało 20% pacjentów (średnia wartość eGFR  wynosiła 77 ml/min/1,73 m2p.c.). Na początku badań pacjentów leczono jednym lub więcej leków  przeciwcukrzycowych w tym metforminą (77%), insuliną (50%) i sulfonylomocznikiem (43%). 

Pierwszorzędowym punktem końcowym w programie CANVAS był czas do pierwszego wystąpienia  MACE. Drugorzędowymi punktami końcowymi w zakresie badania sekwencyjnej hipotezy  warunkowej były śmiertelność z każdej przyczyny i śmiertelność sercowo-naczyniowa. 

Pacjenci w zbiorczych grupach kanagliflozyny (zbiorcza analiza grup: kanagliflozyny 100 mg,  kanagliflozyny 300 mg i kanagliflozyny z dawką zwiększoną ze 100 mg do 300 mg) mieli mniejszą  częstość MACE w porównaniu z placebo: 2,69 versus 3,15 pacjentów na 100 pacjento-lat (iloraz  ryzyka zbiorczej analizy: 0,86; 95% CI (0,75; 0,97). 

Krzywa Kaplana-Meiera dla pierwszego wystąpienia MACE, przedstawiona poniżej, pokazuje  zmniejszenie częstości występowania MACE w grupie kanagliflozyny już w tygodniu 26, które  utrzymywało się w przez cały pozostały okres badania (patrz wykres 1). 

Wykres 1: Czas do pierwszego wystąpienia MACE 

HR (95% CI) 

0,86 (0,75; 0,97)

pacjentów ze zdarzeniami 

% 

Czas (tygodnie) 

Osoby 

Placebo 

Kanagliflozyna 

Pacjentów z eGFR 30 do < 60 ml/min/1,73 m2p.c. było 2011. Wyniki dotyczące MACE w tej  podgrupie były spójne z wynikami w całej populacji badania. 

23 

Każdy element MACE wpływał dodatnio na wynik całkowity co pokazano na wykresie 2. Wyniki dla  dawek kanagliflozyny 100 mg i 300 mg były spójne z wynikami dla grup z połączonymi dawkami. 

Wykres 2: Wynik leczenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego i jego składowych 

Placebo 

(n=4347) 

uczestników 

na 100 

pacjento-lat 

Łącznie zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca i udar niezakończone zgonem  (czas do pierwszego wystąpienia; zestaw analiz z zamiarem leczenia, ITT)1 Zgon sercowo-naczyniowy 

Zawał serca niezakończony zgonem 

Udar niezakończony zgonem 

1wartość p dla lepszego wyniku (2-stronna) = 0,0158. Śmiertelność z każdej przyczyny 

Kanagliflozyna 

(n=5795) 

uczestników 

na 100 

pacjento-lat 

Na korzyść  

kanagliflozyny

Iloraz ryzyka (95% przedział  ufności) 

Na korzyść  placebo 

W złożonej grupie kanagliflozyny, iloraz ryzyka (HR) dla śmiertelności z każdej przyczyny versus  placebo wyniósł 0,87 (0,74; 1,01). 

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji 

Kanagliflozyna zmniejszyła ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52; 0,87)). 

Nerkowe punkty końcowe 

W programie CANVAS iloraz ryzyka dla pierwszego przypisanego zdarzenia nefropatii (podwojenie  stężenia kreatyniny, potrzeba zastosowania terapii nerko-zastępczej i zgon z przyczyny nerkowej)  wyniósł 0,53 (95% CI: 0,33; 0,84) dla kanagliflozyny (0,15 zdarzeń na 10 pacjento-lat) w porównaniu  do placebo (0,28 zdarzeń na 10 pacjento-lat). Ponadto leczenie kanagliflozyną skutkowało progresją  albuminurii o 25,8% w porównaniu do 29,2% dla placebo (HR: 0,73; 95% CI: 0,67; 0,79) u pacjentów  z wyjściową normo- lub mikro-albuminurią. 

Dzieci i młodzież 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego  Invokana we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie  u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Farmakokinetyka kanagliflozyny jest zasadniczo podobna u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą  typu 2. Po pojedynczej dawce 100 mg i 300 mg podanej doustnie zdrowym osobom, kanagliflozyna  była szybko wchłaniana osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana Tmax) w 1 do 2 godzin po  podaniu. Osoczowe Cmax i AUC kanagliflozyny zwiększało się proporcjonalnie do dawki od 50 mg do  300 mg. Pozorny okres półtrwania (t1/2) (wyrażony jako średnia ± odchylenie standardowe) wynosił  odpowiednio 10,6 ± 2,13 godzin i 13,1 ± 3,28 godzin dla dawek 100 mg i 300 mg. Stan stacjonarny  był osiągany po 4 do 5 dni podawania raz na dobę kanagliflozyny w dawce od 100 mg do 300 mg.  Kanagliflozyna nie wykazuje zależnej od czasu farmakokinetyki i kumuluje się w osoczu  w maksymalnie 36% po dawkach wielokrotnych 100 mg i 300 mg. 

24 

Wchłanianie 

Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym kanagliflozyny wynosi około 65%.  Jednoczesne podanie kanagliflozyny z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływało na  farmakokinetykę kanagliflozyny; dlatego produkt leczniczy Invokana można przyjmować zarówno w  trakcie jedzenia, jak i między posiłkami. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość zmniejszania  poposiłkowego zwiększenia glikemii z powodu opóźnionego wchłaniania glukozy w jelitach, zaleca  się przyjmowanie produktu leczniczego Invokana przed pierwszym posiłkiem dnia (patrz punkty 4.2 i  5.1). 

Dystrybucja 

Średnia objętość dystrybucji kanagliflozyny w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej  podanej zdrowym osobnikom wynosi 83,5 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową.  Kanagliflozyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (99%), głównie z albuminami.  Wiązanie z białkami nie zależy od stężenia kanagliflozyny w osoczu. Wiązanie z białkami osocza nie  jest istotnie zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. 

Metabolizm 

O-glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym eliminacji kanagliflozyny, która jest głównie  sprzęgana z kwasem glukuronowym z udziałem UGT1A9 i UGT2B4 do dwóch nieczynnych  O-glukuronowych metabolitów. Metabolizm kanagliflozyny u ludzi z udziałem CYP3A4 (oksydacja)  jest minimalny (około 7%). 

W badaniach in vitro kanagliflozyna w stężeniach ponadterapeutycznych nie hamowała  cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8,  CYP2C9 ani nie indukowała CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. Nie stwierdzono w warunkach  in vivo istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4 (patrz punkt4.5). 

Eliminacja 

Po podaniu doustnym zdrowym osobom pojedynczej dawki kanagliflozyny znakowanej  radioaktywnym węglem 14C, odzyskano 41,5%, 7,0% i 3,2% podanej dawki w kale, jako  odpowiednio, kanagliflozyna, hydroksylowany metabolit i O-glukuronowy metabolit. Krążenie  jelitowo-wątrobowe kanagliflozyny jest nieistotne. 

Około 33% podanej dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, głównie jako metabolity  O-glukuronowe (30,5%). Mniej niż 1% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej z moczem.  Klirens nerkowy dawek 100 mg i 300 mg kanagliflozyny mieścił się w zakresie od 1,30 do  1,55 ml/min. 

Kanagliflozyna jest substancją z małym klirensem, a średni klirens układowy po podaniu dożylnym  wynosi u zdrowych osób około 192 ml/min. 

Szczególne grupy pacjentów 

Zaburzenia czynności nerek 

W otwartym badaniu z pojedynczą dawką oceniano właściwości farmakokinetyczne 200 mg  kanagliflozyny u osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności nerek (klasyfikowanych wg CrCl w  oparciu o równanie Cockroft-Gault’a) w porównaniu do zdrowych osób. Badanie objęło 8 osób z  prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 osób z lekkimi zaburzeniami czynności nerek  (CrCl od 50 do < 80 ml/min), 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do  < 50 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) oraz 8 osób  hemodializowanych z ESRD.

25 

Wartość Cmax kanagliflozyny zwiększała się umiarkowanie o 13%, 29% i 29% u osób odpowiednio z  lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, lecz nie u osób hemodializowanych. W  porównaniu do zdrowych osób, AUC kanagliflozyny w osoczu zwiększało się o około 17%, 63% i  50% u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lecz  było podobne u osób z ESRD i zdrowych osób. 

Hemodializa usuwała kanagliflozynę w nieznacznym stopniu. 

Zaburzenia czynności wątroby 

Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg kanagliflozyny, średnie geometryczne wskaźniki Cmax i AUC∞ kanagliflozyny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, wynosiły odpowiednio  107% i 110%, u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz  96% i 111% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh). 

Nie uważa się, aby te zmiany miały znaczenie kliniczne. Brak danych klinicznych u pacjentów  z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). 

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65) 

Wiek nie miał istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny na podstawie  farmakokinetycznej analizy populacji (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). 

Dzieci i młodzież 

W badaniu fazy 1 oceniono właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne kanagliflozyny  u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Parametry farmakokinetyczne  i farmakodynamiczne były zbieżne ze stwierdzanymi u dorosłych. 

Inne szczególne grupy pacjentów 

Farmakogenetyka 

Oba enzymy UGT1A9 i UGT2B4 podlegają polimorfizmowi genetycznemu. W zbiorczej analizie  danych klinicznych, u nosicieli alleli UGT1A9*1/*3 i UGT2B4*2/*2 stwierdzono zwiększenie AUC  kanagliflozyny odpowiednio o 26% i 18%. Nie przypuszcza się, by to zwiększenie narażenia na  kanagliflozynę miało znaczenie kliniczne. Wpływ bycia homozygotą (UGT1A9*3/*3, częstość  < 0,1%) jest prawdopodobnie bardziej zaznaczony, lecz nie był on badany. 

Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacji stwierdzono, że płeć, rasa (tożsamość etniczna) czy indeks masy ciała nie miały istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę kanagliflozyny. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących  bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie  ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. 

Kanagliflozyna nie wykazywała wpływu na płodność i wczesny rozwój płodowy u szczurów, gdy  narażenie było do 19 razy większe od narażenia u ludzi, po podaniu maksymalnej zalecanej u ludzi  dawki (MRHD, ang. maximum recommended human dose). 

W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów stwierdzono opóźnienia kostnienia kości  śródstopia, gdy narażenie układowe przekraczało 73- i 19-krotnie narażenie kliniczne po podaniu  dawek, odpowiednio, 100 mg i 300 mg. Nie wiadomo czy opóźnienie kostnienia można przypisać  wpływowi kanagliflozyny na homeostazę wapnia, stwierdzanemu u dorosłych szczurów. Opóźnienie  kostnienia stwierdzano także podczas jednoczesnego podawania kanagliflozyny i metforminy, co było  bardziej widoczne niż podczas stosowania samej metforminy, gdy narażenie na kanagliflozynę było 

26 

43- i 12-krotnie większe niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawek, odpowiednio, 100 mg i  300 mg. 

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego, kanagliflozyna podawana samicom szczurów od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji powodowała zmniejszenie masy ciała potomstwa obu płci w dawkach  toksycznych dla matki > 30 mg/kg mc./dobę (narażenie ≥ 5,9-krotnie przekraczające narażenie na  kanagliflozynę u ludzi po podaniu MRHD). Toksyczne działanie na matkę było ograniczone do  zmniejszenia przyrostu masy ciała. 

Badanie u młodych szczurów, którym podawano kanagliflozynę od dnia 1. do 90. po urodzeniu, nie  wykazało zwiększonej wrażliwości w porównaniu do działań stwierdzanych u dorosłych szczurów.  Jednakże stwierdzono poszerzenie miedniczek nerkowych po podaniu dawek niepowodujących  uszkodzeń (NOEL ang. No Observable Effect Level), gdy narażenie stanowiło 2,4- i 0,6-krotność  narażenia klinicznego podczas stosowania dawek odpowiednio 100 mg i 300 mg, i nie ustępowało całkowicie w ciągu około 1 miesięcznego okresu. Stwierdzone w nerkach zmiany, utrzymujące się u  młodych szczurów, można najprawdopodobniej przypisać niewystarczającej zdolności wydalania  zwiększonych przez kanagliflozynę objętości moczu przez rozwijającą się nerkę, jako że dojrzewanie  czynności nerek u szczurów trwa do 6 tygodni życia. 

Kanagliflozyna nie zwiększała częstości guzów u samców i samic myszy w 2-letnim badaniu w  dawkach 10, 30 i 100 mg/kg mc. Największa dawka 100 mg/kg mc. stanowiła 14-krotność dawki  klinicznej 300 mg, na podstawie narażenia opisywanego AUC. Kanagliflozyna zwiększała częstość  guzów jąder z komórek Leydig’a u samców szczurów we wszystkich badanych dawkach (10, 30 i  100 mg/kg mc.); najmniejsza dawka 10 mg/kg mc. stanowi około 1,5 dawki klinicznej 300 mg na  podstawie narażenia opisywanego AUC. Większe dawki kanagliflozyny (100 mg/kg mc.) u samców i  samic szczurów zwiększały częstość guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych. Na  podstawie narażenia opisywanego AUC, dawka NOEL wynosząca 30 mg/kg mc./dobę, w przypadku  guzów chromochłonnych i guzów z kanalików nerkowych przekracza o około 4,5-krotnie narażenie  po dobowej dawce klinicznej 300 mg. Na podstawie nieklinicznych i klinicznych badań  mechanistycznych guzy jąder z komórek Leydig’a, guzy z kanalików nerkowych i guzy  chromochłonne uważa się za specyficzne dla szczurów. Indukowane przez kanagliflozynę guzy z  kanalików nerkowych i guzy chromochłonne u szczurów są prawdopodobnie spowodowane  zaburzeniami wchłaniania węglowodanów jako skutek hamowania przez kanagliflozynę jelitowego  SGLT1; mechanistyczne badania kliniczne nie wykazały zaburzeń wchłaniania węglowodanów  u ludzi przez kanagliflozynę w dawkach do 2-krotnie przekraczających zalecaną dawkę kliniczną.  Guzy z komórek Leydig’a są związane ze zwiększeniem stężeń hormonu luteinizującego (LH), co jest  znanym mechanizmem tworzenia się guzów z komórek Leydig’a u szczurów. W 12-tygodniowym  badaniu klinicznym u mężczyzn otrzymujących kanagliflozynę nie dochodziło do zwiększenia  stężenia niestymulowanego LH. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Rdzeń tabletki 

Laktoza 

Celuloza mikrokrystaliczna 

Hydroksypropyloceluloza 

Kroskarmeloza sodowa 

Magnezu stearynian 

Otoczka tabletki 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Alkohol poliwinylowy

27 

Tytanu dwutlenek (E171) 

Makrogol 3350 

Talk 

Żelaza tlenek żółty (E172) 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

Alkohol poliwinylowy 

Tytanu dwutlenek (E171) 

Makrogol 3350 

Talk 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

2 lata. 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Perforowany blister z chlorku poliwinylu/aluminium (PVC/Alu), podzielony na dawki pojedyncze. Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do  stosowania 

Bez specjalnych wymagań. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Janssen-Cilag International NV 

Turnhoutseweg 30 

B-2340 Beerse 

Belgia 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

EU/1/13/884/001 (10 tabletek powlekanych) 

EU/1/13/884/002 (30 tabletek powlekanych) 

EU/1/13/884/003 (90 tabletek powlekanych) 

EU/1/13/884/004 (100 tabletek powlekanych) 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

EU/1/13/884/005 (10 tabletek powlekanych) 

EU/1/13/884/006 (30 tabletek powlekanych) 

EU/1/13/884/007 (90 tabletek powlekanych)

28 

EU/1/13/884/008 (100 tabletek powlekanych) 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU  I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 listopada 2013 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej  Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

29 

ANEKS II 

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII 

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE  ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA 

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE  DOPUSZCZENIA DO OBROTU 

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE  BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA  PRODUKTU LECZNICZEGO

30 

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII 

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii 

Janssen-Cilag S.p.A 

Via C. Janssen 

Borgo San Michele 

04100 Latina 

Włochy 

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA Produkt leczniczy wydawany na receptę. 

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU ∙ Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania 

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu są  określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7  dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie  internetowej dotyczącej leków. 

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO  STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 

∙ Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) 

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad  bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2  dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach. 

Uaktualniony RMP należy przedstawiać: 

∙ na żądanie Europejskiej Agencji Leków; 

∙ w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych  informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku  uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego  lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

31 

ANEKS III 

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

32 

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

33 

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH PUDEŁKO ZEWNĘTRZNE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

kanagliflozyna 

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. 

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Laktoza. 

W celu uzyskania szczegółowych informacji należy zapoznać się z treścią ulotki dołączonej do  opakowania. 

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Tabletka powlekana. 

10 x 1 tabletka powlekana 

30 x 1 tabletka powlekana 

90 x 1 tabletka powlekana 

100 x 1 tabletka powlekana 

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku. 

Podanie doustne. 

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO  W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP):

34 

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO  PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI  WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Janssen-Cilag International NV 

Turnhoutseweg 30 

B-2340 Beerse 

Belgia 

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/884/001 (100 mg – 10 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/002 (100 mg – 30 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/003 (100 mg – 90 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/004 (100 mg – 100 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/005 (300 mg – 10 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/006 (300 mg – 30 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/007 (300 mg – 90 x1 tabletka powlekana) 

EU/1/13/884/008 (300 mg – 100 x1 tabletka powlekana) 

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot): 

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

invokana 100 mg 

invokana 300 mg 

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

35 

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC: 

SN: 

NN:

36 

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH  FOLIOWYCH
BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Invokana 100 mg, tabletki 

Invokana 300 mg, tabletki 

kanagliflozyna 

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP 

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

37 

B. ULOTKA DLA PACJENTA

38 

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta 

Invokana 100 mg tabletki powlekane 

Invokana 300 mg tabletki powlekane 

kanagliflozyna 

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona  informacje ważne dla pacjenta. 

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może  zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. 

- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy  niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4. 

Spis treści ulotki 

1. Co to jest lek Invokana i w jakim celu się go stosuje 

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Invokana 

3. Jak przyjmować lek Invokana 

4. Możliwe działania niepożądane 

5. Jak przechowywać lek Invokana 

6. Zawartość opakowania i inne informacje 

1. Co to jest lek Invokana i w jakim celu się go stosuje 

Lek Invokana zawiera substancję czynną kanagliflozynę, która należy do grupy leków nazywanych  „lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi”. 

Lek Invokana stosuje się u dorosłych w leczeniu cukrzycy typu 2. 

Ten lek działa poprzez zwiększenie ilości cukru wydalanego z organizmu wraz z moczem. To  powoduje zmniejszenie ilości cukru we krwi i pomaga zapobiegać chorobie serca. 

W celu zmniejszenia stężenia cukru we krwi lek Invokana może być stosowany sam lub z innymi  lekami, które pacjent może stosować w leczeniu cukrzycy typu 2, takimi jak metformina, insulina,  inhibitor DPP-4 (np. sytagliptyna, saksagliptyna lub linagliptyna), sulfonylomocznik (np. glimepiryd  lub glipizyd) lub pioglitazon. Pacjent z cukrzycą typu 2 może już przyjmować jeden lub kilka z tych  leków. 

Istotne jest również kontynuowanie diety i wysiłku fizycznego, zaleconych przez lekarza lub  pielęgniarkę. 

Co to jest cukrzyca typu 2 

Cukrzyca typu 2 to stan w organizmie, kiedy trzustka nie wytwarza odpowiedniej ilości insuliny lub organizm nie reaguje na wytworzoną insulinę, przez co znacznie zwiększa się stężenie cukru  (glukozy) we krwi. To może prowadzić do poważnych zaburzń stanu zdrowia, na przykład chorób  serca, nerek, ślepoty i amputacji. 

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Invokana 

Kiedy nie przyjmować leku Invokana 

∙ jeśli pacjent ma uczulenie na kanagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego  leku (wymienionych w punkcie 6).

39 

Ostrzeżenia i środki ostrożności 

Przed rozpoczęciem oraz podczas stosowania leku Invokana należy porozmawiać z lekarzem,  farmaceutą lub pielęgniarką: 

∙ co pacjent może zrobić, by zapobiec odwodnieniu (objawy odwodnienia - patrz punkt 4) ∙ jeśli pacjent ma cukrzycę typu 1, ponieważ leku Invokana nie należy stosować w tym stanie ∙ jeśli u pacjenta wystąpi szybkie zmniejszenie masy ciała, nudności lub wymioty, ból brzucha,  

silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie,  słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub  potu, należy niezwłocznie porozmawiać z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala.  Objawy te mogą świadczyć o „cukrzycowej kwasicy ketonowej” – rzadkim, lecz ciężkim,  czasami zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy, wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał  ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach. Ryzyko cukrzycowej kwasicy  ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu,  odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny lub zwiększonego zapotrzebowania na  insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby 

∙ jeśli pacjent ma kwasicę ketonową (powikłanie cukrzycy z wysokim stężeniem cukru we krwi,  szybką utratą masy ciała, nudnościami lub wymiotami). Leku Invokana nie należy stosować w  tym stanie 

∙ jeśli pacjent ma ciężką chorobę nerek lub jest dializowany 

∙ jeśli pacjent ma ciężką chorobę wątroby 

∙ jeśli pacjent miał kiedykolwiek ciężką chorobę serca lub przebył udar 

∙ jeśli pacjent przyjmuje leki obniżające ciśnienie tętnicze (leki przeciwnadciśnieniowe) lub miał  kiedykolwiek niskie ciśnienie tętnicze (hipotensja). Więcej informacji podano poniżej w  akapicie „Lek Invokana a inne leki” 

∙ jeśli pacjent miał amputację w obrębie kończyny dolnej 

∙ Ważne jest żeby pacjent regularnie sprawdzał stopy i przestrzegał zaleceń personelu  medycznego dotyczących pielęgnacji stóp i właściwego nawodnienia. Należy natychmiast  poinformować lekarza prowadzącego, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek rany lub  przebarwienia lub odczuwa wrażliwość lub ból stóp. Niektóre badania wskazują, że  przyjmowanie kanagliflozyny może zwiększać ryzyko amputacji w obrębie kończyn dolnych  (szczególnie amputacji palców i śródstopia) 

∙ jeśli pacjent ma objawy drożdżakowego zakażenia narządów płciowych, takie jak podrażnienie, świąd, nieprawidłowa wydzielina lub zapach. 

Jeśli którekolwiek z ostrzeżeń dotyczy pacjenta (lub pacjent nie jest pewien), należy skonsultować się z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką przed zastosowaniem tego leku. 

Kontrola czynności nerek 

Praca nerek będzie kontrolowana badaniami krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie  leczenia. 

Glukoza w moczu 

Ze względu na mechanizm działania tego leku, badania laboratoryjne mogą wykrywać cukier (glukozę) w moczu. 

Dzieci i młodzież 

Lek Invokana nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. 

Lek Invokana a inne leki 

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta  obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lek ten może wpływać na  działanie innych leków, a inne leki mogą wpływać na działanie tego leku. 

W szczególności należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z następujących  leków:

40 

∙ inne leki przeciwcukrzycowe – insulina lub pochodne sulfonylomocznika (np. glimepiryd lub  glipizyd) – lekarz może zalecić zmniejszenie dawek innych leków, aby zapobiec wystąpieniu  zbyt małego stężenia cukru we krwi (hipoglikemii) 

∙ leki przeciwnadciśnieniowe (obniżające ciśnienie krwi), w tym diuretyki (leki stosowane w celu  usunięcia nadmiaru wody z organizmu, leki odwadniające), gdyż ten lek może także zmniejszać  ciśnienie krwi poprzez zmniejszenie nadmiaru wody w organizmie. Możliwe objawy  nadmiernej utraty płynów wymieniono w punkcie 4 

∙ ziele dziurawca zwyczajnego (lek ziołowy stosowany w depresji) 

∙ karbamazepina, fenytoina lub fenobarbital (leki przeciwdrgawkowe) 

∙ efawirenz lub rytonawir (leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV) 

∙ ryfampicyna (antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy) 

∙ cholestyramina (lek stosowany w celu zmniejszenie stężenia cholesterolu we krwi). Patrz punkt  3, „Stosowanie leku” 

∙ digoksyna lub digitoksyna (leki nasercowe). Może być konieczne sprawdzanie stężeń tych  leków we krwi, jeśli są przyjmowane jednocześnie z lekiem Invokana 

∙ dabigatran (lek rozrzedzający krew i zmniejszającycy ryzyko powstawania zakrzepów). 

Ciąża i karmienie piersią 

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć  dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem lub kontynuacją  stosowania tego leku. Nie należy stosować leku Invokana podczas ciąży. Gdy tylko pacjentka dowie  się, że jest w ciąży, powinna porozmawiać z lekarzem na temat przerwania stosowania leku Invokana i  najlepszego sposobu regulacji stężenia cukru we krwi. 

Nie należy stosować leku Invokana, jeśli pacjentka karmi piersią. Pacjentka powinna skonsultować się  z lekarzem, czy przerwać przyjmowanie tego leku, czy przestać karmić piersią. 

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn 

Lek Invokana nie ma wpływu lub wykazuje tylko nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia  pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania narzędzi lub maszyn. Jednakże notowano zawroty głowy i  zamroczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania narzędzi lub maszyn. 

Stosowanie leku Invokana wraz z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak sulfonylomocznik  (np. glimepiryd lub glipizyd) lub insulina, może spowodować nadmierne zmniejszenie stężenia cukru  we krwi (hipoglikemia), objawiające się zaburzeniami widzenia, mrowieniem ust, drżeniem,  nadmierną potliwością, bladością, zmianą nastroju, uczuciem lęku lub splątaniem. To może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania narzędzi lub maszyn. Należy  niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niskiego stężenia  cukru we krwi. 

Lek Invokana zawiera laktozę 

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy powiedzieć o tym lekarzowi  przed zastosowaniem leku. 

Lek Invokana zawiera sód 

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”. 

3. Jak przyjmować lek Invokana 

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W razie  wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

41 

Ile leku zażywać 

∙ Początkowa dawka leku Invokana to jedna tabletka 100 mg przyjmowana codziennie. Lekarz  zdecyduje, czy zwiększyć dawkę do 300 mg. 

∙ Lekarz może ograniczyć dawkę leku do 100 mg, jeśli pacjent ma chorobę nerek. ∙ Lekarz zaleci dawkę odpowiednią dla pacjenta. 

Stosowanie leku 

∙ Należy połknąć tabletkę w całości, popijając wodą. 

∙ Tabletki można zażywać niezależnie od posiłków. Najlepiej zażyć tabletkę przed pierwszym  posiłkiem dnia. 

∙ Tabletki należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze. Ułatwi to pamiętanie o zażyciu  leku. 

∙ Jeśli lekarz zalecił stosowanie kanagliflozyny jednocześnie z jakimkolwiek lekiem wiążącym  kwasy żółciowe, takim jak cholestyramina (lek zmniejszający stężenie cholesterolu), należy  przyjmować kanagliflozynę co najmniej 1 godzinę przed lub 4 do 6 godzin po zażyciu leku  wiążącego kwasy żółciowe. 

Lekarz może zalecić stosowanie leku Invokana wraz z innymi lekami zmniejszającymi stężenie  glukozy we krwi. Należy pamiętać, aby stosować te leki zgodnie z zaleceniami lekarza. Pomoże to  uzyskać najlepsze wyniki leczenia. 

Dieta i ćwiczenia 

W celu utrzymania cukrzycy pod kontrolą, pacjent nadal musi przestrzegać zaleceń lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki, dotyczących diety i ćwiczeń. W szczególności, jeśli pacjent stosuje dietę  cukrzycową z regulacją masy ciała, musi ją kontynuować podczas stosowania tego leku. 

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Invokana 

W przypadku zażycia większej niż zalecana dawki leku, należy niezwłocznie porozmawiać z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. 

Pominięcie przyjęcia leku Invokana 

∙ Jeśli pacjent zapomni zażyć tabletkę, powinien przyjąć ją, gdy tylko pacjent sobie o tym  przypomni. Jednakże, jeśli do zastosowania następnej dawki pozostało niewiele czasu, należy  pominąć zapomnianą dawkę. 

∙ Nie należy stosować dawki podwójnej (dwie dawki tego samego dnia) w celu uzupełnienia  pominiętej dawki. 

Przerwanie przyjmowania leku Invokana 

Stężenie cukru we krwi może się zwiększyć po odstawieniu leku. Nie należy przerywać stosowania  leku Invokana bez porozumienia z lekarzem. 

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić  się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. 

4. Możliwe działania niepożądane 

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. 

Należy przerwać stosowanie leku Invokana i natychmiast porozmawiać z lekarzem lub udać się  do najbliższego szpitala, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych ciężkich objawów  niepożądanych.

42 

Ciężka reakcja alergiczna (rzadko, może wystąpić u 1 na 1000 pacjentów) Objawy ciężkiej reakcji alergicznej mogą obejmować: 

∙ obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może prowadzić do trudności z oddychaniem i przełykaniem. 

Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może wystąpić u 1 na 1000 pacjentów). Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2): 

∙ zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi 

∙ szybkie zmniejszanie się masy ciała 

∙ nudności lub wymioty 

∙ ból brzucha 

∙ silne pragnienie 

∙ szybkie i głębokie oddechy 

∙ splątanie 

∙ niezwykła senność lub zmęczenie 

∙ słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub  potu. 

Może to wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu  lub zaprzestaniu stosowania leku Invokana. 

Odwodnienie (niezbyt często, może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów) ∙ Utrata zbyt dużej ilości płynów z organizmu (odwodnienie). Zdarza się to częściej u osób w  podeszłym wieku (≥ 75 lat), osób z zaburzeniami czynności nerek i przyjmujących diuretyki  (leki odwadniające). 

Możliwe objawy odwodnienia są następujące: 

- uczucie zamroczenia lub zawroty głowy 

- omdlenia lub zawroty głowy podczas wstawania 

- suchość lub lepkość w ustach, uczucie nadmiernego pragnienia 

- uczucie znacznego osłabienia lub zmęczenia 

- wydalanie małej ilości moczu lub niewydalanie moczu 

- szybki rytm serca. 

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z poniższych  objawów niepożądanych. 

Hipoglikemia (bardzo często, może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) ∙ Małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia) – podczas stosowania tego leku z insuliną  lub pochodnymi sulfonylomocznika (np. glimepiryd lub glipizyd). 

Możliwe objawy małego stężenia cukru we krwi: 

- zaburzenia widzenia 

- mrowienie ust 

- drżenie, pocenie się, bladość skóry 

- zmiany nastroju, uczucie niepokoju lub splątania. 

Lekarz poinformuje, jak należy leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i jak postępować, jeśli wystąpi którekolwiek z powyższych działań niepożądanych. 

Inne działania niepożądane 

Bardzo często (może wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów) 

∙ zakażenie drożdżakowe pochwy. 

Często (może wystąpić u 1 na 10 pacjentów) 

∙ wysypka lub zaczerwienienie prącia lub napletka (zakażenie drożdżakowe) ∙ zakażenia dróg moczowych 

∙ zmiany w oddawaniu moczu (w tym nadmierne wydalanie moczu lub potrzeba częstszego  oddawania moczu, nagła potrzeba oddania moczu, potrzeba oddawania moczu w nocy)

43 

∙ zaparcie 

∙ uczucie pragnienia 

∙ nudności 

∙ zmiany stężeń cholesterolu, zwiększenie liczby czerwonych krwinek (hematokrytu)  w badaniach krwi. 

Niezbyt często (może wystąpić u 1 na 100 pacjentów) 

∙ wysypka lub zaczerwienienie skóry – mogą wiązać się z występowaniem świądu i grudek,  sączącego się płynu lub pęcherzyków 

∙ pokrzywka 

∙ zmiany w badaniach krwi związane z czynnością nerek (zwiększone stężenie kreatyniny lub  mocznika) lub zwiększenie stężenia potasu 

∙ zmiany w badaniach krwi wykazujące zwiększone stężenie fosforanów we krwi ∙ złamania kości 

∙ niewydolność nerek (głównie jako następstwo utraty zbyt dużej ilości płynów z organizmu) ∙ amputacje w obrębie dolnej kończyny (głównie palców), szczególnie u pacjentów z dużym ryzykiem choroby serca 

∙ stulejka – trudność zdjęcia napletka z żołędzi prącia. 

Zgłaszanie działań niepożądanych 

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione  w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane  można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat  bezpieczeństwa stosowania leku. 

5. Jak przechowywać lek Invokana 

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:  EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. 

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania leku. 

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie jest uszkodzone lub ma ślady otwierania. 

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać  farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić  środowisko. 

6. Zawartość opakowania i inne informacje 

Co zawiera lek Invokana 

∙ Substancją czynną jest kanagliflozyna. 

- Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny. 

∙ Pozostałe składniki to: 

- rdzeń tabletki: kroskarmeloza sodowa, hydroksypropyloceluloza, laktoza (patrz punkt 2  „Lek Invokana zawiera laktozę”), magnezu stearynian i celuloza mikrokrystaliczna - otoczka tabletki: makrogol 3350, alkohol poliwinylowy, talk i tytanu dwutlenek (E171).  Tabletka 100 mg zawiera także żelaza tlenek żółty (E172).

44 

Jak wygląda Invokana i co zawiera opakowanie 

∙ Tabletki powlekane leku Invokana 100 mg są żółte, w kształcie kapsułki o długości 11 mm,  oznaczone z jednej strony “CFZ”, a z drugiej “100”. 

∙ Tabletki powlekane leku Invokana 300 mg są białe, w kształcie kapsułki o długości 17 mm,  oznaczone z jednej strony “CFZ”, a z drugiej “300”. 

Lek Invokana jest dostępny w perforowanych blistrach z folii PVC/aluminium, podzielonych na dawki  pojedyncze. Opakowania kartonowe zawierają 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 lub 100 x 1 tabletek. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

Podmiot odpowiedzialny 

Janssen-Cilag International NV 

Turnhoutseweg 30 

B-2340 Beerse 

Belgia 

Wytwórca 

Janssen-Cilag SpA 

Via C. Janssen 

Borgo San Michele 

04100 Latina 

Włochy 

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego  przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego: 

België/Belgique/Belgien 

Mundipharma Comm VA 

Blarenberglaan 3C 

B-2800 Mechelen 

Tél/Tel: +32 15 45 11 80 

България 

ТП„Мундифарма медикъл ООД“ ул. „Кораб планина“ № 8 

офис 1 

София 1407 

Тел.: +359 2 962 13 56 

Česká republika 

Mundipharma GesmbH. Austria - organizační  složka ČR 

Karolinská 650/1 

CZ-186 00 Praha 8 – Karlín 

Tel: +420 222 318 221 

Danmark 

Mundipharma A/S 

Frydenlundsvej 30 

DK-2950 Vedbæk 

Tlf: +45 45 17 48 00 

Lietuva 

UAB "JOHNSON & JOHNSON" 

Konstitucijos pr. 21C 

LT-08130 Vilnius 

Lithuania 

Tel: +370 5 278 68 88 

Luxembourg/Luxemburg 

Mundipharma Comm VA 

Blarenberglaan 3C 

B-2800 Mechelen 

Belgique/Belgien 

Tél/Tel: +32 15 45 11 80 

Magyarország 

Janssen-Cilag Kft. 

Nagyenyed u. 8-14 

H-Budapest, 1123 

Tel.: +36 1 884 2858 

Malta 

AM MANGION LTD. 

Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta MT-Ħal-Luqa LQA 6000 

Tel: +356 2397 6000

45 

Deutschland 

Janssen-Cilag GmbH 

Johnson & Johnson Platz 1 

D-41470 Neuss 

Tel: +49 2137 955-955 

Eesti 

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Lõõtsa 2 

EE-11415 Tallinn 

Tel: +372 617 7410 

Ελλάδα 

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε. Λεωφόρος Ειρήνης 56 

GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα 

Tηλ: +30 210 80 90 000 

España 

Janssen-Cilag, S.A. 

Paseo de las Doce Estrellas, 5-7 

E-28042 Madrid 

Tel: +34 91 722 81 00 

France 

Janssen-Cilag 

1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003 F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9 Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 

Hrvatska 

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. 

Oreškovićeva 6h 

10010 Zagreb 

Tel: +385 1 6610 700 

Ireland 

Mundipharma Pharmaceuticals Limited Millbank House, Arkle Road 

Sandyford 

IRL-Dublin 18 

Tel: +353 1 2063800 

Ísland 

Janssen-Cilag AB 

c/o Vistor hf. 

Hörgatúni 2 

IS-210 Garðabær 

Sími: +354 535 7000 

Italia 

Mundipharma Pharmaceuticals Srl Via G. Serbelloni 4 

I-20122 Milano 

Tel: +39 02 3182881 

Nederland 

Mundipharma Pharmaceuticals B.V. Leusderend 24 

NL-3832 RC Leusden 

Tel: +31 33 450 82 70 

Norge 

Janssen-Cilag AS 

Postboks 144 

NO-1325-Lysaker 

Tlf: +47 24 12 65 00 

Österreich 

Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Apollogasse 16-18 

A-1070 Wien 

Tel: +43 1 523 25 05 -0 

Polska 

Mundipharma Polska Sp. z o.o. ul. Kochanowskiego 45a 

PL – 01-864 Warszawa 

Tel.: +48 22 866 87 12 

Portugal 

Mundipharma Farmacêutica Lda Lagoas Park - Edifício 8 

PT-2740-268 Porto Salvo 

Tel: +351 21 90 13 162 

România 

Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15 

Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3 013714 Bucureşti 

Tel: +40 21 207 1800 

Slovenija 

Johnson & Johnson d.o.o. 

Šmartinska cesta 53 

SI-1000 Ljubljana 

Tel: +386 1 401 18 00 

Slovenská republika 

Mundipharma Ges.m.b.H.-o.z. Svätoplukova 28 

SK-821 08 Bratislava 

Tel: +421 2 6381 1611 

Suomi/Finland 

Janssen-Cilag Oy 

Vaisalantie/Vaisalavägen 2 

FI-02130 Espoo/Esbo 

Puh/Tel: +358 207 531 300

46 

Κύπρος 

Mundipharma Pharmaceuticals Ltd 

Οθέλλου 13, Βιομηχανική Περιοχή Ιδαλίου CY-2540, Λευκωσία 

Τηλ: +357 22 815656 

Latvija 

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Mūkusalas iela 101 

Rīga, LV-1004 

Tel: +371 678 93561 

Sverige 

Mundipharma AB 

Mölndalsvägen 30B 

S-412 63 Göteborg 

Tel: +46 31 773 75 30 

United Kingdom 

Napp Pharmaceuticals Limited, Cambridge Science Park, Milton Road, 

Cambridge, CB4 0AB 

Tel: +44 1223 424444 

Data ostatniej aktualizacji ulotki:{miesiąc YYYY}. 

Inne źródła informacji 

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

47