1.       NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Jardiance 25 mg tabletki powlekane

2.       SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jardiance 10 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.       POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).

Jardiance 10 mg tabletki powlekane
Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).

4.       SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1     Wskazania do stosowania

Cukrzyca typu 2
Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną:

-           w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, -       w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowonaczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

Niewydolność serca
Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową.

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4).

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę.

Wszystkie wskazania

Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek
U pacjentów z cukrzycą typu 2 skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy. Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawkia

Wskazanie
eGFR [ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]
Całkowita dawka dobowa
Cukrzyca typu 2
≥60
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.

U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg empagliflozyny.
45 do <60
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.b

Kontynuować stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny u pacjentów, którzy już przyjmują produkt leczniczy Jardiance.
30 do <45b
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.

Kontynuować stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny u pacjentów, którzy już przyjmują produkt leczniczy Jardiance.
<30
Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.
 
Niewydolność

serca

(z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2)
≥20
Zalecana dawka dobowa to 10 mg empagliflozyny.
<20
Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową

W przypadku leczenia niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2

stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny można rozpocząć lub kontynuować leczenie do wartości eGFR równej 20 ml/min/1,73 m2 lub wartości CrCl równej 20 ml/min.

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN),ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Upośledzenie czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta.

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z uwagi na ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 85 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

4.3     Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4     Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica ketonowa
U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej.

Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenią ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.

Niewydolność nerek
We wskazaniu cukrzyca typu 2 u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl <60 ml/min dawka dobowa empagliflozyny jest ograniczona do 10 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny w przypadku wartości eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 lub CrCl poniżej 30 ml/min.

We wskazaniu niewydolność serca nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Jardiance u pacjentów z wartością eGFR <20 ml/min/1,73 m2.

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:

-          Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

-          Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów
Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT-2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat.

W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE). Doświadczenie dotyczące leczenia pacjentów w wieku 85 i więcej lat jest ograniczone. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Powikłane zakażenia dróg moczowych
U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

Amputacje w obrębie kończyn dolnych
W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Uszkodzenie wątroby
W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby.

Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.

Zwiększenie wartości hematokrytu

Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8).

Przewlekła choroba nerek
Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią.

Laboratoryjna analiza moczu
Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu.

Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.

Laktoza
Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5     Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne
Leki moczopędne
Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę
Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP).

Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące

klinicznie.

Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie Cmax o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę.

Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze
Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.

Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6     Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży.

Karmienie piersią
Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7     Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.

4.8     Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Cukrzyca typu 2
Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną.

W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3534 pacjentów, z których 1183 otrzymywało placebo, a 2351 - empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Niewydolność serca
Do badania EMPEROR-Reduced włączono 3 730 pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową, którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 10,6%; placebo: 9,9%). Ciężką hipoglikemię (zdarzenia wymagające interwencji) obserwowano wyłącznie u pacjentów z cukrzycą.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced nie zidentyfikowano żadnych nowych działań niepożądanych.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup układowonarządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 2).

Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

Klasyfikacj a układów i narządów
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
 
kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha

zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkow e zapalenie nerek i

posocznica

moczopochodn

a)a
 
martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel

Fourniera)

b,*
 
Zaburzenia

metabolizm

u i

odżywiania
hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomoczni ka lub insuliną)a
pragnienie
 
cukrzycow a kwasica ketonowa*
 
Zaburzenia

żołądka i jelit
 
zaparcie
 
 
 
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
 
świąd (uogólniony) wysypka
pokrzywka obrzęk

naczyniorucho wy
 
 
Zaburzenia naczyniowe
zmniejszenie

objętości płynówa
 
 
 
 
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
 
zwiększone oddawanie moczua
dyzuria
 
cewkowośródmiąższo we zapalenie nerek
Badania diagnostycz ne
 
zwiększenie stężenia lipidów w surowicya
zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie

współczynnika

filtracji

kłębuszkoweja zwiększenie hematokrytua
 
 
apatrz dodatkowe informacje podane poniżej

b W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano jeden przypadek (<0,1%) martwiczego zapalenia powięzi krocza (zgorzeli Fourniera) u pacjenta z niewydolnością serca i cukrzycą leczonego empagliflozyną.

* patrz punkt 4.4

Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 4,2%; placebo: 4,6%).

Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji)
Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania).

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced ciężką hipoglikemię obserwowano tylko u jednego pacjenta z cukrzycą podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 1,2%, placebo: 1,5%).

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny:

4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%).

Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane.

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 1,9%; placebo: 0,4%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,4%; placebo: 0,9%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.

Zwiększone oddawanie moczu
Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,7%, placebo 0,4%).

Zakażenie dróg moczowych
Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.

Zmniejszenie objętości płynów
Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%). Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.

Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m2). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne.

Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy
Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9.9% w porównaniu z 10.5%.

Zwiększenie wartości hematokrytu
Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9     Przedawkowanie

Objawy
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi.

Leczenie
W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta.

Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

5.       WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1     Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03

Mechanizm działania
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.

Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.

Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłebuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszając obciążenie wstępne i następcze serca oraz hamując aktywność układu współczulnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2
Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2.

Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.

Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

Monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 3) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG.

W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo.

W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 3: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placeboa

 
Placebo
Jardiance
Sitagliptyna
10 mg
25 mg
100 mg
N
228
224
224
223
HbA1c (%)
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
7,91
7,87
7,86
7,85
Zmiana w stosunku do wartości początkowej[1]
0,08
-0,66
-0,78
-0,66
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,74* (-0,90; -0,57)
-0,85* (-1,01; -0,69)
-0,73

(-0,88; -0,59)3
N
208
204
202
200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością

HbA1c ≥7%2
12,0
35,3
43,6
37,5
N
228
224
224
223
Masa ciała (kg)
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
78,23
78,35
77,80
79,31
Zmiana w stosunku do wartości początkowej1
-0,33
-2,26
-2,48
0,18
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,93* (-2,48; -1,38)
-2,15*

(-2,70,-1,60)
0,52 (-0,04; 1,00)3
N
228
224
224
223
SBP (mmHg)4
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
130,4
133,0
129,9
132,5
Zmiana w stosunku do wartości początkowej1
-0,3
-2,9
-3,7
0,5
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-2,6* (-5,2; -0,0)
-3,4* (-6,0; 0,9)
0,8 (-1,4; 3,1)3
a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników

ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających

3  95% CI

4  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001

Terapia skojarzona

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 4). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 4: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placeboa

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
7,90
7,94
7,86
Zmiana od wartości początkowej1
-0,13
-0,70
-0,77
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,57* (-0,72, -0,42)
-0,64* (-0,79; -0,48)
N
184
199
191
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
12,5
37,7
38,7
N
207
217
213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
79,73
81,59
82,21
Zmiana od wartości początkowej1
-0,45
-2,08
-2,46
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,63* (-2,17; -1,08)
-2,01* (-2,56; -1,46)
N
207
217
213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)
128,6
129,6
130,0
Zmiana od wartości początkowej1
-0,4
-4,5
-5,2
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-4,1* (-6,2; -2,1)
-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
8,15
8,07
8,10
 

Zmiana od wartości początkowej1
-0,17
-0,82
-0,77
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,64* (-0,79; -0,49)
-0,59* (-0,74; -0,44)
N
216
209
202
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
9,3
26,3
32,2
N
225
225
216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
76,23
77,08
77,50
Zmiana od wartości początkowej1
-0,39
-2,16
-2,39
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,76* (-2,25, -1,28)
-1,99* (-2,48; -1,50)
N
225
225
216
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)
128,8
128,7
129,3
Zmiana od wartości początkowej1
-1,4
-4,1
-3,5
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-2,7 (-4,6; -0,8)
-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
165
165
168
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
8,16
8,07
8,06
Zmiana od wartości początkowej1
-0,11
-0,59
-0,72
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,48* (-0,69; -0,27)
-0,61* (-0,82; -0,40)
N
155
151
160
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
7,7
24
30
N
165
165
168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
78,1
77,97
78,93
Zmiana od wartości początkowej1
0,34
-1,62
-1,47
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,95* (-2,64; -1,27)
-1,81* (-2,49; -1,13)
N
165
165
168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia)
125,7
126,5
126
Zmiana od wartości początkowej1
0,7
-3,1
-4,0
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-3,9 (-6,23; -1,50)
-4,7 (-7,08; -2,37)
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających

3  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001

W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów
Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów.

Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 5) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzeniaa

 
Empagliflozyna 10 mgb
Empagliflozyna 25 mgb
Metforminac
 
+ met 1000 mgc
+ met 2000 mgc
bez met
+ met 1000 mgc
+ met 2000 mgc
bez met
1000 mg
2000 mg
n
161
167
169
165
169
163
167
162
HbA1c (%)
 
 
Wartość wyjściowa (średnia)
8,68
8,65
8,62
 
8,84
8,66
8,86
8,69
8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1
-1,98
-2,07
-1,35
 
-1,93
-2,08
-1,36
-1,18
-1,75
Porównanie z empa (95% CI)1
-0,63*

(-0,86;

-0,40)
-0,72*

(-0,96;

-0,49)
 
 
-0,57*

(-0,81; -0,34)
-0,72*

(-0,95;

-0,48)
 
 
 
Porównanie

z

metforminą (95% CI)1
-0,79*

(-1,03;

-0,56)
-0,33*

(-0,56;

-0,09)
 
 
-0,75*

(-0,98;

-0,51)
-0,33*

(-0,56;

-0,10)
 
 
 
met = metformina; empa = empagliflozyna 1 średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c

Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 6). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

6: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
 
Placebo5
Empagliflozyna6
 
 
10 mg
25 mg
N
106
109
110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)
7,96
7,97
7,97
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
0,14
-0,65
-0,56
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-0,79* (-1,02; -0,55)
-0,70* (-0,93; -0,46)
N
100
100
107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy

wartości wyjściowej HbA1c ≥7%2
17,0
37,0
32,7
N
106
109
110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)
82,3
88,4
84,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
-0,3
-3,1
-2,5
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-2,8* (-3,5; -2,1)
-2,2* (-2,9; -1,5)
N
106
109
110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)
130,1
130,4
131,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
-1,7
-3,0
-4,3
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-1,3 (-4,2; 1,7)
-2,6 (-5,5; 0,4)
1  Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej

3  Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową.

4  Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe.

5  Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe.

6  Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe.

* wartość p < 0,0001

W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo.

Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem
W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 7) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem. Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001).

Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminya

 
Empagliflozyna 25 mg
Glimepirydb
N
765
780
HbA1c (%)
 
 
Wartość początkowa (średnia)
7,92
7,92
Zmiana od wartości początkowej1
-0,66
-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

CI)
-0,11* (-0,20; -0,01)
 
N
690
715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
33,6
30,9
N
765
780
Masa ciała (kg)
 
 
Wartość początkowa (średnia)
82,52
83,03
Zmiana od wartości początkowej1
-3,12
1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5% CI)
-4,46** (-4,87; -4,05)
 
N
765
780
SBP (mmHg)2
 
 
Wartość początkowa (średnia)
133,4
133,5
Zmiana od wartości początkowej1
-3,1
2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

CI)
-5,6** (-7,0; -4,2)
 
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji

(LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu

1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001

Leczenie skojarzone z insuliną

Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 8).

W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała.

8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
188
186
189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,33
8,39
8,29
Zmiana od wartości początkowej1
-0,50
-0,94
-1,02
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,44* (-0,61; -0,27)
-0,52* (-0,69; -0,35)
N
115
119
118
HbA1c (%) w Tygodniu

522
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,25
8,40
8,37
Zmiana od wartości początkowej1
-0,81
-1,18
-1,27
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,38*** (-0,62; -0,13)
-0,46* (-0,70; -0,22)
N
113
118
118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający

HbA1c <7% w

Tygodniu 52
26,5
39,8
45,8
N
115
118
117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
 
 
Wartość początkowa (średnia)
89,94
88,57
90,38
Zmiana od wartości początkowej1
10,16
1,33
-1,06
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-8,83# (-15,69; -1,97)
-11,22** (-18,09; -4,36)
N
115
119
118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
 
 
Wartość początkowa (średnia)
96,34
96,47
95,37
Zmiana od wartości początkowej1
0,44
-1,95
-2,04
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-2,39* (-3,54; -1,24)
-2,48* (-3,63; -1,33)
1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* wartość p < 0,0001

** wartość p = 0,0003

*** wartość p = 0,0005

# wartość p = 0,0040

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 9).

W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi.

Tabela 9: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznikaa

 
Placebo
Empagliflozyna

10 mg
Empagliflozyna

25 mg
N
125
132
117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,10
8,26
8,34
Zmiana od wartości początkowej1
-0,01
-0,57
-0,71
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,56* (-0,78, -0,33)
-0,70* (-0,93, -0,47)
N
112
127
110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,09
8,27
8,29
Zmiana od wartości początkowej1
-0,02
-0,48
-0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,46* (-0,73, -0,19)
-0,62* (-0,90, -0,34)
N
112
127
110
Dawka insuliny podstawowej

(j.m./dobę)w Tygodniu 78
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
47,84
45,13
48,43
Zmiana od wartości początkowej1
5,45
-1,21
-0,47
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-6,66** (-11,56, -1,77)
-5,92** (-11,00, -0,85)
a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z

zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1 średnia skorygowana wobec wartości początkowej

* wartość p < 0,0001

** wartość p < 0,025

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 10) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.

10: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2a

 
Placebo
Empagliflozyna

10 mg
Empagliflozy na 25 mg
Placebo
Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²
eGFR ≥30 do

<60 ml/min/1,73 m²
N
95
98
97
187
187
HbA1c (%)
 
Wartość początkowa (średnia)
8,09
8,02
7,96
8,04
8,03
Zmiana od wartości początkowej[2]
0,06
-0,46
-0,63
0,05
-0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-0,52* (-0,72; -0,32)
-0,68* (-0,88; -0,49)
 
-0,42* (-0,56; -0,28)
N
89
94
91
178
175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c

≥7% osiągający

HbA1c <7%[3]
6,7
17,0
24,2
7,9
12,0
N
95
98
97
187
187
Masa ciała (kg)2
 
Wartość początkowa (średnia)
86,00
92,05
88,06
82,49
83,22
Zmiana od wartości początkowej1
-0,33
-1,76
-2,33
-0,08
-0,98
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-1,43

(-2,09; -0,77)
-2,00

(-2,66; -1,34)
 
-0,91

(-1,41; -0,41)
N
95
98
97
187
187
SBP (mmHg)2
 
Wartość początkowa (średnia)
134,69
137,37
133,68
136,38
136,64
Zmiana od wartości początkowej1
0,65
-2,92
-4,47
0,40
-3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-3,57

(-6,86; -0,29)
-5,12

(-8,41; -1,82)
 
-4,28

(-6,88; -1,68)
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła  0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.

Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na  zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja  zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 11). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m2.

Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG

OUTCOME.

11: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralnościa

 
Placebo
Empagliflozynab
N
2 333
4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem

lub udar mózgu niezakończony zgonem) N (%)
282 (12,1)
490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo

(95,02% CI)*
 
0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi
 
0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,62 (0,49; 0,77)
wartość p
 
<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,87 (0,70; 1.09)
wartość p
 
0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N

(%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
1,24 (0,92; 1.67)
wartość p
 
0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,68 (0.57; 0,82)
wartość p
 
<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,84 (0,60; 1,16)
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie.

* Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności.

Rycina 1    Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG

OUTCOME

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji
W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatia
W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%).

Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%).

Stężenie glukozy na czczo
W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni.

Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku
Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).

Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10%
W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.

Masa ciała
W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny).

Ciśnienie krwi
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 12). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej.

Tabela 12: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwia

 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
271
276
276
HbA1c (%) w Tygodniu 12[4]
 
Wartość początkowa (średnia)
7,90
7,87
7,92
Zmiana od wartości początkowej[5]
0,03
-0,59
-0,62
Różnica względem placebo2 (95% CI)
 
-0,62* (-0,72; -0,52)
-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 12[6]
 
Wartość początkowa (średnia)
131,72
131,34
131,18
Zmiana od wartości początkowej[7]
0,48
-2,95
-3,68
Różnica względem placebo4 (95% CI)
 
-3,44* (-4,78; -2,09)
-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
 
Wartość początkowa (średnia)
75,16
75,13
74,64
Zmiana od wartości początkowej5
0,32
-1,04
-1,40
Różnica względem placebo5 (95% CI)
 
-1,36** (-2,15; 0,56)
-1,72* (-2,51; -0,93)
a Populacja pełnej analizy (FAS)

5 Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych

* wartość p < 0,0001

** wartość p < 0,001

W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

Niewydolność serca
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo

(EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca

(stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR(CKD-EPI)cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%).

Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m2, a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m2, u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 2 i 3).

Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

 
Placebo
10 mg empagliflozyny
N
1 867
1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)
462 (24,7)
361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*
 
0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi
 
<0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%)
202 (10,8)
187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%)
342 (18,3)
246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń
553
388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*
 
0,70 (0,58; 0,85)
wartość p
 
0,0003
Krzywa eGFR (CKD EPI)cr**, Tempo spadku

(ml/min/1,73 m2/rok)
-2,28
-0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)
 
1,73 (1,10; 2,37)
wartość p
 
p< 0,0001
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek

* Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji.

** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia

to -0,95 ml/min/1,73 m2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy.

Rycina 2     Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej

HHF

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m2).

W trakcie leczenia spadek eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (Rycina 3). Leczenie 10 mg empagliflozyny istotnie zmniejszało tempo spadku wartości eGFR (Tabela 13), a działanie to było spójne we wszystkich z góry zdefiniowanych podgrupach. U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR.

Rycina 3    Zmiana wartości eGFR z upływem czasu*

* Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) z upływem czasu – populacja leczona.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2     Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu tmax 1,5 godziny po podaniu dawki.  Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a Cmax o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Dystrybucja
Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.

Metabolizm
W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacja
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek.

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a Cmax, odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

Wskaźnik masy ciała
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m2, w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m2.

Płeć
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Rasa
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m2.

Pacjenci w podeszłym wieku
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Dzieci i młodzież
W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.

5.3     Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych. Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego.

W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka.

Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi. Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi.

Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików.

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.

6.       DANE FARMACEUTYCZNE
6.1     Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Makrogol (400)

Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2  Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3     Okres ważności

3 lata

6.4     Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5     Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki.

Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6     Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.       PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8.       NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Jardiance 10 mg tabletki powlekane
EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.       DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 maja 2014

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 lutego 2019

10.     DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ANEKS II

A.            WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B.             WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C.            INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D.            WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

A.      WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Niemcy

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

5th km Paiania – Markopoulo

Koropi Attiki, 19441 Grecja

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51 – 61

59320 Ennigerloh Niemcy

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paryż

Francja

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B.         WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C.      INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU
1.       Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)
Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

D.      WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
2.       Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

•       na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

•       w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki powlekane empagliflozyna

2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
7 x 1 tabletek powlekanych

10 x 1 tabletek powlekanych 14 x 1 tabletek powlekanych

28 x 1 tabletek powlekanych

30 x 1 tabletek powlekanych

60 x 1 tabletek powlekanych

70 x 1 tabletek powlekanych

90 x 1 tabletek powlekanych

100 x 1 tabletek powlekanych

5.
SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne

6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)

9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim International GmbH

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

12.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/930/010 7 x 1 tabletek

EU/1/14/930/011 10 x 1 tabletek EU/1/14/930/012 14 x 1 tabletek EU/1/14/930/013 28 x 1 tabletek

EU/1/14/930/014 30 x 1 tabletek

EU/1/14/930/015 60 x 1 tabletek

EU/1/14/930/016 70 x 1 tabletek

EU/1/14/930/017 90 x 1 tabletek

EU/1/14/930/018 100 x 1 tabletek

13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)

14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Jardiance 10 mg

17.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC

SN

NN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki empagliflozyna

2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim

3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP

4.
NUMER SERII
Lot
 
5.
INNE
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 25 mg tabletki powlekane empagliflozyna

2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
7 x 1 tabletek powlekanych

10 x 1 tabletek powlekanych 14 x 1 tabletek powlekanych

28 x 1 tabletek powlekanych

30 x 1 tabletek powlekanych

60 x 1 tabletek powlekanych

70 x 1 tabletek powlekanych

90 x 1 tabletek powlekanych

100 x 1 tabletek powlekanych

5.
SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne

6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)

9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim International GmbH

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

12.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/930/001 7 x 1 tabletek

EU/1/14/930/002 10 x 1 tabletek EU/1/14/930/003 14 x 1 tabletek EU/1/14/930/004 28 x 1 tabletek

EU/1/14/930/005 30 x 1 tabletek

EU/1/14/930/006 60 x 1 tabletek

EU/1/14/930/007 70 x 1 tabletek

EU/1/14/930/008 90 x 1 tabletek

EU/1/14/930/009 100 x 1 tabletek

13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)

14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Jardiance 25 mg

17.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC

SN

NN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 25 mg tabletki empagliflozyna

2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim

3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP

4.
NUMER SERII
Lot
 
5.
INNE
B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Jardiance 25 mg tabletki powlekane empagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

-                 Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

-                 W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

-                 Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

-                 Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki
1.              Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

2.              Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

3.              Jak przyjmować lek Jardiance

4.              Możliwe działania niepożądane

5.              Jak przechowywać lek Jardiance

6.              Zawartość opakowania i inne informacje

1.       Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Jardiance
Lek Jardiance zawiera substancję czynną empagliflozynę.

Lek Jardiance należy do grupy leków o nazwie inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2).

W jakim celu stosuje się lek Jardiance

Cukrzyca typu 2
•           Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów (w wieku 18 i więcej lat), której nie da się opanować przy stosowaniu tylko diety i ćwiczeń fizycznych.

•           Lek Jardiance może być stosowany jako jedyny lek u pacjentów, którzy nie mogą stosować metforminy (innego leku przeciwcukrzycowego).

•           Lek Jardiance może być też stosowany z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Mogą to być leki zażywane doustnie lub podawane we wstrzyknięciach, takie jak insulina.

Lek Jardiance działa, blokując białko SGLT2 w nerkach. Powoduje to usuwanie cukru (glukozy) z moczem. W związku z tym lek Jardiance obniża stężenie cukru we krwi.

Lek ten może również pomóc zapobiec wystąpieniu choroby serca u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Ważne jest dalsze stosowanie przez pacjenta diety i planu ćwiczeń fizycznych zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Niewydolność serca
       Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu niewydolności serca u dorosłych pacjentów z objawami osłabionej czynności pompującej serca.

Co to jest cukrzyca typu 2
Cukrzyca typu 2 jest chorobą, która zależy zarówno od genów, jak i od stylu życia. U pacjenta chorego na cukrzycę typu 2 trzustka nie produkuje ilości insuliny wystarczającej do kontrolowania stężenia glukozy we krwi, a organizm nie jest w stanie skutecznie wykorzystać wyprodukowanej insuliny. Prowadzi do zbyt wysokiego stężenia glukozy we krwi, co może powodować zaburzenia, takie jak choroba serca, choroba nerek, pogorszenie wzroku i słabe krążenie krwi w kończynach.

Co to jest niewydolność serca
Tego typu niewydolność serca ma miejsce, gdy serce jest osłabione i nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi do płuc i pozostałych narządów. Może to prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowia i konieczności uzyskania opieki szpitalnej. Najczęściej występujące objawy niewydolności serca to uczucie braku tchu, utrzymujące się uczucie zmęczenia lub dużego zmęczenia oraz obrzęk kostek.

Lek Jardiance pomaga chronić serce przed dalszym osłabieniem oraz łagodzi objawy choroby.

2.       Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

Kiedy nie przyjmować leku Jardiance
-        jeśli pacjent ma uczulenie na empagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem:

Kwasica ketonowa

•           jeśli u pacjenta występuje szybka utrata masy ciała, nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Objawy te mogą świadczyć o „kwasicy ketonowej” – rzadkim, ale ciężkim, niekiedy zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach. Ryzyko kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby.

Przed rozpoczęciem przyjmowania oraz podczas stosowania tego leku należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:

•           jeśli pacjent ma „cukrzycę typu 1”. Ten typ cukrzycy zwykle pojawia się w młodym wieku i polega na tym, że organizm nie produkuje wystarczającej ilości insuliny. Nie należy przyjmować leku Jardiance w celu leczenia cukrzycy typu 1.

•           jeśli pacjent ma poważne choroby nerek – lekarz może ograniczyć dawkę do 10 mg raz na dobę lub zalecić przyjmowanie innego leku (patrz również punkt 3 „Jak przyjmować lek Jardiance”).

•           jeśli pacjent ma poważne choroby wątroby - lekarz może przepisać pacjentowi inny lek.

•           jeśli u pacjenta występuje ryzyko odwodnienia, na przykład: o jeśli pacjent ma wymioty, biegunkę lub gorączkę lub nie jest w stanie jeść albo pić o jeśli pacjent przyjmuje leki zwiększające produkcję moczu [leki moczopędne] lub obniżające ciśnienie krwi

o jeśli pacjent ma więcej niż 75 lat.

Możliwe objawy wymienione są w punkcie 4 w podpunkcie „Odwodnienie”. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu ustąpienia tych objawów, aby zapobiec utracie przez organizm zbyt dużej ilości płynów. Należy zapytać lekarza o sposoby zapobiegania odwodnieniu.

•           jeśli pacjent ma 85 lub więcej lat, nie powinien rozpoczynać przyjmowania leku Jardiance ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące leczenia.

•           jeśli pacjent ma poważne zakażenie nerek lub dróg moczowych połączone z gorączką. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu wyzdrowienia.

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, jak ból, wrażliwość na dotyk, zaczerwienienie lub obrzęk zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, z jednoczesną gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Mogą to być objawy rzadkiego, ale ciężkiego lub nawet zagrażającego życiu zakażenia, zwanego martwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, prowadzącego do uszkodzenia tkanki podskórnej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie leczenia zgorzeli Fourniera.

Pielęgnacja stóp

W przypadku wszystkich chorych na cukrzycę ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp oraz przestrzeganie wszelkich zaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza.

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku i w trakcie jego stosowania należy kontrolować czynność nerek.

Stężenie glukozy w moczu

Z uwagi na działanie leku Jardiance, w okresie jego przyjmowania test na zawartość glukozy w moczu będzie mieć wynik dodatni.

Dzieci i młodzież
Lek Jardiance nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie badano jego stosowania u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Lek Jardiance a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Należy koniecznie poinformować lekarza:

•           jeśli pacjent przyjmuje leki, które zwiększają produkcję moczu (leki moczopędne). Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance. Możliwe objawy utraty zbyt dużej ilości płynów z organizmu wymienione są w punkcie 4.

•           jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki tych leków, aby zapobiec nadmiernemu zmniejszeniu zawartości cukru we krwi (hipoglikemii).

•           jeśli pacjent przyjmuje lit, ponieważ lek Jardiance może zmniejszać stężenie litu we krwi.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie stosować leku Jardiance, jeśli pacjentka jest w ciąży. Nie wiadomo, czy lek Jardiance jest szkodliwy dla nienarodzonych dzieci. Nie stosować leku Jardiance, jeśli pacjentka karmi piersią. Nie wiadomo czy lek Jardiance przenika do mleka matki.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przyjmowanie tego leku w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika i lub insuliną może być przyczyną zbyt dużego zmniejszenia stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co może powodować takie objawy, jak drżenie, pocenie się i zaburzenia widzenia, co z kolei może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy podczas przyjmowania leku Jardiance, nie powinien prowadzić pojazdów ani używać żadnych narzędzi czy maszyn.

Lek Jardiance zawiera laktozę
Lek Jardiance zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Jardiance zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3.       Jak przyjmować lek Jardiance
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką dawkę należy przyjąć
•           Zalecana dawka leku Jardiance to jedna tabletka 10 mg raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz zdecyduje, kiedy należy zwiększyć dawkę do 25 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne w celu kontroli stężenia cukru we krwi.

•           Lekarz może ograniczyć dawkę do 10 mg raz na dobę, jeżeli pacjent ma choroby nerek.

•           Lekarz przepisze taką dawkę, jaka jest odpowiednia dla danego pacjenta. Nie należy zmieniać przepisanej dawki, chyba że zaleci tak lekarz.

Przyjmowanie tego leku
•           Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą.

•           Tabletkę można przyjmować razem z posiłkiem lub osobno.

•           Tabletkę można przyjmować o dowolnej porze dnia, jednakże należy starać się przyjmować ją mniej więcej o tej samej porze. Ułatwia to pamiętanie o przyjęciu kolejnej tabletki.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz może zalecić stosowanie leku Jardiance razem z innym lekiem przeciwcukrzycowym. Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jak najlepszy wynik leczenia.

Odpowiednia dieta i ćwiczenia fizyczne ułatwiają organizmowi skuteczniejsze wykorzystanie cukru. Ważne jest, aby pacjent, podczas stosowania leku Jardiance, w dalszym ciągu stosował dietę i program ćwiczeń fizycznych zalecony przez lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Jardiance
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Jardiance należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Jardiance
Postępowanie w razie pominięcia przyjęcia tabletki zależy od tego, ile czasu zostało do przyjęcia kolejnej dawki.

•           Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało 12 godzin lub więcej, należy przyjąć tabletkę Jardiance natychmiast po przypomnieniu sobie. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

•           Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, opuścić pominiętą dawkę. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

•           Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Jardiance
Nie należy przerywać przyjmowania leku Jardiance bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. U pacjentów z cukrzycą typu 2 po przerwaniu przyjmowania leku Jardiance może się zwiększyć stężenie cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.       Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:

Ciężka reakcja alergiczna, obserwowana niezbyt często (może wystąpić u najwyżej 1 na
100 pacjentów)
Możliwe objawy ciężkiej reakcji alergicznej mogą obejmować:

•           obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może prowadzić do trudności w oddychaniu lub połykaniu.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może wystąpić u najwyżej 1 na 1000 pacjentów) Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”):

•           zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,

•           szybka utrata masy ciała,

•           nudności lub wymioty,

•           ból brzucha,

•           silne pragnienie,

•           szybkie i głębokie oddechy,

•           splątanie,

•           niezwykła senność lub zmęczenie,

•           słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapach moczu lub potu.

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu lub zaprzestaniu stosowania leku Jardiance.

W razie zauważenia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy możliwie niezwłocznie powiadomić lekarza:

Zbyt małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), obserwowane bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
W razie przyjmowania leku Jardiance razem z innym lekiem, który może obniżyć stężenie cukru we krwi, takim jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zbyt małego stężenia cukru we krwi. Objawy zbyt małego stężenia cukru we krwi mogą obejmować:  drżenie, pocenie się, uczucie silnego lęku lub splątania, szybka praca serca,  silny głód, ból głowy.

Lekarz poinformuje pacjenta jak leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i co robić w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów. W razie wystąpienia objawów małego stężenia cukru we krwi należy zjeść tabletki z glukozą, słodką przekąskę lub wypić sok owocowy. Zmierzyć stężenie cukru we krwi, jeśli to możliwe, i odpocząć.

Zakażenie dróg moczowych, obserwowane często (może wystąpić u najwyżej 1 na 10 pacjentów) Objawy zakażenia dróg moczowych obejmują:

•           uczucie pieczenia podczas oddawania moczu,

•           mętny wygląd moczu,

•           ból w okolicy miednicy lub ból w połowie pleców (jeśli zakażenie obejmuje nerki).

Naglące parcie na mocz lub częstsze oddawanie moczu mogą być spowodowane przez mechanizm działania leku Jardiance, jednakże mogą to być też objawy zakażenia dróg moczowych. W razie zauważenia nasilenia takich objawów, należy skontaktować się z lekarzem.

Odwodnienie, obserwowane bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Objawy odwodnienia nie są swoiste, mogą jednak obejmować:            nietypowe pragnienie,
          uczucie oszołomienia lub zawroty głowy po wstaniu,  utrata świadomości lub omdlenie.

Inne działania niepożądane występujące podczas stosowania leku Jardiance: Często
•           drożdżakowe zakażenie narządów płciowych (pleśniawki),

•           oddawanie większej ilości moczu lub częściej niż zwykle,

•           swędzenie,

•           wysypka lub zaczerwienienie skóry – może towarzyszyć temu świąd oraz wypukłe guzki, sączenie się płynu lub pęcherze,

•           pragnienie,

•           testy krwi mogą wykazać zwiększenie zawartości tłuszczów (cholesterolu) we krwi,

•           zaparcie.

Niezbyt często

•           pokrzywka,

•           wysiłek lub ból podczas opróżniania pęcherza,

•           testy krwi mogą wykazać pogorszenie czynności nerek (stężenie kreatyniny lub mocznika),       testy krwi mogą wykazać zwiększenie liczby czerwonych krwinek we krwi (hematokrytu).

Rzadko

•           martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem.

Bardzo rzadko

•           zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5.       Jak przechowywać lek Jardiance
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze po: EXP i pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie zostało uszkodzone lub widoczne są ślady ingerencji.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6.       Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Jardiance
-                        Substancją czynną leku jest empagliflozyna.

-                        Każda tabletka zawiera 10 mg lub 25 mg empagliflozyny.

-                        Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to:

-                        rdzeń tabletki: laktoza jednowodna (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera laktozę” na końcu punktu 2), celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera sód” na końcu punktu 2), koloidalna krzemionka bezwodna, stearynian magnezu.

-                        otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), talk, makrogol (400), żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Jardiance i co zawiera opakowanie
Jardiance 10 mg tabletki powlekane są okrągłe, bladożółte, wypukłe z obu stron, ze ściętą skośnie krawędzią. Na jednej stronie tabletki wytłoczony jest symbol „S10” a na drugiej logo Boehringer Ingelheim. Średnica tabletki wynosi 9,1 mm.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane są owalne, bladożółte i wypukłe z obu stron. Na jednej stronie tabletki wytłoczony jest symbol „S25” a na drugiej logo Boehringer Ingelheim. Tabletka ma 11,1 mm długości i 5,6 mm szerokości.

Tabletki Jardiance pakowane są w blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Dostępne wielkości opakowania to 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

Wytwórca
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
 
Koropi Attiki, 19441
 
Grecja
 
 
 
 
 
Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51 – 61

59320 Ennigerloh

Niemcy

Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
 
75013 Paryż
 
Francja
 
 
 
 
 
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel.: +370 5 2595942
България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88
Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Lilly Deutschland GmbH

Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000
Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870
España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Lilly S.A.

Tel: +34 91 663 50 00
Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699
France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Lilly France SAS

Tél: +33 1 55 49 34 34
Portugal

Boehringer Ingelheim, Portugal, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 412 66 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: +353 1 661 4377

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000
Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: +39 055 42571
Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00
Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: +353 1 661 4377

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ANEKS IV

WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓW POZWOLENIA (POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Wnioski naukowe
Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUR) dotyczących substancji empagliflozyna, empagliflozyna/metformina wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są następujące:

Biorąc pod uwagę dane dostępne w piśmiennictwie i uzyskane na podstawie spontanicznych zgłoszeń dotyczące cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek, które w dużym stopniu wskazują na związek przyczynowy, w tym ścisły związek czasowy i ustąpienie objawów po odstawieniu produktu leczniczego, komitet PRAC uważa, że związek przyczynowy między empagliflozyną, empagliflozyną/metforminą i cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek jest co najmniej uzasadnioną możliwością. Komitet PRAC doszedł do wniosku, że należy odpowiednio zmienić druki informacyjne produktów zawierających empagliflozynę, empagliflozynę/metforminę.

Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące interakcji międzylekowych między empagliflozyną a litem uzyskane w badaniach klinicznych i z piśmiennictwa wskazujące na związek przyczynowy, w tym w niektórych przypadkach ścisły związek czasowy i ustąpienie objawów po odstawieniu/nawrót objawów po wznowieniu przyjmowania produktu leczniczego, oraz biorąc pod uwagę prawdopodobny mechanizm interakcji, komitet PRAC uważa, że związek przyczynowy między empagliflozyną, empagliflozyną/metforminą i interakcją międzylekową z litem jest co najmniej uzasadnioną możliwością. Komitet PRAC doszedł do wniosku, że należy odpowiednio zmienić druki informacyjne produktów zawierających empagliflozynę, empagliflozynę/metforminę.

Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.

Podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu
Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji empagliflozyna, empagliflozyna/metformina komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego (produktów leczniczych zawierających) substancję czynną empagliflozyna, empagliflozyna/metformina pozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych.

Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu.

[1] Średnia skorygowana wobec wartości początkowej
[2] Średnia skorygowana wobec wartości początkowej
[3] Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność

W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2342, przyjmujących placebo: 2333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m2.
[4] LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego
[5] Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych
[6] LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego
[7] Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych

1.       NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Jardiance 25 mg tabletki powlekane

2.       SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jardiance 10 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.       POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana (tabletka).

Jardiance 10 mg tabletki powlekane
Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).

4.       SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1     Wskazania do stosowania

Cukrzyca typu 2
Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną:

-           w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, -       w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowonaczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

Niewydolność serca
Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca ze zredukowaną frakcją wyrzutową.

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Cukrzyca typu 2

Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4).

Niewydolność serca

Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę.

Wszystkie wskazania

Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne grupy pacjentów

Upośledzenie czynności nerek
U pacjentów z cukrzycą typu 2 skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy. Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl.

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawkia

Wskazanie
eGFR [ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]
Całkowita dawka dobowa
Cukrzyca typu 2
≥60
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.

U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg empagliflozyny.
45 do <60
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.b

Kontynuować stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny u pacjentów, którzy już przyjmują produkt leczniczy Jardiance.
30 do <45b
Rozpocząć od dawki 10 mg empagliflozyny.

Kontynuować stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny u pacjentów, którzy już przyjmują produkt leczniczy Jardiance.
<30
Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.
 
Niewydolność

serca

(z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2)
≥20
Zalecana dawka dobowa to 10 mg empagliflozyny.
<20
Nie zaleca się stosowania empagliflozyny.
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową

W przypadku leczenia niewydolności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2

stosowanie dawki 10 mg empagliflozyny można rozpocząć lub kontynuować leczenie do wartości eGFR równej 20 ml/min/1,73 m2 lub wartości CrCl równej 20 ml/min.

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN),ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

Upośledzenie czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta.

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z uwagi na ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 85 lat i starszych, nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania
Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

4.3     Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4     Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica ketonowa
U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej.

Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej.

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenią ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej.

Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2.

Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.

Niewydolność nerek
We wskazaniu cukrzyca typu 2 u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2 lub CrCl <60 ml/min dawka dobowa empagliflozyny jest ograniczona do 10 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny w przypadku wartości eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2 lub CrCl poniżej 30 ml/min.

We wskazaniu niewydolność serca nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Jardiance u pacjentów z wartością eGFR <20 ml/min/1,73 m2.

Nie należy stosować empagliflozyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (SNN) ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych, aby uzasadnić stosowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:

-          Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

-          Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów
Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT-2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat.

W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów.

Pacjenci w podeszłym wieku
Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE). Doświadczenie dotyczące leczenia pacjentów w wieku 85 i więcej lat jest ograniczone. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

Powikłane zakażenia dróg moczowych
U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii.

Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

Amputacje w obrębie kończyn dolnych
W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

Uszkodzenie wątroby
W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby.

Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.

Zwiększenie wartości hematokrytu

Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8).

Przewlekła choroba nerek
Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią.

Laboratoryjna analiza moczu
Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu.

Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)
Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.

Laktoza
Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5     Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne
Leki moczopędne
Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Interakcje farmakokinetyczne
Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę
Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP).

Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (Cmax) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące

klinicznie.

Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie Cmax empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie Cmax o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę.

Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze
Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy.

Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6     Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży.

Karmienie piersią
Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność
Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7     Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.

4.8     Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Cukrzyca typu 2
Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną.

W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3534 pacjentów, z których 1183 otrzymywało placebo, a 2351 - empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Niewydolność serca
Do badania EMPEROR-Reduced włączono 3 730 pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową, którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 10,6%; placebo: 9,9%). Ciężką hipoglikemię (zdarzenia wymagające interwencji) obserwowano wyłącznie u pacjentów z cukrzycą.

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced nie zidentyfikowano żadnych nowych działań niepożądanych.

Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli
W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup układowonarządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 2).

Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

Klasyfikacj a układów i narządów
Bardzo często
Często
Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
 
kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha

zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkow e zapalenie nerek i

posocznica

moczopochodn

a)a
 
martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel

Fourniera)

b,*
 
Zaburzenia

metabolizm

u i

odżywiania
hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomoczni ka lub insuliną)a
pragnienie
 
cukrzycow a kwasica ketonowa*
 
Zaburzenia

żołądka i jelit
 
zaparcie
 
 
 
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
 
świąd (uogólniony) wysypka
pokrzywka obrzęk

naczyniorucho wy
 
 
Zaburzenia naczyniowe
zmniejszenie

objętości płynówa
 
 
 
 
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
 
zwiększone oddawanie moczua
dyzuria
 
cewkowośródmiąższo we zapalenie nerek
Badania diagnostycz ne
 
zwiększenie stężenia lipidów w surowicya
zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie

współczynnika

filtracji

kłębuszkoweja zwiększenie hematokrytua
 
 
apatrz dodatkowe informacje podane poniżej

b W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano jeden przypadek (<0,1%) martwiczego zapalenia powięzi krocza (zgorzeli Fourniera) u pacjenta z niewydolnością serca i cukrzycą leczonego empagliflozyną.

* patrz punkt 4.4

Opis wybranych działań niepożądanych
Hipoglikemia
Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 4,2%; placebo: 4,6%).

Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji)
Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania).

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced ciężką hipoglikemię obserwowano tylko u jednego pacjenta z cukrzycą podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 1,2%, placebo: 1,5%).

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny:

4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%).

Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane.

W badaniu dotyczącym niewydolności serca EMPEROR-Reduced częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 1,9%; placebo: 0,4%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,4%; placebo: 0,9%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.

Zwiększone oddawanie moczu
Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%).

W badaniu niewydolności serca EMPEROR-Reduced zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,7%, placebo 0,4%).

Zakażenie dróg moczowych
Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.

Zmniejszenie objętości płynów
Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%). Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).

Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.

Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m2). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne.

Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy
Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9.9% w porównaniu z 10.5%.

Zwiększenie wartości hematokrytu
Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9     Przedawkowanie

Objawy
W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi.

Leczenie
W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta.

Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

5.       WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1     Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03

Mechanizm działania
Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.

Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.

Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłebuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszając obciążenie wstępne i następcze serca oraz hamując aktywność układu współczulnego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Cukrzyca typu 2
Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2.

Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.

Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

Monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 3) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG.

W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo.

W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 3: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placeboa

 
Placebo
Jardiance
Sitagliptyna
10 mg
25 mg
100 mg
N
228
224
224
223
HbA1c (%)
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
7,91
7,87
7,86
7,85
Zmiana w stosunku do wartości początkowej[1]
0,08
-0,66
-0,78
-0,66
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,74* (-0,90; -0,57)
-0,85* (-1,01; -0,69)
-0,73

(-0,88; -0,59)3
N
208
204
202
200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością

HbA1c ≥7%2
12,0
35,3
43,6
37,5
N
228
224
224
223
Masa ciała (kg)
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
78,23
78,35
77,80
79,31
Zmiana w stosunku do wartości początkowej1
-0,33
-2,26
-2,48
0,18
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,93* (-2,48; -1,38)
-2,15*

(-2,70,-1,60)
0,52 (-0,04; 1,00)3
N
228
224
224
223
SBP (mmHg)4
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
130,4
133,0
129,9
132,5
Zmiana w stosunku do wartości początkowej1
-0,3
-2,9
-3,7
0,5
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-2,6* (-5,2; -0,0)
-3,4* (-6,0; 0,9)
0,8 (-1,4; 3,1)3
a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników

ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających

3  95% CI

4  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001

Terapia skojarzona

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 4). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76.

Tabela 4: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placeboa

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
207
217
213
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
7,90
7,94
7,86
Zmiana od wartości początkowej1
-0,13
-0,70
-0,77
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,57* (-0,72, -0,42)
-0,64* (-0,79; -0,48)
N
184
199
191
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
12,5
37,7
38,7
N
207
217
213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
79,73
81,59
82,21
Zmiana od wartości początkowej1
-0,45
-2,08
-2,46
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,63* (-2,17; -1,08)
-2,01* (-2,56; -1,46)
N
207
217
213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)
128,6
129,6
130,0
Zmiana od wartości początkowej1
-0,4
-4,5
-5,2
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-4,1* (-6,2; -2,1)
-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
225
225
216
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
8,15
8,07
8,10
 

Zmiana od wartości początkowej1
-0,17
-0,82
-0,77
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,64* (-0,79; -0,49)
-0,59* (-0,74; -0,44)
N
216
209
202
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
9,3
26,3
32,2
N
225
225
216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
76,23
77,08
77,50
Zmiana od wartości początkowej1
-0,39
-2,16
-2,39
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,76* (-2,25, -1,28)
-1,99* (-2,48; -1,50)
N
225
225
216
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)
128,8
128,7
129,3
Zmiana od wartości początkowej1
-1,4
-4,1
-3,5
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-2,7 (-4,6; -0,8)
-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
165
165
168
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)
8,16
8,07
8,06
Zmiana od wartości początkowej1
-0,11
-0,59
-0,72
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,48* (-0,69; -0,27)
-0,61* (-0,82; -0,40)
N
155
151
160
Pacjenci (%) osiągający

HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
7,7
24
30
N
165
165
168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)
78,1
77,97
78,93
Zmiana od wartości początkowej1
0,34
-1,62
-1,47
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-1,95* (-2,64; -1,27)
-1,81* (-2,49; -1,13)
N
165
165
168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia)
125,7
126,5
126
Zmiana od wartości początkowej1
0,7
-3,1
-4,0
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-3,9 (-6,23; -1,50)
-4,7 (-7,08; -2,37)
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających

3  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001

W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów
Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów.

Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 5) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

Tabela 5: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzeniaa

 
Empagliflozyna 10 mgb
Empagliflozyna 25 mgb
Metforminac
 
+ met 1000 mgc
+ met 2000 mgc
bez met
+ met 1000 mgc
+ met 2000 mgc
bez met
1000 mg
2000 mg
n
161
167
169
165
169
163
167
162
HbA1c (%)
 
 
Wartość wyjściowa (średnia)
8,68
8,65
8,62
 
8,84
8,66
8,86
8,69
8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1
-1,98
-2,07
-1,35
 
-1,93
-2,08
-1,36
-1,18
-1,75
Porównanie z empa (95% CI)1
-0,63*

(-0,86;

-0,40)
-0,72*

(-0,96;

-0,49)
 
 
-0,57*

(-0,81; -0,34)
-0,72*

(-0,95;

-0,48)
 
 
 
Porównanie

z

metforminą (95% CI)1
-0,79*

(-1,03;

-0,56)
-0,33*

(-0,56;

-0,09)
 
 
-0,75*

(-0,98;

-0,51)
-0,33*

(-0,56;

-0,10)
 
 
 
met = metformina; empa = empagliflozyna 1 średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c

Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną
U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 6). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

6: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
 
Placebo5
Empagliflozyna6
 
 
10 mg
25 mg
N
106
109
110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)
7,96
7,97
7,97
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
0,14
-0,65
-0,56
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-0,79* (-1,02; -0,55)
-0,70* (-0,93; -0,46)
N
100
100
107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy

wartości wyjściowej HbA1c ≥7%2
17,0
37,0
32,7
N
106
109
110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)
82,3
88,4
84,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
-0,3
-3,1
-2,5
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-2,8* (-3,5; -2,1)
-2,2* (-2,9; -1,5)
N
106
109
110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)
130,1
130,4
131,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1
-1,7
-3,0
-4,3
Różnica wobec placebo (95% CI)
 
-1,3 (-4,2; 1,7)
-2,6 (-5,5; 0,4)
1  Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej

2  Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej

3  Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową.

4  Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe.

5  Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe.

6  Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe.

* wartość p < 0,0001

W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo.

Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem
W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 7) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem. Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001).

Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminya

 
Empagliflozyna 25 mg
Glimepirydb
N
765
780
HbA1c (%)
 
 
Wartość początkowa (średnia)
7,92
7,92
Zmiana od wartości początkowej1
-0,66
-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

CI)
-0,11* (-0,20; -0,01)
 
N
690
715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2
33,6
30,9
N
765
780
Masa ciała (kg)
 
 
Wartość początkowa (średnia)
82,52
83,03
Zmiana od wartości początkowej1
-3,12
1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5% CI)
-4,46** (-4,87; -4,05)
 
N
765
780
SBP (mmHg)2
 
 
Wartość początkowa (średnia)
133,4
133,5
Zmiana od wartości początkowej1
-3,1
2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%

CI)
-5,6** (-7,0; -4,2)
 
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji

(LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu

1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001

Leczenie skojarzone z insuliną

Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 8).

W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała.

8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
188
186
189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,33
8,39
8,29
Zmiana od wartości początkowej1
-0,50
-0,94
-1,02
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,44* (-0,61; -0,27)
-0,52* (-0,69; -0,35)
N
115
119
118
HbA1c (%) w Tygodniu

522
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,25
8,40
8,37
Zmiana od wartości początkowej1
-0,81
-1,18
-1,27
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,38*** (-0,62; -0,13)
-0,46* (-0,70; -0,22)
N
113
118
118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający

HbA1c <7% w

Tygodniu 52
26,5
39,8
45,8
N
115
118
117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
 
 
Wartość początkowa (średnia)
89,94
88,57
90,38
Zmiana od wartości początkowej1
10,16
1,33
-1,06
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-8,83# (-15,69; -1,97)
-11,22** (-18,09; -4,36)
N
115
119
118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
 
 
Wartość początkowa (średnia)
96,34
96,47
95,37
Zmiana od wartości początkowej1
0,44
-1,95
-2,04
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-2,39* (-3,54; -1,24)
-2,48* (-3,63; -1,33)
1  Średnia skorygowana wobec wartości początkowej

2  Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* wartość p < 0,0001

** wartość p = 0,0003

*** wartość p = 0,0005

# wartość p = 0,0040

Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 9).

W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi.

Tabela 9: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznikaa

 
Placebo
Empagliflozyna

10 mg
Empagliflozyna

25 mg
N
125
132
117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,10
8,26
8,34
Zmiana od wartości początkowej1
-0,01
-0,57
-0,71
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,56* (-0,78, -0,33)
-0,70* (-0,93, -0,47)
N
112
127
110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
8,09
8,27
8,29
Zmiana od wartości początkowej1
-0,02
-0,48
-0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-0,46* (-0,73, -0,19)
-0,62* (-0,90, -0,34)
N
112
127
110
Dawka insuliny podstawowej

(j.m./dobę)w Tygodniu 78
 
 
 
Wartość początkowa (średnia)
47,84
45,13
48,43
Zmiana od wartości początkowej1
5,45
-1,21
-0,47
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)
 
-6,66** (-11,56, -1,77)
-5,92** (-11,00, -0,85)
a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z

zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

1 średnia skorygowana wobec wartości początkowej

* wartość p < 0,0001

** wartość p < 0,025

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 10) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.

10: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2a

 
Placebo
Empagliflozyna

10 mg
Empagliflozy na 25 mg
Placebo
Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²
eGFR ≥30 do

<60 ml/min/1,73 m²
N
95
98
97
187
187
HbA1c (%)
 
Wartość początkowa (średnia)
8,09
8,02
7,96
8,04
8,03
Zmiana od wartości początkowej[2]
0,06
-0,46
-0,63
0,05
-0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-0,52* (-0,72; -0,32)
-0,68* (-0,88; -0,49)
 
-0,42* (-0,56; -0,28)
N
89
94
91
178
175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c

≥7% osiągający

HbA1c <7%[3]
6,7
17,0
24,2
7,9
12,0
N
95
98
97
187
187
Masa ciała (kg)2
 
Wartość początkowa (średnia)
86,00
92,05
88,06
82,49
83,22
Zmiana od wartości początkowej1
-0,33
-1,76
-2,33
-0,08
-0,98
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-1,43

(-2,09; -0,77)
-2,00

(-2,66; -1,34)
 
-0,91

(-1,41; -0,41)
N
95
98
97
187
187
SBP (mmHg)2
 
Wartość początkowa (średnia)
134,69
137,37
133,68
136,38
136,64
Zmiana od wartości początkowej1
0,65
-2,92
-4,47
0,40
-3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI)
 
-3,57

(-6,86; -0,29)
-5,12

(-8,41; -1,82)
 
-4,28

(-6,88; -1,68)
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego

W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła  0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.

Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na  zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja  zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 11). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m2.

Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG

OUTCOME.

11: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralnościa

 
Placebo
Empagliflozynab
N
2 333
4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem

lub udar mózgu niezakończony zgonem) N (%)
282 (12,1)
490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo

(95,02% CI)*
 
0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi
 
0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)
137 (5,9)
172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,62 (0,49; 0,77)
wartość p
 
<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)
121 (5,2)
213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,87 (0,70; 1.09)
wartość p
 
0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N

(%)
60 (2,6)
150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
1,24 (0,92; 1.67)
wartość p
 
0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)
194 (8,3)
269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,68 (0.57; 0,82)
wartość p
 
<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)
57 (2,4)
97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,84 (0,60; 1,16)
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie.

* Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności.

Rycina 1    Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG

OUTCOME

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji
W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85).

Nefropatia
W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%).

Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%).

Stężenie glukozy na czczo
W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni.

Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku
Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).

Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10%
W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.

Masa ciała
W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny).

Ciśnienie krwi
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 12). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej.

Tabela 12: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwia

 
Placebo
Jardiance
10 mg
25 mg
N
271
276
276
HbA1c (%) w Tygodniu 12[4]
 
Wartość początkowa (średnia)
7,90
7,87
7,92
Zmiana od wartości początkowej[5]
0,03
-0,59
-0,62
Różnica względem placebo2 (95% CI)
 
-0,62* (-0,72; -0,52)
-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 12[6]
 
Wartość początkowa (średnia)
131,72
131,34
131,18
Zmiana od wartości początkowej[7]
0,48
-2,95
-3,68
Różnica względem placebo4 (95% CI)
 
-3,44* (-4,78; -2,09)
-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
 
Wartość początkowa (średnia)
75,16
75,13
74,64
Zmiana od wartości początkowej5
0,32
-1,04
-1,40
Różnica względem placebo5 (95% CI)
 
-1,36** (-2,15; 0,56)
-1,72* (-2,51; -0,93)
a Populacja pełnej analizy (FAS)

5 Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych

* wartość p < 0,0001

** wartość p < 0,001

W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

Niewydolność serca
W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo

(EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca

(stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR(CKD-EPI)cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%).

Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m2, a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m2, u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m2, u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m2.

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 2 i 3).

Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

 
Placebo
10 mg empagliflozyny
N
1 867
1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)
462 (24,7)
361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*
 
0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi
 
<0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%)
202 (10,8)
187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%)
342 (18,3)
246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
 
0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń
553
388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*
 
0,70 (0,58; 0,85)
wartość p
 
0,0003
Krzywa eGFR (CKD EPI)cr**, Tempo spadku

(ml/min/1,73 m2/rok)
-2,28
-0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)
 
1,73 (1,10; 2,37)
wartość p
 
p< 0,0001
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek

* Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji.

** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia

to -0,95 ml/min/1,73 m2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy.

Rycina 2     Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej

HHF

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m2).

W trakcie leczenia spadek eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (Rycina 3). Leczenie 10 mg empagliflozyny istotnie zmniejszało tempo spadku wartości eGFR (Tabela 13), a działanie to było spójne we wszystkich z góry zdefiniowanych podgrupach. U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR.

Rycina 3    Zmiana wartości eGFR z upływem czasu*

* Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) z upływem czasu – populacja leczona.

Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2     Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu tmax 1,5 godziny po podaniu dawki.  Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a Cmax o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Dystrybucja
Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.

Metabolizm
W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.

Eliminacja
Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [14C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek.

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby
U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a Cmax, odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

Wskaźnik masy ciała
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m2, w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m2.

Płeć
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Rasa
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m2.

Pacjenci w podeszłym wieku
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

Dzieci i młodzież
W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.

5.3     Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych. Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego.

W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka.

Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi. Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi.

Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików.

W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.

6.       DANE FARMACEUTYCZNE
6.1     Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Hydroksypropyloceluloza

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki
Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Talk

Makrogol (400)

Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2  Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

6.3     Okres ważności

3 lata

6.4     Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5     Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki.

Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6     Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.       PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

8.       NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Jardiance 10 mg tabletki powlekane
EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg tabletki powlekane
EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9.       DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 maja 2014

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 lutego 2019

10.     DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ANEKS II

A.            WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

B.             WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C.            INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D.            WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

A.      WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Niemcy

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.

5th km Paiania – Markopoulo

Koropi Attiki, 19441 Grecja

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51 – 61

59320 Ennigerloh Niemcy

Boehringer Ingelheim France

100-104 Avenue de France

75013 Paryż

Francja

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B.         WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę.

C.      INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU
1.       Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs)
Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącej leków.

D.      WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
2.       Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)
Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

•       na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

•       w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki powlekane empagliflozyna

2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny.

3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
7 x 1 tabletek powlekanych

10 x 1 tabletek powlekanych 14 x 1 tabletek powlekanych

28 x 1 tabletek powlekanych

30 x 1 tabletek powlekanych

60 x 1 tabletek powlekanych

70 x 1 tabletek powlekanych

90 x 1 tabletek powlekanych

100 x 1 tabletek powlekanych

5.
SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne

6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)

9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim International GmbH

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

12.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/930/010 7 x 1 tabletek

EU/1/14/930/011 10 x 1 tabletek EU/1/14/930/012 14 x 1 tabletek EU/1/14/930/013 28 x 1 tabletek

EU/1/14/930/014 30 x 1 tabletek

EU/1/14/930/015 60 x 1 tabletek

EU/1/14/930/016 70 x 1 tabletek

EU/1/14/930/017 90 x 1 tabletek

EU/1/14/930/018 100 x 1 tabletek

13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)

14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Jardiance 10 mg

17.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC

SN

NN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 10 mg tabletki empagliflozyna

2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim

3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP

4.
NUMER SERII
Lot
 
5.
INNE
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

KARTONIK ZEWNĘTRZNY
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 25 mg tabletki powlekane empagliflozyna

2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ
Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny.

3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Lek zawiera laktozę; więcej informacji znajduje się w ulotce dla pacjenta.

4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
7 x 1 tabletek powlekanych

10 x 1 tabletek powlekanych 14 x 1 tabletek powlekanych

28 x 1 tabletek powlekanych

30 x 1 tabletek powlekanych

60 x 1 tabletek powlekanych

70 x 1 tabletek powlekanych

90 x 1 tabletek powlekanych

100 x 1 tabletek powlekanych

5.
SPOSÓB I DROGA PODANIA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne

6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności (EXP)

9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim International GmbH

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

12.
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/14/930/001 7 x 1 tabletek

EU/1/14/930/002 10 x 1 tabletek EU/1/14/930/003 14 x 1 tabletek EU/1/14/930/004 28 x 1 tabletek

EU/1/14/930/005 30 x 1 tabletek

EU/1/14/930/006 60 x 1 tabletek

EU/1/14/930/007 70 x 1 tabletek

EU/1/14/930/008 90 x 1 tabletek

EU/1/14/930/009 100 x 1 tabletek

13.
NUMER SERII
Nr serii (Lot)

14.
OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16.
INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A
Jardiance 25 mg

17.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D
Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18.
NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA
PC

SN

NN

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTRY (PERFOROWANE)
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Jardiance 25 mg tabletki empagliflozyna

2.
NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Boehringer Ingelheim

3.
TERMIN WAŻNOŚCI
EXP

4.
NUMER SERII
Lot
 
5.
INNE
B. ULOTKA DLA PACJENTA

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Jardiance 10 mg tabletki powlekane

Jardiance 25 mg tabletki powlekane empagliflozyna

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

-                 Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

-                 W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

-                 Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

-                 Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki
1.              Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

2.              Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

3.              Jak przyjmować lek Jardiance

4.              Możliwe działania niepożądane

5.              Jak przechowywać lek Jardiance

6.              Zawartość opakowania i inne informacje

1.       Co to jest lek Jardiance i w jakim celu się go stosuje

Co to jest lek Jardiance
Lek Jardiance zawiera substancję czynną empagliflozynę.

Lek Jardiance należy do grupy leków o nazwie inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2).

W jakim celu stosuje się lek Jardiance

Cukrzyca typu 2
•           Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów (w wieku 18 i więcej lat), której nie da się opanować przy stosowaniu tylko diety i ćwiczeń fizycznych.

•           Lek Jardiance może być stosowany jako jedyny lek u pacjentów, którzy nie mogą stosować metforminy (innego leku przeciwcukrzycowego).

•           Lek Jardiance może być też stosowany z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Mogą to być leki zażywane doustnie lub podawane we wstrzyknięciach, takie jak insulina.

Lek Jardiance działa, blokując białko SGLT2 w nerkach. Powoduje to usuwanie cukru (glukozy) z moczem. W związku z tym lek Jardiance obniża stężenie cukru we krwi.

Lek ten może również pomóc zapobiec wystąpieniu choroby serca u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Ważne jest dalsze stosowanie przez pacjenta diety i planu ćwiczeń fizycznych zgodnie z zaleceniami lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Niewydolność serca
       Lek Jardiance stosowany jest w leczeniu niewydolności serca u dorosłych pacjentów z objawami osłabionej czynności pompującej serca.

Co to jest cukrzyca typu 2
Cukrzyca typu 2 jest chorobą, która zależy zarówno od genów, jak i od stylu życia. U pacjenta chorego na cukrzycę typu 2 trzustka nie produkuje ilości insuliny wystarczającej do kontrolowania stężenia glukozy we krwi, a organizm nie jest w stanie skutecznie wykorzystać wyprodukowanej insuliny. Prowadzi do zbyt wysokiego stężenia glukozy we krwi, co może powodować zaburzenia, takie jak choroba serca, choroba nerek, pogorszenie wzroku i słabe krążenie krwi w kończynach.

Co to jest niewydolność serca
Tego typu niewydolność serca ma miejsce, gdy serce jest osłabione i nie jest w stanie pompować wystarczającej ilości krwi do płuc i pozostałych narządów. Może to prowadzić do poważnych zaburzeń zdrowia i konieczności uzyskania opieki szpitalnej. Najczęściej występujące objawy niewydolności serca to uczucie braku tchu, utrzymujące się uczucie zmęczenia lub dużego zmęczenia oraz obrzęk kostek.

Lek Jardiance pomaga chronić serce przed dalszym osłabieniem oraz łagodzi objawy choroby.

2.       Informacje ważne przed przyjęciem leku Jardiance

Kiedy nie przyjmować leku Jardiance
-        jeśli pacjent ma uczulenie na empagliflozynę lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

Ostrzeżenia i środki ostrożności
Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem:

Kwasica ketonowa

•           jeśli u pacjenta występuje szybka utrata masy ciała, nudności lub wymioty, ból brzucha, silne pragnienie, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność lub zmęczenie, słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapachu moczu lub potu, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem. Objawy te mogą świadczyć o „kwasicy ketonowej” – rzadkim, ale ciężkim, niekiedy zagrażającym życiu powikłaniu cukrzycy wynikającym ze zwiększonego stężenia „ciał ketonowych” w moczu lub krwi, co stwierdza się w badaniach. Ryzyko kwasicy ketonowej może zwiększać się w razie długotrwałego postu, nadmiernego spożycia alkoholu, odwodnienia, nagłego zmniejszenia dawki insuliny lub zwiększonego zapotrzebowania na insulinę z powodu poważnego zabiegu chirurgicznego lub ciężkiej choroby.

Przed rozpoczęciem przyjmowania oraz podczas stosowania tego leku należy omówić z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką:

•           jeśli pacjent ma „cukrzycę typu 1”. Ten typ cukrzycy zwykle pojawia się w młodym wieku i polega na tym, że organizm nie produkuje wystarczającej ilości insuliny. Nie należy przyjmować leku Jardiance w celu leczenia cukrzycy typu 1.

•           jeśli pacjent ma poważne choroby nerek – lekarz może ograniczyć dawkę do 10 mg raz na dobę lub zalecić przyjmowanie innego leku (patrz również punkt 3 „Jak przyjmować lek Jardiance”).

•           jeśli pacjent ma poważne choroby wątroby - lekarz może przepisać pacjentowi inny lek.

•           jeśli u pacjenta występuje ryzyko odwodnienia, na przykład: o jeśli pacjent ma wymioty, biegunkę lub gorączkę lub nie jest w stanie jeść albo pić o jeśli pacjent przyjmuje leki zwiększające produkcję moczu [leki moczopędne] lub obniżające ciśnienie krwi

o jeśli pacjent ma więcej niż 75 lat.

Możliwe objawy wymienione są w punkcie 4 w podpunkcie „Odwodnienie”. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu ustąpienia tych objawów, aby zapobiec utracie przez organizm zbyt dużej ilości płynów. Należy zapytać lekarza o sposoby zapobiegania odwodnieniu.

•           jeśli pacjent ma 85 lub więcej lat, nie powinien rozpoczynać przyjmowania leku Jardiance ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące leczenia.

•           jeśli pacjent ma poważne zakażenie nerek lub dróg moczowych połączone z gorączką. Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance do czasu wyzdrowienia.

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół takich objawów, jak ból, wrażliwość na dotyk, zaczerwienienie lub obrzęk zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem, z jednoczesną gorączką lub ogólnie złym samopoczuciem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Mogą to być objawy rzadkiego, ale ciężkiego lub nawet zagrażającego życiu zakażenia, zwanego martwiczym zapaleniem powięzi krocza lub zgorzelą Fourniera, prowadzącego do uszkodzenia tkanki podskórnej. Konieczne jest niezwłoczne rozpoczęcie leczenia zgorzeli Fourniera.

Pielęgnacja stóp

W przypadku wszystkich chorych na cukrzycę ważne jest regularne kontrolowanie stanu stóp oraz przestrzeganie wszelkich zaleceń dotyczących pielęgnacji stóp udzielanych przez lekarza.

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku i w trakcie jego stosowania należy kontrolować czynność nerek.

Stężenie glukozy w moczu

Z uwagi na działanie leku Jardiance, w okresie jego przyjmowania test na zawartość glukozy w moczu będzie mieć wynik dodatni.

Dzieci i młodzież
Lek Jardiance nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie badano jego stosowania u pacjentów z tej grupy wiekowej.

Lek Jardiance a inne leki
Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

Należy koniecznie poinformować lekarza:

•           jeśli pacjent przyjmuje leki, które zwiększają produkcję moczu (leki moczopędne). Lekarz może zalecić pacjentowi przerwanie przyjmowania leku Jardiance. Możliwe objawy utraty zbyt dużej ilości płynów z organizmu wymienione są w punkcie 4.

•           jeśli pacjent przyjmuje inne leki zmniejszające stężenie cukru we krwi, takie jak insulina lub pochodna sulfonylomocznika. Lekarz może zalecić zmniejszenie dawki tych leków, aby zapobiec nadmiernemu zmniejszeniu zawartości cukru we krwi (hipoglikemii).

•           jeśli pacjent przyjmuje lit, ponieważ lek Jardiance może zmniejszać stężenie litu we krwi.

Ciąża i karmienie piersią
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza lub farmaceuty przed zastosowaniem tego leku. Nie stosować leku Jardiance, jeśli pacjentka jest w ciąży. Nie wiadomo, czy lek Jardiance jest szkodliwy dla nienarodzonych dzieci. Nie stosować leku Jardiance, jeśli pacjentka karmi piersią. Nie wiadomo czy lek Jardiance przenika do mleka matki.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn
Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przyjmowanie tego leku w skojarzeniu z lekami z grupy pochodnych sulfonylomocznika i lub insuliną może być przyczyną zbyt dużego zmniejszenia stężenia cukru we krwi (hipoglikemii), co może powodować takie objawy, jak drżenie, pocenie się i zaburzenia widzenia, co z kolei może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy podczas przyjmowania leku Jardiance, nie powinien prowadzić pojazdów ani używać żadnych narzędzi czy maszyn.

Lek Jardiance zawiera laktozę
Lek Jardiance zawiera laktozę (cukier mleczny). Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku.

Lek Jardiance zawiera sód
Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

3.       Jak przyjmować lek Jardiance
Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Jaką dawkę należy przyjąć
•           Zalecana dawka leku Jardiance to jedna tabletka 10 mg raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz zdecyduje, kiedy należy zwiększyć dawkę do 25 mg raz na dobę, jeśli będzie to konieczne w celu kontroli stężenia cukru we krwi.

•           Lekarz może ograniczyć dawkę do 10 mg raz na dobę, jeżeli pacjent ma choroby nerek.

•           Lekarz przepisze taką dawkę, jaka jest odpowiednia dla danego pacjenta. Nie należy zmieniać przepisanej dawki, chyba że zaleci tak lekarz.

Przyjmowanie tego leku
•           Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą.

•           Tabletkę można przyjmować razem z posiłkiem lub osobno.

•           Tabletkę można przyjmować o dowolnej porze dnia, jednakże należy starać się przyjmować ją mniej więcej o tej samej porze. Ułatwia to pamiętanie o przyjęciu kolejnej tabletki.

U pacjentów z cukrzycą typu 2 lekarz może zalecić stosowanie leku Jardiance razem z innym lekiem przeciwcukrzycowym. Wszystkie leki należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza, aby uzyskać jak najlepszy wynik leczenia.

Odpowiednia dieta i ćwiczenia fizyczne ułatwiają organizmowi skuteczniejsze wykorzystanie cukru. Ważne jest, aby pacjent, podczas stosowania leku Jardiance, w dalszym ciągu stosował dietę i program ćwiczeń fizycznych zalecony przez lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Jardiance
W przypadku przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Jardiance należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zgłosić się do szpitala. Należy zabrać ze sobą opakowanie leku.

Pominięcie przyjęcia leku Jardiance
Postępowanie w razie pominięcia przyjęcia tabletki zależy od tego, ile czasu zostało do przyjęcia kolejnej dawki.

•           Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało 12 godzin lub więcej, należy przyjąć tabletkę Jardiance natychmiast po przypomnieniu sobie. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

•           Jeżeli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, opuścić pominiętą dawkę. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

•           Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Przerwanie przyjmowania leku Jardiance
Nie należy przerywać przyjmowania leku Jardiance bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. U pacjentów z cukrzycą typu 2 po przerwaniu przyjmowania leku Jardiance może się zwiększyć stężenie cukru we krwi.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

4.       Możliwe działania niepożądane
Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem lub najbliższym szpitalem, jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:

Ciężka reakcja alergiczna, obserwowana niezbyt często (może wystąpić u najwyżej 1 na
100 pacjentów)
Możliwe objawy ciężkiej reakcji alergicznej mogą obejmować:

•           obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, co może prowadzić do trudności w oddychaniu lub połykaniu.

Cukrzycowa kwasica ketonowa (rzadko, może wystąpić u najwyżej 1 na 1000 pacjentów) Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz także punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”):

•           zwiększone stężenie „ciał ketonowych” w moczu lub we krwi,

•           szybka utrata masy ciała,

•           nudności lub wymioty,

•           ból brzucha,

•           silne pragnienie,

•           szybkie i głębokie oddechy,

•           splątanie,

•           niezwykła senność lub zmęczenie,

•           słodki zapach oddechu, słodki lub metaliczny posmak w ustach lub zmiana zapach moczu lub potu.

Może ona wystąpić niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu lub zaprzestaniu stosowania leku Jardiance.

W razie zauważenia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych, należy możliwie niezwłocznie powiadomić lekarza:

Zbyt małe stężenie cukru we krwi (hipoglikemia), obserwowane bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
W razie przyjmowania leku Jardiance razem z innym lekiem, który może obniżyć stężenie cukru we krwi, takim jak pochodna sulfonylomocznika lub insulina, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zbyt małego stężenia cukru we krwi. Objawy zbyt małego stężenia cukru we krwi mogą obejmować:  drżenie, pocenie się, uczucie silnego lęku lub splątania, szybka praca serca,  silny głód, ból głowy.

Lekarz poinformuje pacjenta jak leczyć zbyt małe stężenie cukru we krwi i co robić w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów. W razie wystąpienia objawów małego stężenia cukru we krwi należy zjeść tabletki z glukozą, słodką przekąskę lub wypić sok owocowy. Zmierzyć stężenie cukru we krwi, jeśli to możliwe, i odpocząć.

Zakażenie dróg moczowych, obserwowane często (może wystąpić u najwyżej 1 na 10 pacjentów) Objawy zakażenia dróg moczowych obejmują:

•           uczucie pieczenia podczas oddawania moczu,

•           mętny wygląd moczu,

•           ból w okolicy miednicy lub ból w połowie pleców (jeśli zakażenie obejmuje nerki).

Naglące parcie na mocz lub częstsze oddawanie moczu mogą być spowodowane przez mechanizm działania leku Jardiance, jednakże mogą to być też objawy zakażenia dróg moczowych. W razie zauważenia nasilenia takich objawów, należy skontaktować się z lekarzem.

Odwodnienie, obserwowane bardzo często (może wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów) Objawy odwodnienia nie są swoiste, mogą jednak obejmować:            nietypowe pragnienie,
          uczucie oszołomienia lub zawroty głowy po wstaniu,  utrata świadomości lub omdlenie.

Inne działania niepożądane występujące podczas stosowania leku Jardiance: Często
•           drożdżakowe zakażenie narządów płciowych (pleśniawki),

•           oddawanie większej ilości moczu lub częściej niż zwykle,

•           swędzenie,

•           wysypka lub zaczerwienienie skóry – może towarzyszyć temu świąd oraz wypukłe guzki, sączenie się płynu lub pęcherze,

•           pragnienie,

•           testy krwi mogą wykazać zwiększenie zawartości tłuszczów (cholesterolu) we krwi,

•           zaparcie.

Niezbyt często

•           pokrzywka,

•           wysiłek lub ból podczas opróżniania pęcherza,

•           testy krwi mogą wykazać pogorszenie czynności nerek (stężenie kreatyniny lub mocznika),       testy krwi mogą wykazać zwiększenie liczby czerwonych krwinek we krwi (hematokrytu).

Rzadko

•           martwicze zapalenie powięzi krocza lub inaczej zgorzel Fourniera, ciężkie zakażenie tkanek miękkich zewnętrznych narządów płciowych albo okolicy między narządami płciowymi a odbytem.

Bardzo rzadko

•           zapalenie nerek (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5.       Jak przechowywać lek Jardiance
Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze po: EXP i pudełku po: Termin ważności (EXP). Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Nie stosować tego leku, jeśli zauważy się, że opakowanie zostało uszkodzone lub widoczne są ślady ingerencji.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6.       Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Jardiance
-                        Substancją czynną leku jest empagliflozyna.

-                        Każda tabletka zawiera 10 mg lub 25 mg empagliflozyny.

-                        Pozostałe składniki (substancje pomocnicze) to:

-                        rdzeń tabletki: laktoza jednowodna (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera laktozę” na końcu punktu 2), celuloza mikrokrystaliczna, hydroksypropyloceluloza, kroskarmeloza sodowa (patrz podpunkt „Lek Jardiance zawiera sód” na końcu punktu 2), koloidalna krzemionka bezwodna, stearynian magnezu.

-                        otoczka tabletki: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E171), talk, makrogol (400), żelaza tlenek żółty (E172).

Jak wygląda lek Jardiance i co zawiera opakowanie
Jardiance 10 mg tabletki powlekane są okrągłe, bladożółte, wypukłe z obu stron, ze ściętą skośnie krawędzią. Na jednej stronie tabletki wytłoczony jest symbol „S10” a na drugiej logo Boehringer Ingelheim. Średnica tabletki wynosi 9,1 mm.

Jardiance 25 mg tabletki powlekane są owalne, bladożółte i wypukłe z obu stron. Na jednej stronie tabletki wytłoczony jest symbol „S25” a na drugiej logo Boehringer Ingelheim. Tabletka ma 11,1 mm długości i 5,6 mm szerokości.

Tabletki Jardiance pakowane są w blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Dostępne wielkości opakowania to 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny
Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

Wytwórca
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Niemcy

Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A.
5th km Paiania – Markopoulo
 
Koropi Attiki, 19441
 
Grecja
 
 
 
 
 
Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51 – 61

59320 Ennigerloh

Niemcy

Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
 
75013 Paryż
 
Francja
 
 
 
 
 
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących tego leku należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel.: +370 5 2595942
България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ клон България Тел: +359 2 958 79 98
Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111
Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88
Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Lilly Deutschland GmbH

Tel. +49 (0) 6172 273 2222
Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000
Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00
Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870
España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

Lilly S.A.

Tel: +34 91 663 50 00
Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: +48 22 699 0 699
France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Lilly France SAS

Tél: +33 1 55 49 34 34
Portugal

Boehringer Ingelheim, Portugal, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 412 66 00

Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: +353 1 661 4377

Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000
Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: +421 2 5810 1211
Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: +39 055 42571
Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800
Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00
Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011
United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: +353 1 661 4377

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

ANEKS IV

WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY ZMIANY WARUNKÓW POZWOLENIA (POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Wnioski naukowe
Uwzględniając raport oceniający komitetu PRAC w sprawie okresowych raportów o bezpieczeństwie (PSUR) dotyczących substancji empagliflozyna, empagliflozyna/metformina wnioski naukowe przyjęte przez komitet CHMP są następujące:

Biorąc pod uwagę dane dostępne w piśmiennictwie i uzyskane na podstawie spontanicznych zgłoszeń dotyczące cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek, które w dużym stopniu wskazują na związek przyczynowy, w tym ścisły związek czasowy i ustąpienie objawów po odstawieniu produktu leczniczego, komitet PRAC uważa, że związek przyczynowy między empagliflozyną, empagliflozyną/metforminą i cewkowo-śródmiąższowym zapaleniem nerek jest co najmniej uzasadnioną możliwością. Komitet PRAC doszedł do wniosku, że należy odpowiednio zmienić druki informacyjne produktów zawierających empagliflozynę, empagliflozynę/metforminę.

Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące interakcji międzylekowych między empagliflozyną a litem uzyskane w badaniach klinicznych i z piśmiennictwa wskazujące na związek przyczynowy, w tym w niektórych przypadkach ścisły związek czasowy i ustąpienie objawów po odstawieniu/nawrót objawów po wznowieniu przyjmowania produktu leczniczego, oraz biorąc pod uwagę prawdopodobny mechanizm interakcji, komitet PRAC uważa, że związek przyczynowy między empagliflozyną, empagliflozyną/metforminą i interakcją międzylekową z litem jest co najmniej uzasadnioną możliwością. Komitet PRAC doszedł do wniosku, że należy odpowiednio zmienić druki informacyjne produktów zawierających empagliflozynę, empagliflozynę/metforminę.

Komitet CHMP zgadza się z wnioskami naukowymi komitetu PRAC.

Podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu
Na podstawie wniosków naukowych dotyczących substancji empagliflozyna, empagliflozyna/metformina komitet CHMP uznał, że bilans korzyści i ryzyka stosowania produktu leczniczego zawierającego (produktów leczniczych zawierających) substancję czynną empagliflozyna, empagliflozyna/metformina pozostaje niezmieniony, pod warunkiem wprowadzenia proponowanych zmian do druków informacyjnych.

Komitet CHMP zaleca zmianę warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu.

[1] Średnia skorygowana wobec wartości początkowej
[2] Średnia skorygowana wobec wartości początkowej
[3] Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność

W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2342, przyjmujących placebo: 2333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m2, 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m2.
[4] LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego
[5] Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych
[6] LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego
[7] Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych