Lonamo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lonamo, 50 mg, tabletki powlekane

Lonamo, 100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lonamo, 50 mg:

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg sytagliptyny.

Lonamo, 100 mg:

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 100 mg sytagliptyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Lonamo, 50 mg:

Okrągła, jasno beżowa tabletka powlekana o średnicy około 8 mm z wygrawerowaną literą „S” po jednej stronie.

Lonamo, 100 mg:

Okrągła, beżowa tabletka powlekana o średnicy około 10 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Lonamo jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii.

W monoterapii

• u pacjentów nieodpowiednio kontrolowanych wyłącznie dietą i ćwiczeniami fizycznymi, u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.

W dwuskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z

• metforminą w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie metforminy nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;

• pochodną sulfonylomocznika w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz stosowanie jedynie maksymalnej tolerowanej dawki pochodnej sulfonylomocznika nie

zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii oraz w przypadku, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; • agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPAR[γ]gamma) (tj. tiazolidynedionem), jeśli zastosowanie agonisty receptora PPAR[γ]gamma jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych w połączeniu z agonistą receptora PPAR[γ]gamma w monoterapii nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

W trójskładnikowej terapii doustnej w skojarzeniu z

• pochodną sulfonylomocznika i metforminą, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz dwuskładnikowa terapia tymi produktami leczniczymi nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii;

• agonistą receptora PPAR[γ]gamma i metforminą, kiedy zastosowanie agonisty receptora PPAR[γ]gamma jest wskazane i kiedy stosowanie diety i ćwiczeń fizycznych oraz dwuskładnikowa terapia tymi produktami leczniczymi nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

Produkt leczniczy Lonamo jest także wskazany do stosowania jako lek uzupełniający w stosunku do insuliny (z metforminą lub bez), kiedy dieta i ćwiczenia fizyczne w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka sytagliptyny wynosi 100 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR[γ]gamma, należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPAR[γ]gamma i jednocześnie stosować produkt leczniczy Lonamo.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Lonamo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, można rozważyć podawanie mniejszej dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Lonamo, należy ją przyjąć tak szybko, jak tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym, należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. glomerular fitration rate, GFR] ≥ 60 do < 90 mL/min) nie jest wymagane dostosowywanie dawki.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) dawka produktu leczniczego Lonamo wynosi 50 mg raz na dobę.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 15 do < 30 mL/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (GFR < 15 mL/min), w tym pacjentów, którzy wymagają stosowania hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka produktu leczniczego Lonamo wynosi 25 mg raz na dobę. Sytagliptynę można przyjmować niezależnie od terminu dializy.

Dawki 25 mg nie można uzyskać za pomocą tabletek produktu leczniczego Lonamo. Na rynku są dostępne tabletki zawierające sytagliptynę w mniejszej dawce (25 mg).

Ze względu na konieczność dostosowywania dawki w zależności od czynności nerek zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed zastosowaniem produktu leczniczego Lonamo, a także okresowo w trakcie leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Lonamo z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zatem należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2).

Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w zależności od wieku.

Dzieci i młodzież

Sytagliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Obecnie dostępne dane zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lonamo można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Nie należy stosować produktu leczniczego Lonamo u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Lonamo oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Lonamo. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia w stosowaniu skojarzonym z innymi przeciwhiperglikemicznymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny w monoterapii i w skojarzeniu z produktami leczniczymi, o których nie wiadomo, czy powodują hipoglikemię (np. metforminą i (lub) agonistą receptora PPAR[γ]gamma), częstość występowania hipoglikemii obserwowana podczas przyjmowania sytagliptyny była podobna do częstości występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących placebo. Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfonylomocznika. Z tego względu można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Sytagliptyna wydalana jest przez nerki. U pacjentów z GFR < 45 mL/min, a także u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy lub dializy otrzewnowej, aby osiągnąć stężenia sytagliptyny w osoczu podobne do stężeń u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lonamo. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie sytagliptyny.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają sód.

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie.

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3, organic anion transporter 3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Metformina: Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29 % i 68 %. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11 %, a osoczowe wartości Cmax średnio o 18 %. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT, organic cation transporter) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Z powodu braku danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować produktu leczniczego Lonamo w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że sytagliptyna przenika do mleka samic zwierząt. Produktu leczniczego Lonamo nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lonamo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności.

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Lonamo w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7-13,8 %) i insuliną (9,6 %) (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podano poniżej (Tabela 1) według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych sytagliptyny w monoterapii i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Działanie niepożądane
Częstość występowania działania

niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
trombocytopenia
rzadko

Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne *,†
częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia†
często

Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy
często
zawroty głowy
niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc*
częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit
zaparcia
niezbyt często
wymioty*
częstość nieznana
ostre zapalenie trzustki*,†,‡
częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd*
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,†
częstość nieznana
wysypka*,†
częstość nieznana
pokrzywka*,†
częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,†
częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*,†
częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy*
częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów*
częstość nieznana
bóle mięśni*
częstość nieznana
bóle pleców*
częstość nieznana
artropatia*
częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek*
częstość nieznana
ostra niewydolność nerek*
częstość nieznana

* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4.

‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej

Opis wybranych działań niepożądanych

Oprócz przedstawionych powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym i występujące z częstością, co najmniej 5 % i częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym, które występowały częściej u pacjentów leczonych sytagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5 %, ale występujące z częstością o > 0,5 % większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn.

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych w badaniach, w których stosowano sytagliptynę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypę (często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunkę (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu obserwowanego u dorosłych.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS

Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7 332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) oraz 7 339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub ) pochodną sulfonylomocznika częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7 % i 2,5 % w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0 % i 0,7 %w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie

potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3 % i 0,2 %w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni.

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.

Sytagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5 % podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01.

Mechanizm działania

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych

hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP 8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2).

Przeprowadzono dwa badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (ang. fasting plasma glucose, FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, 2-hour PPG) w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Obserwowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz wskaźników reaktywności komórek beta ocenianych na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek. Częstość występowania hipoglikemii

obserwowana u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.

W porównaniu z placebo sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w dwóch 24-tygodniowych badaniach sytagliptyny jako składnika leczenia skojarzonego, jedno badanie w skojarzeniu z metforminą, a drugie w skojarzeniu z pioglitazonem. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo była porównywalna. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną lub przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do glimepirydu w monoterapii lub glimepirydu w skojarzeniu z metforminą wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącym leczenia początkowego stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.

Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii i leczenia skojarzonego*

Badanie
Średnia początkowa wartość HbA1c (%)
Średnia zmiana

HbA1c

(%) w stosunku do wartości

początkowych †
Korygowana dla

placebo

średnia zmiana HbA1c (%)†

(95 % CI)
Badania dotyczące monoterapii
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę§

(N = 193)
8,0
-0,5
-0,6‡

(-0,8; -0,4)
Sytagliptyna 100 mg II jeden raz na dobę

(N = 229)
8,0
-0,6
-0,8‡

(-1,0; -0,6)
Badania dotyczące leczenia skojarzonego
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia metforminą II (N = 453)
8,0
-0,7
-0,7‡

(-0,8; -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia

pioglitazonem II

(N = 163)
8,1
-0,9
-0,7‡

(-0,9; -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia

glimepirydem II

(N = 102)
8,4
-0,3
-0,6‡

(-0,8; -0,3)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metformina II

(N = 115)
8,3
-0,6
-0,9‡

(-1,1; -0,7)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia pioglitazon + metformina II

(N = 152)
8,8
-1,2
-0,7‡

(-1,0; -0,5)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę) II: Sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg

(N = 183)
8,8
-1,4
-1,6‡

(-1,8; -1,3)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę) II: Sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg
8,8
-1,9
-2,1‡

(-2,3; -1,8)

(N = 178)

Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę

dodana do trwającego leczenia insuliną (+/- metformina) II

(N = 305)
8,7
-0,6¶
-0,6‡

(-0,7; -0,4)

* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwhiperglikemicznego i wartości początkowej.

‡ p < 0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.

§ HbA1c (%) w 18. tygodniu.

II HbA1c (%) w 24. tygodniu.

# HbA1c (%) w 26. tygodniu.

¶ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania metforminy w trakcie Wizyty 1 (tak/nie), stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1 (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny nie mieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. Nie wykazano istotnych interakcji (p > 0,10) w odniesieniu do wyników leczenia w grupach (zastosowanie metforminy i insuliny).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną leczoną aktywnie (metforminą) miało na celu przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę (N = 528) w porównaniu z metforminą (N = 522) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych i u których nie stosowano leków hipoglikemizujących (od co najmniej 4 miesięcy). Średnia dawka metforminy wynosiła około 1900 mg na dobę. Stwierdzono zmniejszenie wartości HbA1c o -0,43 % w przypadku sytagliptyny i o -0,57 % w przypadku metforminy (analiza zgodna z protokołem) w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 7,2 %. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego uznanych za związane z przyjmowanym lekiem u pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7 % w porównaniu z 12,6 % u pacjentów leczonych metforminą. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie w grupach leczonych (sytagliptyna, 1,3 %; metformina, 1,9 %). W obydwu grupach obserwowano zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (sytagliptyna, -0,6 kg; metformina, -1,9 kg).

W badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny, jako leku dodatkowego w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodnej sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była

niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c. Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40 % pacjentów wymagało dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (-1,5 kg względem +1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9 %) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0 %).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. Wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,74 %, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę oraz insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) uległa zmniejszeniu o -1,31 % w porównaniu do -0,87 % w przypadku pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy) (różnica –0,45 % [95 % CI: –0,60; – 0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 25,2 % u pacjentów leczonych sytagliptyną i insuliną (wraz z metforminą lub bez metforminy) oraz 36,8 % u pacjentów przyjmujących placebo i insulinę (wraz z metforminą lub bez metforminy). Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,4 % w stosunku do 19,1 %). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

Przeprowadzono badanie, w którym działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę porównywano z działaniem glipizydu w dawce 2,5-20 mg na dobę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej wynosił < 50 mL/min). Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o -0,76 % u osób leczonych sytagliptyną i o -0,64 % u osób przyjmujących glipizyd (analiza zgodna z protokołem badania). W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (6,2 %) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (17,0 %). Odnotowano również istotną różnicę między grupami w odniesieniu do zmiany masy ciała w stosunku do wagi wyjściowej (sytagliptyna -0,6 kg; glipizyd +1,2 kg).

Przeprowadzono także inne badanie z udziałem 129 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), w którym porównywano działanie sytagliptyny podawanej w dawce 25 mg na dobę i glipizydu w dawce 2,5-20 mg na dobę. Po 54 tygodniach stwierdzono średnie zmniejszenie w stosunku do poziomu wyjściowego wartości HbA1c o -0,72 % u osób leczonych sytagliptyną i o -0,87 % u osób przyjmujących glipizyd. W tym badaniu profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podawanej w dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę był na ogół zbliżony do profilu obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między grupami leczonymi (sytagliptyna: 6,3 %; glipizyd: 10,8 %). W innym badaniu, w którym wzięło udział 91 pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min), bezpieczeństwo i tolerancja leczenia sytagliptyną podawaną w dawce wynoszącej 25 mg lub 50 mg raz na dobę były na ogół zbliżone do obserwowanych w grupie placebo. Ponadto, po 12 tygodniach odnotowano średnie zmniejszenie wartości HbA1c (sytagliptyna: -0,59 %; placebo: -0,18 %) oraz stężenia glukozy na czczo (FPG) (sytagliptyna: -25,5 mg/dL; placebo: -3,0 mg/dL) na poziomie zbliżonym do obserwowanego w innych badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.2).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0 % i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7 332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) lub placebo (7 339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 mL/min/1,73 m2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2 004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3 324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD, standard deviation) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29 % (0,01), 95 %CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 3).

Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

Sytagliptyna 100 mg
Placebo

N(%)
Wskaźni

częstości

występo

wania na

100

pacjentolat *
N(%)
Wskaźni

częstości

występo

wania na

100

pacjentolat *
Współczynni k ryzyka

(95 % CI)
wartość

p†
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów
7 332
7 339
0,98 (0,89-

1,08)
< 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt

końcowy

(Zgon z przyczyn

sercowo

naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony
839 (11,4)
4,1
851

(11,6)
4,2

zgonem, udar mózgu niezakończony

zgonem lub

niestabilna dławica piersiowa

wymagająca

hospitalizacji)

Drugorzędowy

złożony punkt

końcowy

(Zgon z przyczyn

sercowo

naczyniowych, zawał mięśnia

sercowego

niezakończony

zgonem lub udar

mózgu

niezakończony

zgonem)
745 (10,2)
3,6
746

(10,2)
3,6
0,99 (0,89-

1,10)
< 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn

sercowo

naczyniowych
380 (5,2)
1,7
366

(5,0)
1,7
1,03(0,89-

1,19)
0,711
Zawał mięśnia

sercowego

(zakończony zgonem i niezakończony

zgonem)
300 (4,1)
1,4
316

(4,3)
1,5
0,95(0,81-

1,11)
0,487
Udar mózgu

(zakończony zgonem i niezakończony

zgonem)
178 (2,4)
0,8
183

(2,5)
0,9
0,97(0,79-

1,19)
0,760
Niestabilna dławica piersiowa

wymagająca

hospitalizacji
116 (1,6)
0,5
129

(1,8)
0,6
0,90 (0,70-

1,16)
0,419
Zgon niezależnie od przyczyny
547 (7,5)
2,5
537

(7,3)
2,5
1,01 (0,90-

1,14)
0,875
Niewydolność serca wymagająca

hospitalizacji‡
228 (3,1)
1,1
229

(3,1)
1,1
1,00 (0,83-

1,20)
0,983

* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji).

† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka

wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka.

‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono 54-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę u dzieci i młodzieży (w wieku 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, którzy nie byli leczeni lekami przeciwhiperglikemicznymi przez co najmniej 12 tygodni (z wartością HbA1c wynoszącą od 6,5 % do 10 %) lub którzy przyjmowali stałą dawkę insuliny przez co najmniej 12 tygodni (z wartością HbA1c wynoszącą od 7 % do 10 %). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 20 tygodni. Średnia wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 7,5 %. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c po 20 tygodniach. Zmniejszenie wartości HbA1c u pacjentów leczonych sytagliptyną (N = 95) wyniosło 0,0 % w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,2 % u pacjentów otrzymujących placebo (N = 95), różnica wyniosła -0,2 % (95 % CI: -0,7; 0,3). Patrz punkt 4.2.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52 mikroM×hr, a Cmax wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87 %. Ponieważ przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, Lonamo może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki).

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38 %).

Metabolizm

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79 % sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym [14C] sytagliptyny około 16 % dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja

Po podaniu doustnym [14C] sytagliptyny osobom zdrowym około 100 % podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13 %) lub moczem (87 %) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 mL/min.

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 mikroM) lub glikoproteina p (do 250 mikroM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

Charakterystyka u pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Ponadto wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano za pomocą analiz farmakokinetyki populacyjnej.

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min).

Ponieważ zwiększenie tej wielkości nie ma znaczenia klinicznego, dostosowanie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne.

AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Sytagliptynę usunięto w niewielkim stopniu przez hemodializę (13,5 % w ciągu 3- do 4-godzinnej sesji hemodializy rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu dawki). Aby osiągnąć stężenia sytagliptyny w osoczu podobne do stężeń u pacjentów z prawidłową

czynnością nerek, u pacjentów z GFR < 45 mL/min zaleca się stosowanie mniejszych dawek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Lonamo. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19 % wyższe niż u osób młodszych.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (pojedyncza dawka 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. W tej populacji skorygowana dawka AUC sytagliptyny w osoczu była o około 18 % mniejsza w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą typu 2 dla dawki 100 mg. Nie jest to uważane za klinicznie istotną różnicę w porównaniu z dorosłymi pacjentami w oparciu o stałą zależność PK/PD między dawką 50 mg i 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat.

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19- krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych.

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19- krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Wapnia wodorofosforan

Celuloza mikrokrystaliczna (PH 102)

Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna

Sodu stearylofumaran

Magnezu stearynian

Otoczka:

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168, 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38

1106 Budapeszt

Węgry

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lonamo, 50 mg, pozwolenie nr: 27070

Lonamo, 100 mg, pozwolenie nr: 27071

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16.05.2022

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

28.09.2022

Zamów konsultację

Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Lonamo