Zamów on-line!

Recepta on-line 24h/7 w 5 minut

Szukaj leku
FAQ

Lonamo Duo 50mg + 850mg

Lonamo Duo 850mg + 50mg

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Lonamo Duo, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY  

Każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, co odpowiada 50 mg  sytagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana (tabletka). 

Różowe, podłużne, owalne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i oznakowaniem „SA” po drugiej stronie. 

Średnica tabletki: 19,5 mm ± 0,5 mm 

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

U dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2: 

Lonamo Duo wskazany jest do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, w celu poprawy  kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania  maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii, lub u pacjentów już leczonych  sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą. 

Lonamo Duo wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w  leczeniu potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią  niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i  pochodnej sulfonylomocznika. 

Lonamo Duo jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora  aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (np. tiazolidynedionem)  oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas  stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ. 

Lonamo Duo jest także wskazany do stosowania, jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w  leczeniu potrójnie skojarzonym), pomocniczo wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu  poprawy kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy  nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania 

Dawkowanie 

Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Lonamo Duo, należy każdorazowo  dostosować na podstawie aktualnego schematu leczenia oraz skuteczności i tolerancji, przy czym  nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny. 

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) 

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki  metforminy w monoterapii 

U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metforminy w  monoterapii, zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 mg  sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki  metforminy. 

Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sytagliptynę i metforminę 

W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, Lonamo Duo powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom  sytagliptyny i metforminy. 

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika 

Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W  przypadku stosowania produktu leczniczego Lonamo Duo w skojarzeniu z pochodną  sulfonylomocznika, może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu  zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). 

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ 

Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. 

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i  maksymalną tolerowaną dawką metforminy 

Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sytagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W  przypadku stosowania produktu leczniczego Lonamo Duo w skojarzeniu z insuliną, może być  konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). 

Dla różnych dawek metforminy, Lonamo Duo jest dostępny w tabletkach zawierających 50 mg  sytagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub 1000 mg metforminy chlorowodorku. 

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia. 

Szczególne populacje 

Zaburzenia czynności nerek 

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności  nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] ≥ 60 mL/min). Wartość GFR 

należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę,  a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia  czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej,  np. co 3–6 miesięcy. 

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2 lub 3 dawki  na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60  mL/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz  punkt 4.4). 

Jeśli produkt leczniczy Lonamo Duo o odpowiedniej mocy jest niedostępny należy zastosować  jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. 

GFR mL/min 
Metformina 
Sytagliptyna
60-89 
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 3000 mg. Można  rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się  czynność nerek.
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 100 mg.
45-59 
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 2000 mg. 

Dawka początkowa nie jest  większa niż połowa dawki  maksymalnej.
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 100 mg.
30-44 
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 1000 mg. 

Dawka początkowa nie jest  większa niż połowa dawki  maksymalnej.
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 50 mg
< 30 
Metformina jest  

przeciwwskazana.
Maksymalna dawka dobowa  wynosi 25 mg.


Zaburzenia czynności wątroby 

Nie wolno stosować produktu leczniczego Lonamo Duo u pacjentów z zaburzeniami czynności  wątroby (patrz punkt 5.2). 

Osoby w podeszłym wieku 

Ponieważ metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność  podczas stosowania produktu leczniczego Lonamo Duo u pacjentów w podeszłym wieku.  Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej  

związanej z przyjmowaniem metforminy, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty  4.3 i 4.4). 

Dzieci i młodzież 

Produktu leczniczego Lonamo Duo nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do  17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Obecnie dostępne dane zostały opisane w  punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego  Lonamo Duo u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Sposób podawania  

Produkt leczniczy Lonamo Duo należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłku w celu  ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z  przyjmowaniem metforminy. 

4.3 Przeciwwskazania 

Lonamo Duo jest przeciwwskazany u pacjentów z: 

− nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą  wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8); 

− każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); 

− cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; 

− ciężką niewydolnością nerek (GFR < 30 mL/min) (patrz punkt 4.4); 

− ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, jak na przykład: - odwodnienie, 

- ciężkie zakażenie, 

- wstrząs, 

- donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  − ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak: - niewydolność serca lub układu oddechowego, 

- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, 

- wstrząs; 

− zaburzeniami czynności wątroby; 

− ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem; 

− karmiących piersią. 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Ogólne 

Nie należy stosować produktu leczniczego Lonamo Duo u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie  wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. 

Ostre zapalenie trzustki 

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.  Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki:  uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny (z leczeniem wspomagającym  lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki  martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia  zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Lonamo Duo oraz inne potencjalnie budzące  wątpliwości produkty lecznicze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie  należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Lonamo Duo. Należy zachować  ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. 

Kwasica mleczanowa 

Kwasica mleczanowa, rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w  przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach  układu oddechowego lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek  dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż  płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do  lekarza. 

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami  leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe,  moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie  alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i  wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów  leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). 

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy  mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu  brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia  podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy  medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują  zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L)  oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. 

Czynność nerek 

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Lonamo Duo jest przeciwwskazany u  pacjentów z GFR < 30 mL/min i należy go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów  wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). 

Hipoglikemia 

U pacjentów przyjmujących Lonamo Duo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub  insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Konieczne może być zatem zmniejszenie dawki  pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. 

Reakcje nadwrażliwości 

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sytagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek  tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku  kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy  przerwać stosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo. Należy zbadać inne możliwe przyczyny  zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.8). 

Pemfigoid pęcherzowy 

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie  pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę. W  przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie Lonamo Duo. 

Zabieg chirurgiczny 

Podawanie produktu leczniczego Lonamo Duo musi być przerwane bezpośrednio przed  zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub  zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu  chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie  czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod 

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do  nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie  ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej 48 godzin  po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Lonamo Duo pod  warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3  i 4.5). 

Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowania produktu  leczniczego Lonamo Duo, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub  choroby kliniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać niezwłocznie  poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie  powinno obejmować stężenie elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi oraz,  w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli  wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić  leczenie i zastosować odpowiednie środki zaradcze. 

Niedobór witaminy B12 

Metformina może zmniejszyć stężenia witaminy B12 w surowicy. Ryzyko niskich stężeń witaminy B12 zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i  (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka o potwierdzonym związku z niedoborem witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia)  należy monitorować stężenia witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka  wystąpienia niedoboru witaminy B12 mogą być konieczne okresowe kontrole stężenia witaminy  B12. Leczenie metforminą należy kontynuować dopóki jest tolerowane i nie ma przeciwwskazań do jego stosowania oraz zapewniono odpowiednie leczenie wyrównujące niedobór witaminy B12  zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. 

Sód 

Tabletki zawierają sód. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to  znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i  metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny  sposób farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy. 

Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Lonamo Duo z lekami, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji  czynnych, sytagliptyny i metforminy. 

Niezalecane jednoczesne stosowanie 

Alkohol 

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. 

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo musi być przerwane przed badaniem lub podczas  badania obrazowego. Nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po  badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Lonamo Duo pod  warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3  i 4.4). 

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania 

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania  lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest  dokładne monitorowanie czynności nerek. Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na  wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy  przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2] / transportera  usuwania wielu leków i toksyn [ang. MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir  oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko  wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z  jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów  leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w  ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy. 

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2- adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy  poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na  początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne,  należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem  leczniczym i podczas jego odstawiania. 

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. 

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę 

Dane z badań in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia  istotnych klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów  leczniczych jest niewielkie. 

Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za  ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z  prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ  na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w  przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD, ang.  end-stage renal disease). Z tego względu istnieje możliwość, że silnie działające inhibitory  CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać  farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub  schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku  zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. 

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (ang. OAT3, organic anion  transporter 3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w 

warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie  interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było  oceniane w warunkach in vivo. 

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego  inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w  pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej  wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i  68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens  nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się  znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. 

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze 

Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100  mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości Cmax średnio o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku  jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których  istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. 

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów  CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian  farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych  środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z  substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT,  organic cation transporter) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem  glikoproteiny p w warunkach in vivo. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w ciąży.  Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku stosowania  dużych dawek (patrz punkt 5.3).  

Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie  zwiększa ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania  metforminy nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu,  przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz również punkt 5.3). 

Produktu leczniczego Lonamo Duo nie należy stosować w o kresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub w przypadku gdy zajdzie w ciążę, należy odstawić leczenie i jak najszybciej  przejść na leczenie insuliną. 

Karmienie piersią 

Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji otrzymujących skojarzenie substancji czynnych zawartych w tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla  poszczególnych substancji czynnych stwierdzono, że zarówno sytagliptyna jak i metformina  przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego  w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku 

z powyższym nie wolno stosować produktu leczniczego Lonamo Duo u kobiet karmiących  piersią (patrz punkt 4.3). 

Płodność 

W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność u samców i samic zwierząt.  Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi. 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Lonamo Duo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i  obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie  zawrotów głowy i senności. 

Ponadto należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku  stosowania produktu leczniczego Lonamo Duo w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika  lub z insuliną. 

4.8 Działania niepożądane 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa  

Nie prowadzono badań klinicznych produktu leczniczego Lonamo Duo w tabletkach, jednak  wykazano biorównoważność produktu leczniczego Lonamo Duo z podawaniem sytagliptyny  jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). 

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%). 

Sytagliptyna i metformina 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych  

Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i  narządów oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono  jako występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000  do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana  (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych określona w kontrolowanych  placebo badaniach klinicznych sytagliptyny i metforminy w monoterapii i po wprowadzeniu  produktu leczniczego do obrotu 

 

Działanie niepożądane 
Częstość występowania działania  

niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego 
trombocytopenia 
rzadko


Zaburzenia układu immunologicznego
reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi 
częstość nieznana


anafilaktyczne *,†

 

 


Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia† 
często
zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy  B12† 
często


Zaburzenia układu nerwowego
senność 
niezbyt często

 


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc* 
częstość nieznana


Zaburzenia żołądka i jelit
biegunka 
niezbyt często
nudności 
często
wzdęcia 
często
zaparcia 
niezbyt często
Ból w górnej części brzucha 
niezbyt często
wymioty 
często
ostre zapalenie trzustki*,†,‡ 
częstość nieznana
martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki  ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†
częstość nieznana

 


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd* 
niezbyt często
obrzęk naczynioruchowy*,† 
częstość nieznana
wysypka*,† 
częstość nieznana
pokrzywka*,† 
częstość nieznana
zapalenie naczyń skóry*,† 
częstość nieznana
złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*,†
częstość nieznana
pemfigoid pęcherzowy* 
częstość nieznana

 


Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bóle stawów* 
częstość nieznana
bóle mięśni* 
częstość nieznana
ból kończyn* 
częstość nieznana
bóle pleców* 
częstość nieznana
artropatia* 
częstość nieznana

 


Zaburzenia nerek i dróg moczowych
zaburzenia czynności nerek* 
częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* 
częstość nieznana


* Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. 

‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS poniżej. 

Opis wybranych działań niepożądanych

10 

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych w badaniach, w  których stosowano sytagliptynę i metforminę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi  produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w  monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często  w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często w  leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy  stosowaniu z pioglitazonem) oraz ból głowy i suchość w jamie ustnej (niezbyt często przy  stosowaniu z insuliną). 

Sytagliptyna 

W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg  raz na dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy,  hipoglikemia, zaparcia oraz zawroty głowy. 

U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością co najmniej 5%, w tym zakażenia górnych  dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Ponadto, występowanie zapalenia  kości i stawów oraz bólu kończyn zgłaszano niezbyt często (z częstością > 0,5% większą u  pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej). 

Metformina 

Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych  metforminy i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego,  takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na  początku leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania  niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często),  kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i  świąd (bardzo rzadko). Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w  dostępnej w UE Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy. 

Dzieci i młodzież 

W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu leczniczego Lonamo Duo u  dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był  zasadniczo porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży  przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się  ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. 

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS 

Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7 332 pacjentów  leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa  eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) oraz 7 339 pacjentów z populacji wyodrębnionej  zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano  jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych  wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, Cardiovascular).  Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących  sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

11 

W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w  chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub ) pochodną sulfonylomocznika częstość  występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i  2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia  badania nie stosowali insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika częstość występowania  ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7%w grupie  pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych  przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i  0,2%w grupie pacjentów otrzymujących placebo. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka  stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny  zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu  Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów  Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222  Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl  

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 

4.9 Przedawkowanie 

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była  podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z  zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie  odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących  stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy I z  zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań  niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sytagliptyny w dawkach do 600 mg  na dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni. 

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest  hemodializa. 

W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5%  podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej  hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. 

W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków  wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu  pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie  potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych. 

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

12 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki  hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD07. 

Lonamo Duo zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach  działania, w celu zapewnienia lepszej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2:  sytagliptyny chlorowodorek jednowodny, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4)  oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. 

Sytagliptyna 

Mechanizm działania  

Sytagliptyny chlorowodorek jednowodny po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce  selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu  cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn  Hamując enzym DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego  (GIP). Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli  homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1  oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki. GLP-1 obniża  również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc do zmniejszenia  wytwarzania glukozy w wątrobie. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje  wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. 

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje  zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych. Sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1,  insulina, pochodna sulfonylomocznika lub meglitynidy, biguanidy, agoniści aktywowanych przez  proliferatory peroksysomów receptorów gamma (PPARγ), inhibitory alfaglukozydazy i analogi  amyliny. 

W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy  wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sytagliptyna powodowała  zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie. 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania  

Ogólnie sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była podawana w monoterapii lub w  leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. 

W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie  obniżając stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie  stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano po upływie 3 tygodni, tj. w pierwszym  punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo. Obserwowana  częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u  pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sytagliptyną nie wystąpił przyrost masy ciała  w porównaniu z poziomem wyjściowym. Zaobserwowano poprawę wartości markerów  zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β,  stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji  glukozy z częstym pobieraniem próbek.

13 

Badania dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą 

Trwające 24 tygodnie badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę  skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę, do już  trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów  glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Zmiana masy ciała w p orównaniu z  poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów  otrzymujących placebo. W omawianym badaniu częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych  u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo. 

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg, dwa razy na dobę w skojarzeniu z  metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów  glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u  pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego  u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany  masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną.  Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych. 

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i pochodną  sulfonylomocznika 

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do  glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów  leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z  pacjentami przyjmującymi placebo. 

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora  PPARγ 

Trwające 26 tygodni badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z  istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego  była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość  występowania hipoglikemii była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących  placebo. 

Badanie dotyczące stosowania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej  dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U  pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9  jednostek insuliny/dobę. U p acjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o  pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki  insuliny/dobę. W Tabeli 2 przedstawiono dane 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę.  Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W  żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem  wyjściowym.

14 

Tabela 2. Wyniki HbA1c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą* 

  

Badanie 
Średnia początkowa wartość HbA1c (%)
Średnia zmiana  

HbA1c 

(%) w stosunku do wartości  

początkowych 
Korygowana dla  

placebo 

średnia zmiana HbA1c (%) 

(95% CI)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę 

dodana do trwającego  leczenia metforminą% (n=453)
8,0 
-0,7†
-0,7†,‡ 

(-0,8; -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę 

dodana do trwającego  leczenia glimepiryd +  metformina%(n=115)
8,3 
-0,6†
-0,9†,‡ 

(-1,1, -0,7)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę 

dodana do trwającego leczenia 

pioglitazon +  

metformina ¶ 

(n=152)
8,8 
-1,2†
-0,7†,‡ 

(-1,0, -0,5)
Sytagliptyna 100 mg jeden raz na dobę 

dodana do trwającego leczenia insulina +  metformina % 

(n=223)
8,7 
-0,7§
-0,5§,‡ 

(-0,7; -0,4)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: Sytagliptyna 50 mg + metformina 500 mg 

(n=183)
8,8 
-1,4†
-1,6†,‡ 

(-1,8,-1,3)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: Sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (n=178)
8,8 
-1,9†
-2,1†,‡ 

(-2,3, -1,8)


* Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem). † Średnia najmniejszych kwadratów skorygowana dla stanu uprzedniego leczenia  przeciwhiperglikemicznego i wartości początkowej. 

‡ p < 0,001 w porównaniu do placebo lub placebo + leczenie skojarzone.

15 

% HbA1c (%) w 24. tygodniu. 

¶ HbA1c (%) w 26. tygodniu. 

§ Średnia najmniejszych kwadratów, skorygowana względem stosowania insuliny w trakcie  Wizyty 1. (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny niemieszanej [o pośrednim lub  przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości początkowej. 

W trwającym 52 tygodnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo  stosowania jako leku dodatkowego sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu  (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania  metforminy w monoterapii była niewystarczająca, sytagliptyna wykazywała podobne działanie do  glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem  wyjściowym -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu  grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10  mg na dobę, z czego około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę  przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z  powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej  glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy  ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy  ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do  insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w  przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość  występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza  niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%). 

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA1c wynosiła  8,70%, a dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby  zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z  użyciem próbki krwi z opuszki palca. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24.  tygodniu, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u  pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących  sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w  przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: - 0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych  sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i  insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których  hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy  w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii. 

Metformina 

Mechanizm działania 

Metformina jest biguanidem o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, na czczo i po posiłku. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki  temu nie powoduje hipoglikemii. 

Metformina może działać w trzech mechanizmach: 

- zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;

16 

- umiarkowanie zwiększając wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; 

- opóźniając wchłanianie glukozy w jelitach. 

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową. Metformina zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w  błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4). 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm  lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że  metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego,  cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów. 

W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) stwierdzono długotrwałe korzyści  intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z  nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała: - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń /1000 pacjentolat), p=0,0034; 

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń /1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń /1000 pacjentolat, p=0,017; - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń /1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń /1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń /1000 pacjentolat (p=0,021); - istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń /1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń /1000 pacjentolat, (p=0,01). 

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w  dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50  mL/min/1,73 m2) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem  zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka CV.  Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 mL/min/1,73 m2 nie włączono do badania.  Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami  czynności nerek (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2). 

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD, standard deviation) różnica wartości  HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI  (-0,32; -0,27); p < 0,001. 

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego  niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy  piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów  końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału  mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem;  pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu 

17 

końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą  hospitalizacji. 

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji  w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu  2 (Tabela 3). 

Tabela 3. Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

 

Sytagliptyna 100 mg 
Placebo
Współczynnik  ryzyka 

(95% CI)
wartość p†
N(%)
Wskaźnik 

częstości 

występowania  na 100 

pacjentolat*
N(%)
Wskaźnik 

częstości 

występowan ia na 100 

pacjentolat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów 
7 332 
7 339
0,98 (0,89–1,08) 
< 0,001
Pierwszorzędowy złożony  punkt końcowy 

(Zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu  

niezakończony zgonem lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji)
839  

(11,4) 
4,1 
851  

(11,6) 
4,2
Drugorzędowy złożony  punkt końcowy 

(Zgon z przyczyn sercowo naczyniowych, zawał  

mięśnia sercowego  

niezakończony zgonem lub  udar mózgu niezakończony  zgonem)
745  

(10,2) 
3,6 
746  

(10,2) 
3,6 
0,99 (0,89-1,10) < 0,001


Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo naczyniowych
380  

(5,2) 
1,7 
366 

(5,0) 
1,7 
1,03(0,89-1,19) 
0,711
Zawał mięśnia  

sercowego 

(zakończony zgonem  

i niezakończony 

zgonem)
300  

(4,1) 
1,4 
316  

(4,3) 
1,5 
0,95(0,81-1,11) 
0,487


18 

Udar mózgu (zakończony  zgonem i niezakończony  zgonem)
178  

(2,4) 
0,8 
183  

(2,5) 
0,9 
0,97(0,79-1,19) 
0,760
Niestabilna dławica  

piersiowa wymagająca  hospitalizacji
116  

(1,6) 
0,5 
129  

(1,8) 
0,6 
0,90 (0,70-1,16) 
0,419
Zgon niezależnie od  

przyczyny
547  

(7,5) 
2,5 
537  

(7,3) 
2,5 
1,01 (0,90-1,14) 
0,875
Niewydolność serca  

wymagająca hospitalizacji‡
228  

(3,1) 
1,1 
229  

(3,1) 
1,1 
1,00 (0,83-1,20) 
0,983


* Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento-lat oblicza się za pomocą następującego  wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji  wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento-lat obserwacji). 

† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych  wartości-p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka  wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości-p odpowiadają  testowi różnic we współczynnikach ryzyka. 

‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w  wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. 

Dzieci i młodzież 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lonamo Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii  pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w  dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu - ang.  extended release XR) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR. 

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano  skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna +  metformina lub sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy,  wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono  większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR  w porównaniu z samą metforminą. Dlatego produktu leczniczego Lonamo Duo nie należy  stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą  skuteczność (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 

Lonamo Duo 

W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że  stosowanie produktu leczniczego Lonamo Duo (sytagliptyna + chlorowodorek metforminy) w  postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek. Poniżej znajduje się opis właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych

19 

wchodzących w skład produktu leczniczego Lonamo Duo. 

Sytagliptyna 

Wchłanianie 

Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sytagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało szczytowe wartości (mediana Tmax) w ciągu 1  do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosiło 8,52μM•hr, a Cmax  wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ  przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na  farmakokinetykę, sytagliptyna może być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. 

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W  przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cmax był  większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki). 

Dystrybucja 

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym  średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). 

Metabolizm 

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. 

Po podaniu doustnym [14C] sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w  postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można  spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w  osoczu krwi. Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za  ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. 

Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4,  2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. 

Eliminacja 

Po podaniu doustnym [14C] sytagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki  radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia  od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t1/2 po podaniu doustnym 100 mg  sytagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega  akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 mL/min. 

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem  aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera  anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez  nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji  sytagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu  nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy  PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3  (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w 

20 

osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w  osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.  

Charakterystyka leku w populacjach pacjentów 

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół  podobna. 

Zaburzenia czynności nerek 

Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny  farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi  zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze  zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi  zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową  niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę  sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi  zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano za pomocą analiz farmakokinetyki  populacyjnej. 

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było  zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami  czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami  czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). Ponieważ zwiększenie tej wielkości nie ma  znaczenia klinicznego, dostosowanie dawki u tych pacjentów nie jest konieczne. 

AUC sytagliptyny w osoczu zwiększyło się około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi  zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) i około 4-krotnie u pacjentów z  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym pacjentów z ESRD  poddawanych hemodializie. Sytagliptynę usunięto w niewielkim stopniu przez hemodializę  (13,5% w ciągu 3- do 4-godzinnej sesji hemodializy rozpoczynającej się 4 godziny po podaniu  dawki).  

Zaburzenia czynności wątroby 

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9  punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma  doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami  czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednakże ze względu na to, że  sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie  zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. 

Osoby w podeszłym wieku 

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. 

Dzieci i młodzież 

Farmakokinetykę sytagliptyny (pojedyncza dawka 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i  młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg,  w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki 

21 

była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono  badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat. 

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów 

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała  (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I  oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań  stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. 

Metformina 

Wchłanianie 

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 godziny.  Bezwzględna 

biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30%  dawki podanej. 

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu  są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek. 

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%,  25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o  35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane. 

Dystrybucja 

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje  mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim  kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63 – 276 L. 

Metabolizm 

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi. 

Eliminacja 

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia  

czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu  kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do  zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu leczniczego Lonamo  Duo.

22 

W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą,  albo metforminą w s kojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania  toksycznego w terapii skojarzonej. W omawianych badaniach obserwowano NOEL przy  narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6 razy poziom narażenia człowieka oraz przy  narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia człowieka. 

Poniższe dane przedstawiają obserwacje pochodzące z badań wykonywanych oddzielnie dla sytagliptyny lub metforminy. 

Sytagliptyna 

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19- krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego  wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.  U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych  obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak  oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, białe, pieniste wymioty, ataksja, drżenie,  ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie  nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni  szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących  narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie  stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego  narażenie w warunkach klinicznych. 

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Sytagliptyna nie  miała działania rakotwórczego u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości  występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58  razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z  wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów  wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania  hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines  bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19- krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są  uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. 

Nie obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i  samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. 

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych. 

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa

23 

powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze  wynosi 4:1). 

Metformina 

Dane przedkliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla 

człowieka. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Rdzeń tabletki: 

Powidon (K29/32) 

Celuloza mikrokrystaliczna 

Krospowidon (Kollidon) 

Sodu stearylofumaran 

Otoczka: 

Alkohol poliwinylowy  

Makrogol 3350 

Talk  

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Żelaza tlenek czerwony (E 172) 

Żelaza tlenek czarny (E 172) 

Żelaza tlenek żółty (E 172) 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

2 lata  

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Przechowywać w temperaturze poniżej 30o C. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 28, 30,  56, 60, 84, 90, 112, 120, 140, 150, 168 i 180 tabletek powlekanych. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

24 

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z  lokalnymi przepisami. 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA  DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Egis Pharmaceuticals PLC 

Keresztúri út 30-38 

1106 Budapeszt 

Węgry 

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Lonamo Duo, 50 mg + 850 mg, pozwolenie nr: 27403 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.10.2022 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU  CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

22.01.2024

25 

Zamów konsultację
Wypełnij formularz i uzyskaj receptę w 5 minut.
Lek:  Lonamo Duo 50mg + 850mg
Cena konsultacji:  59,00 zł

Ilość opakowań
Tabletek w opakowaniu