CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 

Vimetso, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane 

Vimetso, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 

Vimetso, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane 

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. 

Vimetso, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.  

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA 

Tabletka powlekana (tabletka) 

Vimetso, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane 

Brązowawożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem V1 po jednej  stronie, o wymiarach około 20 mm x 11 mm. 

Vimetso, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 

Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z oznakowaniem V2 po jednej  stronie, o wymiarach około 21 mm x 11 mm. 

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 

4.1 Wskazania do stosowania 

Produkt leczniczy Vimetso jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  

− u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu  chlorowodorku metforminy w monoterapii. 

− u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem  metforminy,  

w postaci oddzielnych tabletek. 

− w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w  tym  

z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne  dane  

o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1). 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania  

Dawkowanie 

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) 

Dawkę produktu leczniczego Vimetso w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie,  na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie  przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie  produktem leczniczym Vimetso można rozpoczynać od dawek 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. 

- U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo  podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Vimetso powinna zapewnić dostarczenie 50 mg  wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce  aktualnie przyjmowanej przez pacjenta. 

- U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w  oddzielnych tabletkach: 

Podawanie produktu leczniczego Vimetso należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy  aktualnie stosowanej przez pacjenta. 

- U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej  terapii skojarzonej - metforminy z sulfonylomocznikiem: 

Dawka produktu leczniczego Vimetso powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy  na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie  stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt leczniczy Vimetso jest stosowany w  skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć  podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. 

- U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej  terapii skojarzonej - insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Vimetso powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy  na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie  przyjmowanej przez pacjenta. 

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej  terapii doustnej - w skojarzeniu z tiazolidynodionem.

Szczególne populacje pacjentów 

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) 

Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do  pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy  Vimetso, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). 

Zaburzenia czynności nerek 

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym  metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego  pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać  częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. 

Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2 lub 3 dawki na  dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60  mL/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz  punkt 4.4). 

Jeśli produkt leczniczy Vimetso o odpowiedniej mocy jest niedostępny, należy zastosować jego  poszczególne składniki osobno zamiast produktu leczniczego złożonego o ustalonej dawce.

GFR mL/min 
Metformina 
Wildagliptyna
60-89 
Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. 

Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.
Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 
Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. 

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 
Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. 

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
<30 
Metformina jest przeciwwskazana.

Zaburzenia czynności wątroby 

Nie należy stosować produktu leczniczego Vimetso u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w  tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy  asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę  normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). 

Dzieci i młodzież 

Produkt leczniczy Vimetso nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18  lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vimetso u dzieci  i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. 

Sposób podawania 

Podanie doustne. 

Przyjmowanie produktu leczniczego Vimetso podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2). 

4.3 Przeciwwskazania 

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w  punkcie 6.1.  

Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). 

Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. 

Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 mL/min) (patrz punkt 4.4). 

Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: 

- odwodnienie, 

- ciężkie zakażenie, 

- wstrząs, 

- donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: - niewydolność serca lub układu oddechowego, 

- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, 

- wstrząs. 

Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). 

Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. 

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania 

Ogólne 

Produkt leczniczy Vimetso nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie  należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. 

Kwasica mleczanowa 

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w  ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego,  lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji  metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. 

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)  należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. 

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,  które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub  NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność  wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z  niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać  kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). 

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.  Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów  mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów  pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od  wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi  (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L) oraz zwiększenie luki anionowej i  stosunku mleczanów do pirogronianów. 

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod 

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii  wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy  mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania  obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić  podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona  stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). 

Czynność nerek 

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych  odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/min  i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek  (patrz punkt 4.3). 

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i  zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). 

Zaburzenia czynności wątroby 

Nie należy stosować produktu leczniczego Vimetso u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w  tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała  ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). 

Monitorowanie enzymów wątrobowych 

Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano  rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a 

wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby  czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym  Vimetso w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy  monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Vimetso w odstępach trzymiesięcznych w  czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność  aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego  wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie  utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy,  zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Vimetso. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka  lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu  leczniczego Vimetso. 

Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Vimetso i uzyskaniu prawidłowych wyników prób  czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Vimetso. 

Zaburzenia skóry 

Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry,  w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę  (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości  występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania  produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po  wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i  złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami  chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i  owrzodzeń. 

Ostre zapalenie trzustki 

Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy  poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki. W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w  razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy  zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. 

Hipoglikemia 

Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U pacjentów  otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko  hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby  zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. 

Zabieg chirurgiczny 

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w  znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie  wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz  dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. 

Sód 

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji 

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Vimetso. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. 

Wildagliptyna

Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest  niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje  ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z  produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest  niewielkie. 

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie  istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej. 

Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9)  z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych  po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. 

Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną,  które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych  interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to  jednak ustalone w populacji docelowej. 

Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE 

U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku  naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). 

Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące  działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów,  kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i  sympatykomimetyków. 

Metformina 

Niezalecane jednoczesne stosowanie 

Alkohol 

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w  przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. 

Środki kontrastowe zawierające jod 

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie  wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić  podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona  stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). 

Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może  zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym  selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny  II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania  takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie  czynności nerek. 

Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie  hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi,  szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Vimetso można  dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. 

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie 

konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym  produktem leczniczym i po jego odstawieniu. 

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów  transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy  przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i  toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać  ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę. 

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 

Ciąża 

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Vimetso u kobiet w  okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na  reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z  podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak  wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3).  Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Vimetso nie należy stosować w okresie ciąży. 

Karmienie piersią 

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie  wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka  ludzkiego w niewielkich ilościach. Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej  metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi,  stosowanie produktu leczniczego Vimetso w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz  punkt 4.3). 

Płodność 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Vimetso na płodność u ludzi  (patrz punkt 5.3). 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia  pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania  niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 

4.8 Działania niepożądane 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa 

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na  wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród  tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało  placebo/metforminę.  

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego złożonego  zawierającego wildagliptynę i metforminę. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem  leczniczym złożonym zawierającego wildagliptynę i metforminę a jednoczesnym stosowaniem  wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). 

Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia.  Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą  etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się 

z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki. Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie  kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek  (patrz punkt 4.4). 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 

Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w  podwójnie zaślepionych badaniach stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według  klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania  określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥  1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość  nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej  częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się  nasileniem. 

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i  metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej  dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach  klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane 
Częstość  

występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych 
często
Zapalenie nosogardzieli 
często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 
niezbyt często
Utrata apetytu 
niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa 
bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy 
często
Ból głowy 
często
Drżenie 
często
Metaliczny posmak w ustach 
niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty 
często
Biegunka 
często
Nudności 
często
Choroba refluksowa przełyku 
często
Wzdęcia 
często
Zaparcie 
często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu 
często
Zapalenie trzustki 
niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby 
niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się 
często
Świąd 
często
Wysypka 
często
Zapalenie skóry 
często
Rumień 
niezbyt często
Pokrzywka 
niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid  pęcherzowy
nieznana †
Zapalenie naczyń skóry 
nieznana †

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów 
często
Ból mięśni 
niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia 
często
Uczucie zmęczenia 
niezbyt często
Dreszcze 
niezbyt często
Obrzęk obwodowy 
niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby 
niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w  monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+  metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania  dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego  dla metforminy. 

† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych 

Wildagliptyna 

Zaburzenia czynności wątroby  

Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano  rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a  wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W  kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w  monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub  AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2  kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2%  dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i  wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj  bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.  

Obrzęk naczynioruchowy  

Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego,  występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy  wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter  łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną.  

Hipoglikemia  

Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w  porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie  zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu  z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów  otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych  wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika  hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących  placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów  leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących  wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla  wildagliptyny i 16% dla placebo. 

Metformina 

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12

U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod  uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. 

Czynność wątroby 

Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych  wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą. 

Zaburzenia żołądka i jelit 

Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia  i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się  przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie  dawki może również poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. 

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych 

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań  niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania  produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać  wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania  Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: 

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa 

Tel.: + 48 22 49 21 301 

Faks: + 48 22 49 21 309 

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl 

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie 

Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Vimetso. 

Wildagliptyna 

Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. 

Objawy 

Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania  tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W  przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia  stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni  oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego  (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w  dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po  odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia. 

Metformina 

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej)  może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. 

Postępowanie 

Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie  można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący  produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się  leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 

5.1 Właściwości farmakodynamiczne 

Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki  doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 

Mechanizm działania 

Produkt leczniczy Vimetso zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się  mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2:  wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy  chlorowodorek - lek z grupy biguanidów. 

Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i  selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie  na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. 

Działanie farmakodynamiczne 

Wildagliptyna 

Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za  rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (glukozozależnego polipeptydu  insulinotropowego). 

Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując  zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. 

Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na  glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie  wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło  markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek  proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często  podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje  wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. 

Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na  glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia  glukozy. 

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego  stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak  i po posiłku, a w konsekwencji - zmniejszeniem glikemii. 

W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na  opóźnianie opróżniania żołądkowego. 

Metformina 

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno  podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania  insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała.  

Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy:

- zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i  glikogenolizy; 

- w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając  obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; 

- opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy. 

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz  zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT 4). 

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów.  Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z  zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego,  cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. 

W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study)  wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza  wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą  dietą wykazała: 

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z  cukrzycą, w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu  z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w  porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w  monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; 

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: w grupie  leczonej metforminą 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej samą dietą 12,7  zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; 

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą  20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla  grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000  pacjento-lat (p=0,021); 

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie  leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej samą dietą 18  zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01). 

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania 

Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii  pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję  HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do - 1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją  HbA1c o ≥ 0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach  otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów  otrzymujących metforminę i placebo (20%). 

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z  pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą  metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości  wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z  metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie  zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w  skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w  skojarzeniu z metforminą.

W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana  z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów  leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA1c 

od wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania  wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w  skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg  w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii  była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie  końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych  grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. 

W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była  porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów  niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła  1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% w przypadku  stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła  8,4%) oraz -0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość  wyjściowa HbA1c wynosiła 8,5%). Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim  (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w  porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. 

W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem leczniczym  złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg +  500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u  pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę,  zmniejszyła wartość HbA1c o -1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg +  500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%,  natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością  wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c. 

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w  skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę)  oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego  badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem  spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty  względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej  wartości HbA1c wynoszącej 8,8%. 

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. 

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane  placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania  wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub 

gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem  metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną  powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji  pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%,  skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z  jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania  hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i  placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg),  natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). 

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2  niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny  80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa  razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z  

insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie  wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). 

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych 

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń  sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem  skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny  i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze  zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.  Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)  obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był  podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo  [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE  wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%)  pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie  wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca  (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41  (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt  porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). 

Dzieci i młodzież 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego  złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i  młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 

5.2 Właściwości farmakokinetyczne  

Wildagliptyna + Metformina 

Wchłanianie 

Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym złożonym zawierającym wildagliptynę  i metforminę w trzech dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem  tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. 

Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego w postaci  tabletek zawierającego wildagliptynę z metforminą. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z  produktu leczniczego w postaci tabletek zawierającego wildagliptynę z metforminą 50 mg + 1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w  zmniejszeniu wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnieniu czasu Tmax (2,0 do 4,0 h).

Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji  czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Vimetso. 

Wildagliptyna 

Wchłanianie 

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w  osoczu obserwuje się po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego  stężenia w osoczu - do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC).  Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (19%) w porównaniu  do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc  wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. 

Dystrybucja 

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie  rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie  stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. 

Metabolizm 

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151)  jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten  stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie  badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP 4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za  pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens  metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów  leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że  wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe  prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie  przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9,  CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. 

Eliminacja 

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej [14C], około 85% dawki było wydalane z moczem, a  15% - z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest  wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens  osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po  podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu  doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. 

Liniowość lub nieliniowość 

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w  sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. 

Charakterystyka pacjentów 

Płeć 

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi  kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie  aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci. 

Wiek 

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny  (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w  osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są 

klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. 

Zaburzenia czynności wątroby 

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh  A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. 

Zaburzenia czynności nerek 

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity  wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens  ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. 

Grupy etniczne 

Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina 

Wchłanianie 

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po  upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60%  u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20- 30%. 

Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka  wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów  dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i  zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne  stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/mL, nawet po podaniu maksymalnych  dawek. 

Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas  uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne  zmniejszenia tych wartości nie jest znane. 

Dystrybucja 

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) wahały się od 63 do 276 litrów. 

Metabolizm 

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych  metabolitów metforminy. 

Eliminacja 

Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza  400 mL/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania  kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi  około 6,5 h. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony  proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu,  powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu. 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 

Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Vimetso było przedmiotem badań na  zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z  podawaniem tych substancji w postaci produktu leczniczego złożonego. Poniższe dane pochodzą z 

badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. 

Wildagliptyna 

U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka, po podaniu  której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od  całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie wartości Cmax). 

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w  płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła  25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na  podstawie wartości AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ  produktu leczniczego na organizm u ludzi). 

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce,  śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono  wielkości dawki niepowodującej tych działań. 

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach  genotoksyczności in vitro i in vivo. 

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów,  potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka  spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i  królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze  zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania  wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u  ludzi). U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju  obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka  niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ  produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego  przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i  zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym  działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. 

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do  900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u  ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości  występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu  rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano  zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a  dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej  niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż  całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość  występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na  podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania  guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano  guzy. 

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne  po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach,  stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w  przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na  skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości  histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie  z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 

20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg).  Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne  były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg  mc./dobę. 

Metformina 

Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych  dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,  rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla  człowieka. 

6. DANE FARMACEUTYCZNE 

6.1 Wykaz substancji pomocniczych 

Rdzeń tabletki 

Hydroksypropyloceluloza  

Mannitol 

Sodu stearylofumaran 

Magnezu stearynian 

Otoczka tabletki 

Hypromeloza typ 2910 

Tytanu dwutlenek (E 171) 

Talk 

Glikol propylenowy 

Żelaza tlenek żółty (E 172) 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne 

Nie dotyczy. 

6.3 Okres ważności 

2 lata 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku zawierające 10, 30, 60, 120  lub 180 tabletek powlekanych. Opakowanie zbiorcze zawiera 120 (2 opakowania po 60) lub 180 (3  opakowania po 60) tabletek powlekanych. 

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

KRKA, d.d., Novo mesto 

Šmarješka cesta 6 

8501 Novo mesto  

Słowenia 

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 

Vimetso, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane 

Pozwolenie nr 26917, wydane przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 

Vimetso, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 

Pozwolenie nr 26918, wydane przez Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,  Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych 

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11.02.2022 r. 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 

30.06.2023 

CENA URZĘDOWA DETALICZNA I MAKSYMALNA KWOTA DOPŁATY PRZEZ  PACJENTA ZGODNIE Z:  

Obwieszczeniem Ministra Zdrowia w sprawie wykazu refundowanych leków, środków  spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 listopada 2023 r.  

Cena detaliczna wynosi odpowiednio:  

41,53 zł dla Vimetso 50+850 mg  

41,53 zł dla Vimetso 50+1000 mg 

Wysokość dopłaty świadczeniobiorcy (odpłatność dla pacjenta) wynosi odpowiednio:  

18,47 zł dla Vimetso 50+850 mg  

18,47 zł dla Vimetso 50+1000 mg 

SZCZEGÓŁOWE INFORMACJE DOSTĘPNE NA ŻYCZENIE: 

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.  

ul. Równoległa 5  

02-235 Warszawa  

tel.: 022 573 75 00 

faks: 022 573 75 64  

e-mail: info.pl@krka.biz  

www.krkapolska.pl  

XIII Wydział Gospodarczy Krajowego Rejestru Sądowego, Numer KRS: 0000025060,  NIP: 526-10-31-829, Numer REGON: 010164219, Kapitał zakładowy: 17 490 000,00 zł.