Leflunomid jest przepisywany dorosłym pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów jako lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby. Może być również stosowany w przypadku aktywnej postaci artropatii łuszczycowej. Należy jednak ostrożnie rozważyć rozpoczęcie leczenia lekiem w przypadku prowadzenia jednoczesnej terapii innymi lekami z grupy DMARD, które mogą wykazywać działania hepatotoksyczne lub hematotoksyczne. Należy również pamiętać, że zmiana leflunomidu na inny lek z tej samej grupy bez przeprowadzenia odpowiedniej procedury może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych nawet po dłuższym czasie od zmiany leku.

Nie wolno stosować leflunomidu u osób nadwrażliwych, zwłaszcza u pacjentów, którzy w przeszłości mieli zespół Stevensa i Johnsona, martwicę toksyczną rozpływną naskórka lub rumień wielopostaciowy. Konieczne jest również unikanie leflunomidu przez osoby uczulone na orzeszki ziemne, soję lub jakikolwiek inny składnik preparatu. Leki te nie są odpowiednie dla osób z zaburzeniami czynności wątroby, ciężkimi zaburzeniami odporności, znacznym upośledzeniem czynności szpiku, istotną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością wywołanymi przez inne czynniki niż reumatoidalne zapalenie stawów czy artropatię łuszczycową. Ponadto leflunomide należy unikać w przypadku ciężkich zakażeń, umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek, ciężkiej hipoproteinemii, ciąży oraz okresu karmienia piersią. Leki te nie powinny być stosowane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji w trakcie i po zakończeniu leczenia leflunomidem, aż do czasu, gdy stężenie aktywnego metabolitu we krwi spadnie poniżej 0,02 mg/l. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie ewentualnej ciąży.