Ponieważ symptomy choroby pojawiają się kolejno w ciągu kilku dni, identyfikacja jest skomplikowana. Aby postawić poprawną diagnozę, często niezbędne jest przeprowadzenie przesiewowych badań laboratoryjnych (np. morfologia krwi, aktywność aminotransferaz). W niektórych przypadkach diagnoza może być problematyczna, dlatego badania diagnostyczne powinny być przeprowadzane w stacjonarnym środowisku, zwłaszcza że powiększenie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony może być obecne w wielu innych schorzeniach.

Leczenie polega głównie na łagodzeniu objawów choroby. Stosuje się leki przeciwgorączkowe, a czasem konieczne jest podanie antybiotyku w przypadku powikłań bakteryjnych, zwłaszcza bakteryjnego zapalenia gardła. W sytuacjach ciężkich, kiedy występują trudności z oddychaniem oraz inne powikłania, konieczne jest leczenie szpitalne. Zarówno przebycie mononukleozy zakaźnej, jak i bezobjawowego zakażenia, gwarantuje odporność na całe życie.

Powikłania mononukleozy zakaźnej są rzadkie, najczęściej związane z trudnościami z oddychaniem, włącznie z bezdechami, spowodowanymi znacznym powiększeniem migdałków, niedrożnością dróg nosowych oraz powiększeniem węzłów chłonnych. Duże powiększenie śledziony może skutkować jej pęknięciem w przypadku urazu, co jest bardzo rzadkim powikłaniem.

W okresie aktywnym mononukleozy pacjent odczuwa zmęczenie, senność oraz apatię. W późniejszym etapie, szczególnie w przypadku powiększonej śledziony, konieczne jest zachowywanie oszczędzającego trybu życia. Nie ma dostępnej szczepionki przeciwko wirusowi EBV, dlatego przestrzeganie zasad higieny jest najlepszą formą profilaktyki mononukleozy zakaźnej.