Niektóre choroby i inne sytuacje mogą stanowić powód do unikania lub zmiany dawki preparatu. W niektórych przypadkach konieczne może być regularne wykonywanie określonych badań kontrolnych. Depresja wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych i samookaleczenia. Efekty działania preparatu mogą pojawić się po kilku tygodniach leczenia, czasem nawet dłużej. Pacjent powinien być objęty ścisłą kontrolą lekarską do momentu poprawy stanu zdrowia. Osoby, które popełniły próby samobójcze lub wykazują skłonności do samookaleczenia, powinny być monitorowane przez lekarza. Podczas zmiany dawki, pacjent powinien być objęty szczególną opieką lekarską. Preparatu nie powinno się stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. Jeśli konieczne jest leczenie, lekarz powinien ścisłe obserwować pacjenta pod kątem objawów samobójczych. Brak informacji o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży, co dotyczy wzrostu, dojrzewania i rozwoju funkcji poznawczych i zachowań. W trakcie leczenia mirtazapiną mogą pojawić się przypadki zahamowania szpiku kostnego, objawiające się najczęściej granulocytopenią lub agranulocytozą. Konieczne jest natychmiastowe skonsultowanie się z lekarzem w przypadku gorączki, bólu gardła, zapalenia jamy ustnej i innych objawów infekcji. W przypadku żółtaczki również należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Nagłe odstawienie preparatu jest ryzykowne ze względu na możliwość wystąpienia zespołu odstawiennego. Dawkę należy stopniowo zmniejszać po konsultacji z lekarzem, przez kilka tygodni lub miesięcy. Należy zachować ostrożność u osób stosujących leki wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne, z podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym, z zaburzeniami oddawania moczu, z padaczką, z zaburzeniami czynności wątroby, z zaburzeniami czynności nerek, z zaburzeniami serca, z niskim ciśnieniem krwi, w podeszłym wieku, z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, ze schizofrenią, oraz z cukrzycą. Podczas leczenia możliwe jest wystąpienie pobudzenia psychoruchowego, którego objawy najczęściej pojawiają się w ciągu kilku pierwszych tygodni. Zwiększanie dawki u osób z objawami akatyzji może być szkodliwe. Preparat zawiera laktozę, dlatego osoby z nietolerancją fruktozy, niedoborem laktazy i zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny go stosować. Podczas stosowania preparatu, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, chociaż nie stwierdzono wpływu na czynności psychomotoryczne.

Należy poinformować lekarza o wszystkich ostatnio przyjmowanych lekach, zarówno tych na receptę, jak i bez recepty. Nie należy łączyć preparatu z inhibitorami MAO ani rozpoczynać terapii inhibitorami MAO w ciągu dwóch tygodni po zaprzestaniu stosowania mirtazapiny. Stosowanie preparatu jednocześnie z innymi lekami serotoninergicznymi może prowadzić do objawów zespołu serotoninowego, które mogą zagrażać zdrowiu i życiu. W takim przypadku należy natychmiast skonsultować się z lekarzem. Podczas leczenia należy unikać spożywania alkoholu. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie benzodiazepiny, leki uspokajające, warfarynę, karbamazepinę, fenytoinę, ketokonazol i inne leki. Badania nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych z paroksetyną, amitryptyliną, rysperidonem lub litu.